全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 43 卷 第 2 期 2012 年 2 月

·388·
代谢酶在马兜铃酸肾病中的作用
陈 敏，宫丽崑，任 进*
中国科学院上海生命科学院 上海药物研究所 新药研究国家重点实验室，上海 201203
摘 要：马兜铃酸（aristolochic acid，AA）是马兜铃酸肾病（aristolochic acid nephropathy，AAN）的致病因素，已受到国际
上的高度重视，有关 AA 肾毒性机制的研究目前已成为毒理学领域的研究热点之一。马兜铃酸 I（AAI）是马兜铃酸的主要
毒性成分，氧化和还原是 AAI 体内快速清除必不可少的代谢过程。参与 AAI 氧化还原的代谢酶及此代谢过程在 AAN 中的
作用取得了重大进展，因此对相关的研究结果进行综述，为进一步深入研究 AAI 肾毒性机制提供参考。
关键词：马兜铃酸肾病；代谢酶；马兜铃酸；马兜铃酸 I；肾毒性
中图分类号：R285.61 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2012)02 - 0388 - 05
Role of metabolic enzymes in aristolochic acid nephropathy
CHEN Min, GONG Li-kun, REN Jin
State Key Laboratory of New Drug Research, Shanghai Institute of Materia Medica, Shanghai Institute for Biological Sciences,
Chinese Academy of Sciences, Shanghai 201203, China
Key words: aristolochic acid nephropathy (AAN); metabolic enzyme; aristolochic acid (AA); aristolochic acid I (AAI); renal toxicity

马兜铃酸（aristolochic acid，AA）是植物界中
发现的第一个硝基化合物，最早从铁线莲状马兜铃
中分离出来，由结构类似的多种硝基菲羧酸
（nitrophenanthene carboxylic acid）组成，其中主要
含马兜铃酸 I（AAI）和马兜铃酸 II（AAII）[1]。
AA 已被证明是中草药肾病的致病因子。20 世纪
90 年代少数比利时妇女因服用用于减肥的中草药
而导致严重的肾损伤，该药误将含 AA 的广防己代
替无毒的粉防己[2-3]。此类肾病是由于服用 AA 或
者含 AA 的中药所致，因此将最初的中草药肾病正
式更名为马兜铃酸肾病（aristolochic acid nephro-
pathy，AAN）[4]。
值得注意的是著名的巴尔干地方性肾病
（Balkan endemic nephropathy，BEN）也可能与马兜
铃酸的摄入有关，其发病特征与 AAN 类似，表现
为肾脏纤维化并伴随尿道上皮肿瘤的发生[5-6]。多瑙
河流域周边国家如罗马尼亚、保加利亚、克罗地亚、
波斯尼亚、塞尔维亚等是 BEN 的高发地区[5,7]。目
前至少有 25 000 人患有或疑似患有 BEN，而这些国
家的总发病人数可能已超过 100 000。最近的研究表
明，AA 可能是 BEN 最重要的致病因子，且与尿道
上皮肿瘤的发生密切相关[8-9]。长期食用 AA 污染的
小麦可能是巴尔干地区人群摄入 AA 的主要途径。
AAI 是马兜铃酸的主要毒性成分[10]，其在体
内经氧化代谢后生成 8-hydroxy-aristolochic acid I
（AAIa），从而减轻 AAI 所致的肾毒性[11-13]。AAI
