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硝酸毛果芸香碱眼用原位凝胶的制备和评价
朱 　静1 ,2 ,姜 　锋2 ,阎 　卉2 ,王成港2 ,王春龙2 3 ①
(11 天津医科大学 ,天津 　300070 ; 21 天津药物研究院 ,天津 　300193)
摘 　要 :目的 　以硝酸毛果芸香碱为模型药 ,研究温度敏感型原位凝胶对药物眼部滞留和体外释放的影响。方法
以泊洛沙姆 407、188 为凝胶剂 ,以卡波姆 974P 为增黏剂 ,制备眼用温敏型原位凝胶。考察原位凝胶的流变学性
质 ;采用改良 Franz 扩散池法研究凝胶的体外释药行为。结果 　流变学测定结果显示原位凝胶在室温状态下为物
理缠结的聚合物溶液 ,在眼表温度下转变为次级键网状结构。泊洛沙姆 188、卡波姆 974P 的加入均可延缓药物的
释放 ,二者对凝胶的黏性模量 G的影响不同。原位凝胶在 4 h 内缓慢释放药物 ,释放曲线符合 Higuchi 方程 ( r =
01992 3) 。结论 　通过调节泊洛沙姆 407 和 188 的比例 ,可得到具有适宜溶液2凝胶转变温度和良好释药特性的原
位凝胶。流变学结果提示原位凝胶的眼部滞留能力强于普通滴眼液 ,是一种具有研究前景的给药系统。
关键词 :硝酸毛果芸香碱 ;眼用原位凝胶 ;温敏型 ;流变学 ;溶液2凝胶转变温度 ;体外释放
中图分类号 :R286102 　　　文献标识码 :A 　　　文章编号 :025322670 (2010) 0520720205
Preparation and evaluation of pilocarpine nitrate in situ gel for ophthalmic use
ZHU Jing , J IAN G Feng , YAN Hui , WAN G Cheng2gang , WAN G Chun2long
( Tianjin Medical University , Tianjin , 300070 ; Tianjin Institute of Pharmaceutical Research , Tianjin , 300193) )
Abstract : Objective 　To develop and charaterize a series of Poloxamer2 and Carbopol2based i n si t u gel
for op ht halmic use as to enhance t he ability of drug to retain in eyes and delay drug release1 Methods 　The
gel was prepared using Poloxamer 407/ 188 and Carbopol 974P as gelling agent and visco sity enhancer ,
respectively1 Rheological characteristics were evaluated and behaviour of drug release i n vi t ro was investi2
gated by modified Franz diff usion cells1 Results 　The rheological st udy indicated t hat t he gel was p hysical2
ly entangled polymer solutions at 20 ℃and t hen converted into a network st ruct ure wit h secondary bonds
at 35 ℃1 The gel released t he drug molecules slowly in 4 h1 The best fit model was Higuchi mat rix model
( r = 01992 3)1 Formulations consisting of Poloxamer 188 and Carbopol 974P were proved to be able to
decrease t he drug release speed efficiently1 The impact on elastic modulus G of the gel caused by t hose
two were different1 Conclusion 　An i n si t u gel wit h suitable sol2gel t ransition temperature and satisfactory
release pat tern could be achieved by adjusting t he ratio of Poloxamer 407 to Poloxamer 1881 The developed
formulations have t he ability to p rolong t he ocular residence time , which suggest s it may be a new durg
delivery system wit h bright f ut ure1