经还原代谢可形成不稳定的环化正氮离子，其能与
DNA 共价结合生成 AAI-DNA 加合物[14-15]。AAI-
DNA 加合物已在给予 AAI 的实验动物[16]及 AAN
病人尿道上皮组织内得到确认[8,17]。了解哪些酶参
与AAI还原活化生成AAI-DNA加合物或氧化代谢
解毒生成AAIa对于评价不同个体对AAI诱发肿瘤
和肾毒性的风险是非常重要的。
1 AA 分子结构与毒性之间的关系
除 AAI 和 AAII 外，AA 还含有许多其他结构类
似的物质[18-19]。体外研究结果表明 AAI、AA VIIIa、
AAII、AAIa 对 LLC-PK1（来源于猪的肾脏细胞）
细胞的 IC50值分别为 10、70、80、200 μmol/L，而
AAIII、7-OH AAI、AAVIa 则不引起 LLC-PK1 细胞
的损伤[18]。类似的结果也在 MDCK[20]（来源于狗的

收稿日期：2011-07-19
基金项目：国家重点基础研究发展计划“973”项目（2006CB504700）；国家科技重大专项“重大新药创制”（2008ZX09301-001，2008ZX09305-
0072009ZX09501-033）
作者简介：陈 敏，博士研究生。
*通讯作者 任 进 Tel: (021)20231972 E-mail: jren@mail.shcnc.ac.cn
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 43 卷 第 2 期 2012 年 2 月

·389·
肾脏细胞）及 HK-2[21]（来源于人的肾脏细胞）细
胞中得到证实。AAI 对肾脏来源细胞的毒性是最强
的，这与体内研究结果一致。分别 iv 或 ig 给予雄
性 C3H/He 小鼠相同剂量的 AAI、AAII、马兜铃内
酰胺 I（ALI）、AAIa，结果表明 AAI 可导致小鼠严
重肾损伤；AAII 仅引起小鼠轻度肾损伤；而 ALI、
AAIa 则不会引起小鼠肾损伤[10,22]。AAI 分子结构中
的硝基、甲氧基基团对其体外细胞毒性作用的发挥
至关重要，上述基团发生替代或位置改变均会使其
毒性降低甚至消失。而甲氧基、硝基也是 AAI 体内
发生氧化、还原代谢的主要基团，因此氧化和还原
代谢可能在 AAI 引起的肾毒性中发挥重要作用。
2 AA 的代谢
AAN和BEN一个共同的特征是并非所有摄入
AA 的人都会发病[23]。一个可能的原因是不同个体
AA 生物转化酶的活性存在差异。许多毒素和致癌
物的代谢酶基因存在多态性，从而导致不同个体间
酶的活性存在显著差异。这些酶的基因多态性可能
也是环境物质毒性效应和致癌风险大小的重要决
定因素。
不同种属动物体内 AAI 的代谢研究表明，AAI
经体内代谢后主要以 8-hydroxy-aristolactam Ia
（ALIa）的形式从尿液和粪便中排出[24]。ALIa 可经
AAI 硝基还原生成 ALI，再经过 C-8 位去甲基化生
成；也可以经 AAI C-8 位去甲基化生成 AAIa，再经
过硝基还原生成[24-25]。虽然中间代谢产物 ALI 与
AAIa可以直接从尿液和粪便中排出[24,26-27]，但ALI、
AAIa 和 ALIa 占 AAI 给药总量的比例分别为 3.4%、
3.2%和 86.2%[24]，因此最终生成 ALIa 的代谢过程
是 AAI 体内最有效的清除方式（图 1），而氧化和
还原是 AAI 经两条途径产生 ALIa 必不可少的代谢
过程。


图 1 AAI 体内快速清除通路
Fig. 1 Rapid clear channel of AAI in vivo
3 参与 AAI 氧化代谢的酶及其在 AAN 中的作用
氧化代谢是 AAI 体内快速清除必不可少的代谢
过程（图 1）。应用肝脏特异性细胞色素 P450
（cytochrome P450，CYP）还原酶（是 P450 必不可
少的还原搭档，该酶的缺失会导致肝脏 P450 活性全
部丧失）基因敲除小鼠模型，证明了肝脏 P450 酶在
AAI 氧化代谢和肾毒性中发挥重要作用[11]。与野生
型小鼠相比，肝脏 P450 酶活性缺失小鼠肾脏中 AAI
的量显著增加，这可能是其肾毒性加重的主要原因。
细胞色素 P4501A（CYP1A）的诱导剂 3-甲基胆蒽、
萘黄酮可以加快 AAI 在小鼠体内的清除，降低肾脏
中 AAI 的量，并减轻 AAI 的肾毒性[11-13]，表明
CYP1A 可能是催化体内 AAI 发生氧化反应的主要
代谢酶。分离 CYP1A 诱导剂处理组小鼠的肝微粒体
与AAI 共孵育，HPLC 检测上清液的成分后发现AAI
的主要氧化代谢物 AAIa 的量显著升高[11]。应用
CYP1A2 基因敲除小鼠模型进一步证实了 CYP1A2
亚型在 AAI 氧化代谢和肾毒性中的作用[28]。小鼠 ip
AAIa 不能导致肾损伤的发生[22]，表明肝脏 CYP1A
氧化代谢 AAI 生成 AAIa 是一代谢解毒过程，由于
此代谢过程不涉及到硝基还原反应，因此目前认为
其与尿道上皮肿瘤的发生无关。
对于人肝脏中各 CYP 亚型在 AAI 氧化代谢中
的作用最近有了新的认识，发现 CYP1A 是人肝脏
微粒体中氧化 AAI 最主要的代谢酶[29-30]。同时，人
重组酶的研究结果也证明CYP1A1和CYP1A2是催
NQO1
O
O
OCH3
N
O
ALI 正氮离子
硝基还原 脱甲基
CYP1A
O
O
OCH3
NH
O
ALI
O
O
OH
N
O
ALIa 正氮离子
O
O
COOH
NO2
OH
AAIa
脱甲基
CYP1A
O
O
COOH
NO2
OCH3 AAI
O
O
OH
NH
O
ALIa
NQO1
硝基还原


中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 43 卷 第 2 期 2012 年 2 月

·390·
化 AAI 发生氧化反应最有效的代谢酶。虽然其他的
CYP 亚型如 CYP1B1、CYP2C8、CYP3A4、CYP2B6
也能氧化代谢 AAI，但其催化效果却比 CYP1A 低
一个数量级[29-30]。
4 参与 AAI 还原代谢的酶及其在 AAN 中的作用
还原代谢是 AAI 体内快速清除的另一个重要代
谢过程（图 1）。AAI 经还原活化后可生成 N-羟基马
兜铃内酰胺 I（N-OH-ALI）[27]。N-OH-ALI 能够进一
步形成不稳定的环化正氮离子，其与 DNA 结合生成
AAI-DNA 加合物，其诱发突变可最终导致尿道上皮
肿瘤的发生[31-33]。N-OH-ALI 进一步还原还可生成
ALI，虽然 ALI 不能直接与 DNA 结合，但 ALI 处理
后的大鼠肾脏组织中也能检测到较少量的AAI-DNA
加合物[16]。与体内的研究结果一致，体外 ALI 经不
同的过氧化物酶（COX 1/2）还原活化后也能与 DNA
结合形成 AAI-DNA 加合物[34]。
近年来，对参与体外 AAI 还原活化形成
AAI-DNA 加合物的代谢酶已进行了广泛的研究，
结果表明 NAD(P)H:醌氧化还原酶 1（NQO1）[35-37]、
黄嘌呤氧化酶（XO） [35-36,38]、CYP1A1/2[39-40]、
NADPH:细胞色素 P450 还原酶（CPR）[40-41]及前列
腺素 H 合成酶（PHS）[40,42]均能参与体外 AAI 的还
原代谢。人和大鼠肝脏、肾脏胞浆组分中的 NQO1
是体外还原 AAI 最重要的代谢酶[35-37,40]，其次是肝
脏微粒体的 CYP1A 1/2[39,43] 及肾脏微粒体的
CPR[40-41]。
II 相酶催化的结合反应如乙酰化、硫磺酸化在
硝基芳香烃的代谢活化中发挥重要作用。然而，对
于催化N-OH-ALI结合的 II相酶是否参与AAI的还
原活化仍存在争论。Meinl 等[44]证明人硫磺酸转移
酶（SULTs）尤其是 SULT1A1 能够增强 AAI 的致
突变能力，但也有研究表明在人肝、肾胞浆组分中
加入 SULT 的辅因子或 SULT1A1 重组酶并不能提
高 AAI-DNA 加合物的产量。因此，II 相结合酶在
AAI 还原活化中的作用仍需进一步研究。
虽然参与体外 AAI 还原活化的代谢酶大部分
已经确定，但体内哪种酶确实参与 AAI 的还原代
谢尚不明确。多种因素如给药途径、药物吸收、肾
脏清除及组织特异性酶的表达等使体外数据很难
直接推导至体内[45]。现有的理论假设认为组织中
ALI、AAIa 的量是由 AAI 的氧化还原代谢平衡所
决定的 [45]。Chen 等[46]的最新研究结果表明肾脏
NQO1 参与体内 AAI 的还原代谢。双香豆素可以剂
量依赖性地抑制肾脏中 NQO1 的活性，降低肾脏中
AAI主要的还原产物ALI的量而增加AAI氧化产物
AAIa 的量[46]。同样，NQO1 的另一抑制剂苯茚二酮
对小鼠肾脏 ALI、AAIa 量的影响与双香豆素类似。
此研究结果与该假设相一致，即抑制肾脏 NQO1 的
活性可以改变 AAI 肾脏内的氧化还原平衡。
虽然 AAI 经还原活化后形成的 AAI-DNA 加合
物可诱发 p53 基因突变并导致 AAN、BEN 病人尿
道上皮肿瘤的发生[8,17]，但还原代谢在 AAI 肾毒性
中的作用尚不明确。体内外的研究结果表明，AAI
的还原代谢产物ALI可以直接引起肾小管上皮细胞
损伤[47]，肾损害程度与肾脏中 ALI 浓度相关[48-49]，
提示 ALI 可能是导致马兜铃酸肾毒性的重要因素
之一。但 ip ALI 并不能引起小鼠肾毒性的发生，
表明 ALI 本身并没有毒性，与以上的推论相矛盾。
而 Chen 等[46]的研究结果使以上矛盾迎刃而解。虽
然 AAI 的还原代谢产物 ALI 本身并没有毒性，但
AAI 还原代谢过程可生成活性中间体 ALI-氮翁离
子[14-15]，与肾脏近曲小管细胞内的蛋白或 DNA 共
价结合形成加合物，导致细胞损伤。肾脏内 ALI 的
量越多，说明还原代谢生成的活性中间体越多，因
此肾损伤的程度也越重。与此推论一致的是，NQO1
参与 AAI 在肾脏内的还原代谢，从而加重了 AAI
的肾毒性[46]。
5 结语
氧化和还原是 AAI 体内快速清除必不可少的
代谢过程。肝脏 CYP1A 参与体内 AAI 的氧化代谢
并减轻 AAI 所致的肾毒性。肾脏 NQO1 参与体内
AAI 的还原代谢，且此代谢过程生成的活性中间体
可能在 AAI 肾毒性中发挥重要作用。这些结果为深
入研究 AAN 机制提供了新的依据，为 AAN 的预防
提供了新的线索，同时也为中药安全性研究提供了
新的思路。
参考文献
[1] Poonam K V, Prasad A K, Parmar V S. Naturally
occurring aristolactams, aristolochic acids and dioxo-
aporphines and their biological activities [J]. Nat Prod
Rep, 2003, 20: 565-583.
[2] Vanherweghem J L, Depierreux M, Tielemans C, et al.
Rapidly progressive interstitial renal fibrosis in young
women: association with slimming regimen including
Chinese herbs [J]. Lancet, 1993, 341: 387-391.
[3] Vanhaelen M, Vanhaelen-Fastre R, But P, et al.
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 43 卷 第 2 期 2012 年 2 月

·391·
Identification of aristolochic acid in Chinese herbs [J].
Lancet, 1994, 343: 174.
[4] Gillerot G, Jadoul M, Arlt V M, et al. Aristolochic acid
nephropathy in a Chinese patient: time to abandon the
term “Chinese herbs nephropathy”? [J]. Am J Kidney Dis,
2001, 38: E26.
[5] Tatu C A, Oren W H, Finkelman R B, et al. The etiology
of Balkan endemic nephropathy: still more questions than
answers [J]. Environ Health Perspect, 1998, 106:
689-700.
[6] Arlt V M, Ferluga D, Stiborova M, et al. Is aristolochic
acid a risk factor for Balkan endemic nephropathy-
associated urothelial cancer? [J]. Int J Cancer, 2002, 101:
500-502.
[7] Stefanovic V, Toncheva D, Atanasova S, et al. Etiology of
Balkan endemic nephropathy and associated urothelial
cancer [J]. Am J Nephrol, 2006, 26: 1-11.
[8] Grollman A P, Shibutani S, Moriya M, et al. Aristolochic
acid and the etiology of endemic (Balkan) nephropathy
[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2007, 104: 12129-12134.
[9] Nedelko T, Arlt V M, Phillips D H, et al. TP53 mutation
signature supports involvement of aristolochic acid in the
aetiology of endemic nephropathy-associated tumors [J].
Int J Cancer, 2009, 124: 987-990.
[10] Shibutani S, Dong H, Suzuki N, et al. Selective toxicity
of aristolochic acids I and II [J]. Drug Metab Dispos,
2007, 35: 1217-1222.
[11] Xiao Y, Ge M, Xue X, et al. Hepatic cytochrome P450s
metabolize aristolochic acid and reduce its kidney toxicity
[J]. Kidney Int, 2008, 73: 1231-1239.
[12] Xue X, Xiao Y, Zhu H, et al. Induction of P450 1A by
3-methylcholanthrene protects mice from aristolochic
acid-I-induced acute renal injury [J]. Nephrol Dial
Transplant, 2008, 23: 3074-3081.
[13] Xiao Y, Xue X, Wu Y F, et al. beta-Naphthoflavone
protects mice from aristolochic acid-I-induced acute
kidney injury in a CYP1A dependent mechanism [J]. Acta
Pharmacol Sin, 2009, 30: 1559-1565.
[14] Pfau W, Schmeiser H H, Wiessler M. Aritolochic acid
binds covalently to the exo-cyclic amino group of purine
nucleotides in DNA [J]. Carcinogenesis, 1990, 11:
313-319.
[15] Pfau W, Schmeiser H H, Wiessler M. 32P-postlabelling
analysis of the DNA adducts formed by aristolochic acid I
and II [J]. Carcinogenesis, 1990, 11: 1627-1633.
[16] Dong H, Suzuki N, Torres M C, et al. Quantitative
determination of aristolochic acid-derived DNA adducts
in rats using 32P-postlabeling/polyacrylamide gel electro-
phoresis analysis [J]. Drug Metab Dispos, 2006, 34:
1122-1127.
[17] Arlt V M, Alunni-Perret V, Quatrehomme G, et al.
Aristolochic acid (AA)-DNA adduct as marker of AA
exposure and risk factor for AA nephropathy-associated
cancer [J]. Int J Cancer, 2004, 111: 977-980.
[18] Balachandran P, Wei F, Lin R C, et al. Structure activity
relationships of aristolochic acid analogues: toxicity in
cultured renal epithelial cells [J]. Kidney Int, 2005, 67:
1797-1805.
[19] 王 勇, 邓晓春. 马兜铃酸结构多样性及其复方毒性
研究进展 [J]. 中草药, 2006, 37(8): 附 3-附 5.
[20] Liu Q, Wang Q, Yang X W, et al. Differential cytotoxic
effects of denitroaristolochic acid II and aristolochic acids
on renal epithelial cells [J]. Toxicol Lett, 2009, 184: 5-12.
[21] Wen Y J, Su T, Tang J W, et al. Cytotoxicity of
phenanthrenes extracted from Aristolochia contorta in
human proximal tubular epithelial cell line [J]. Nephron
Exp Nephrol, 2006, 103: 95-102.
[22] Shibutani S, Bonala R R, Rosenquist T, et al.
Detoxification of aristolochic acid I by O-demethylation;
less nephrotoxicity and genotoxicity of aristolochic acid
Ia in rodents [J]. Int J Cancer, 2010, 127: 1021-1027.
[23] Cosyns J P. Aristolochic acid and “Chinese herbs
nephropathy”: A review of the evidence to date [J]. Drug
Saf, 2003, 26: 33-48.
[24] Krumbiegel G, Hallensleben J, Mennicke W H, et al.
Studies on the metabolism of aristolochic acids I and II
[J]. Xenobiotica, 1987, 17: 981-991.
[25] Schmeiser H H, Pool B L, Wiessler M. Identification and
mutagenicity of metabolites of aristolochic acid formed
by rat liver [J]. Carcinogenesis, 1986, 7: 59-63.
[26] Chan W, Cui L, Xu G, et al. Study of the phase I and
phase II metabolism of nephrotoxin aristolochic acid by
liquid chromatography/tandem mass spectrometry [J].
Rapid Commun Mass Spectr, 2006, 20: 1755-1760.
[27] Chan W, Luo H B, Zheng Y, et al. Investigation of the
metabolism and reductive activation of carcinogenic
aristolochic acids in rats [J]. Drug Metab Dispos, 2007,
35: 866-874.
[28] Rosenquist T A, Einolf H J, Dickman K G, et al.
Cytochrome P450 1A2 detoxicates aristolochic acid in the
mouse [J]. Drug Metab Dispos, 2010, 38: 761-768.
[29] Sistkova J, Hudecek J, Hodek P, et al. Human
cytochromes P450 1A1 and 1A2 participate in detoxi-
cation of carcinogenic aristolochic acid [J]. Neuro
Endocrinol Lett, 2008, 29: 733-737.
[30] Levova K, Moserova M, Kotrbova V, et al. Role of
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 43 卷 第 2 期 2012 年 2 月

·392·
cytochromes P450 1A1/2 in detoxication and activation
of carcinogenic aristolochic acid I: studies with the
hepatic NADPH: cytochrome P450 reductase null (HRN)
mouse model [J]. Toxicol Sci, 2011, 121: 43-56.
[31] Arlt V M, Stiborova M, vom Brocke J, et al. Aristolochic
acid mutagenesis: molecular clues to the etiology of
Balkan endemic nephropathy-associated urothelial cancer
[J]. Carcinogensis, 2007, 28: 2253-2261.
[32] Stiborova M, Frei E, Arlt V M, et al. Metabolic activation
of carcinogenic aristolochic acid, a risk factor for Balkan
endemic nephropathy [J]. Mutat Res, 2008, 658: 55-67.
[33] Schmeiser H H, Stiborova M, Arlt V M. Chemical and
molecular basis of the carcinogenicity of Aristolochia
plants [J]. Curr Opin Drug Discov Devel, 2009, 12:
141-148.
[34] Stiborova M, Frei E, Breuer A, et al. Aristolactam I a
metabolite of aristolochic acid I upon activation forms an
adduct found in DNA of patients with Chinese herbs
nephropathy [J]. Exp Toxic Pathol, 1999, 51: 421-427.
[35] Stiborova M, Frei E, Sopko B, et al. Carcinogenic
aristolochic acids upon activation by DT-diaphorase form
adducts found in DNA of patients with Chinese herbs
nephropathy [J]. Carcinogenesis, 2002, 23: 617-625.
[36] Stiborova M, Frei E, Sopko B, et al. Human cytosolic
enzymes involved in the metabolic activation of
carcinogenic aristolochic acid: evidence for reductive
activation by human NAD(P)H: quinone oxidoreductase
[J]. Carcinogenesis, 2003, 24: 1695-1703.
[37] Stiborova M, Mareis J, Frei E, et al. The human carcinogen
aristolochic acid I is activated to form DNA adducts by
human NAD(P)H: quinone oxidoreductase without the
contribution of acetyltransferases or sulfotransferases [J].
Environ Mol Mutagen, 2011, 52: 448-459.
[38] Schmeiser H H, Schoepe K B, Wiessler M. DNA adduct
formation of aristolochic acid I and II in vitro and in vivo
[J]. Carcinogenesis, 1988, 9: 297-303.
[39] Stiborova M, Frei E, Wiessler M, et al. Human enzymes
involved in the metabolic activation of carcinogenic
aristolochic acids: evidence for reductive activation by
cytochromes P450 1A1 and 1A2 [J]. Chem Res Toxicol,
2001, 14: 1128-1137.
[40] Stiborova M, Frei E, Hodek P, et al. Human hepatic and
renal microsomes, cytochromes P450 1A1/2, NADPH:
cytochrome P450 reductase and prostaglandin H synthase
mediate the formation of aristolochic acid-DNA adducts
found in patients with urothelial cancer [J]. Int J Cancer,
2005, 113: 189-197.
[41] Stiborova M, Hajek M, Frei E, et al. Carcinogenic and
nephrotoxic alkaloids aristolochic acids upon activation
by NADPH: cytochrome P450 reductase form adducts
found in DNA of patients with Chinese herbs nephropathy
[J]. Gen Physiol Biophys, 2001, 20: 375-392.
[42] Stiborova M, Frei E, Breuer A, et al. Evidence for
reductive activation of carcinogenic aristolochic acids by
prostaglandin H synthase-(32) P-postlabeling analysis of
DNA adduct formation [J]. Mutat Res, 2001, 493:
149-160.
[43] Stiborova M, Sopko B, Hodek P, et al. The binding of
aristolochic acid I to the active site of human
cytochromes P450 1A1 and 1A2 explains their potential
to reductively activate this human carcinogen [J]. Cancer
Lett, 2005, 229: 193-204.
[44] Meinl W, Pabel U, Osterloh-Quitroz H, et al. Human
sulphotransferases are involved in the activation of
aristolochic acids and are expressed in renal target tissue
[J]. Int J Cancer, 2006, 118: 1090-1097.
[45] Stiborova M, Frei E, Schmeiser H H. Biotransformation
enzymes in development of renal injury and urothelial
cancer caused by aristolochic acid [J]. Kidney Int, 2008,
73: 1209-1211.
[46] Chen M, Qi X, Xing G, et al. Inhibition of renal NQO1
activity by dicoumarol suppresses nitroreduction of
aristolochic acid I and attenuates its nephrotoxicity [J].
Toxicol Sci, 2011, 122: 288-296.
[47] 李 彪, 李晓玫, 张翠英, 等. 马兜铃内酰胺 I 对肾小
管上皮细胞的损伤作用 [J]. 中国中药杂志, 2004, 29:
78-82.
[48] 刘 莎, 杜贵友, 李 丽, 等. 马兜铃酸-I 在大鼠体内
的毒代动力学及组织分布研究 [J]. 药物不良反应杂
志, 2006, 8: 169-174.
[49] 马红梅, 张伯礼, 徐宗佩, 等. 关木通肾毒性机制的实
验研究 [J]. 中药新药与临床药理, 2001, 12: 404-409.