Key words : pilocarpine nit rate ; op hthalmic i n si t u gel ; t hermosensitive ; rheology , sol2gel t ransition
temperat ure ; i n vi t ro release
·027· 中草药　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 41 卷第 5 期 2010 年 5 月
①收稿日期 :2009211203　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
作者简介 :朱　静 ,女 ,天津人 ,硕士研究生 ,主要从事眼部缓释给药系统的研究。
Tel : (022) 23006879 　E2mail : cat herine zhu @hot mail1com3 通讯作者　王春龙　Tel : (022) 23006880 　E2mail : dds2wcl @vip1 sina1com
　　眼部缓释给药系统是具有挑战性的研究方向 ,
药液在眼部滞留时间短导致生物利用度过低是其显
著缺陷 ,也是眼部给药系统设计亟待解决的问题[1 ] 。
为了延长药物的眼部滞留时间 ,眼膏、眼内植入剂、
凝胶剂等相继应用[2 ] 。眼膏通常采用油性基质 ,凝
胶剂黏度较大 ,白天使用常引起糊视和眨眼困难 ;眼
内植入剂需经由特殊途径置入眼底发挥作用 ,顺应
性较差。理想的眼部缓释给药系统应具备以下几个
特点 :1)给药方便 ;2) 避免频繁给药 ;3) 一定的缓释
特性 ;4) 适宜的机械强度以对抗眨眼造成的清除。
原位凝胶在眼部缓释给药中已显示其优越性 ,在储
存条件下为自由流动的液体 ,滴入结膜囊内能够响
应生理条件如温度、p H 值、离子强度等发生溶液2凝
胶转变 ,吸收大量水分发生膨胀 ,形成具有黏弹性的
网状结构[3 ] 。泊洛沙姆是一类具有反向温度敏感特
性的高分子材料 ,其黏度随着温度的升高而升高。
通过调整链段比例能够得到溶液2凝胶温度范围在
20～85 ℃的亲水凝胶[ 4 ] 。本实验以目前临床上治
疗青光眼的一线用药硝酸毛果芸香碱为模型药 ,采
用泊洛沙姆 407、188 为凝胶剂 ,设计眼用温敏型原
位凝胶 ,研究其流变学性质及其对眼部滞留时间的
意义 ,并进一步研究其体外释药行为。
1 　仪器与试药
85 —2 型恒温磁力搅拌器 (江苏省金坛市荣华
仪器制造有限公司) , Physica MCR 301 流变仪 (采
用椎板 CP50 —1 ,奥地利安东帕) , T T —6 透皮吸收
仪及扩散池 (天津市正通科技有限公司) ,DC —106
低温恒温槽 (上海舜宇恒平科学仪器有限公司) ,透
析袋 (截留相对分子质量 3 500 ,北京科百奥生物科
技有限公司) 。安捷伦 1200 液相色谱仪。
硝酸毛果芸香碱 (天津大冢制药有限公司 ,批号
1029118) ,泊洛沙姆 407 (BASF ,批号 WPED591C) ,泊
洛沙姆 188 (BASF ,批号 WPIC630C) ,卡波姆 974P
(Noveon ,批号 CC42MAB100) ,氯化钠 (天津开发
区海光化学制药厂) ,甘露醇 ( Roquet te) ,甲醇 (色谱
纯 ,天津市康科德科技有限公司) 。
2 　方法与结果
211 　原位凝胶的制备
21111 　含药原位凝胶的制备 :称取处方量泊洛沙姆
407/ 188 ,加入 80 mL p H 410 磷酸盐缓冲溶液 ,在
磁力搅拌下分散均匀 ,置 4 ℃冰箱中放置 12 h 得到
澄清透明的溶液。在磁力搅拌下加入主药、渗透压
调节剂、p H 值调节剂等 ,加溶剂至 100 mL 即得。
21112 　空白原位凝胶 ( PN) 的制备 :称取处方量泊
洛沙姆 407/ 188 ,加入 80 mL p H 410 磷酸盐缓冲溶
液 ,在磁力搅拌下分散均匀 ,置 4 ℃放置 12 h 得到
澄清透明的溶液。在磁力搅拌下加入渗透压调节
剂、生物黏合剂、p H 值调节剂等 ,加溶剂至 100
mL ,即得。
212 　原位凝胶的流变学性质考察
21211 　流变曲线的制备[ 5 ] :原位凝胶在 20、35 ℃下
剪切力随剪切率的变化曲线见图 1。泊洛沙姆原位
凝胶在 20 ℃下为典型的牛顿流体 (Newtonian) ,其
流变曲线为经过原点的直线 ,符合方程σ=ηγ;在室
温下具有良好的流动性 ,便于配制定量 ,利于给药。
在结膜温度 35 ℃下 ,原位凝胶转变为宾汉姆流体
(Bingham Plastic) ,符合方程σ=σy +ηpγ ,即具有屈
服值的流体。这种流体要在剪切力增大到一定值
时 ,才会流动产生位移 ;且随着剪切力的继续增大 ,
黏度会随之变小。初步表明这种流体能够在一定程
度上对抗眼睑的剪切 ,从而延长药物的眼部滞留时
间 ;并且不会在频繁的眨眼过程中对眼睛产生过大
刺激[6 ] 。
21212 　应变扫描 :测定应变在 0101 %～100 %时 ,
原位凝胶的黏弹性模量变化曲线见图 2。应变扫描
结果表明 ,加入 1 %(0101 g/ mL)卡波姆 974P 后 ,泊
洛沙姆原位凝胶的线性区域加长 ,说明其凝胶结构
更加稳定。3 个处方能够承受的应变力分别为
011 %、110 %、110 % ,为了保证凝胶的黏弹性结构在
测定过程中不被破坏 ,在震荡模式和剪切模式下测
定体系的流变学性质时 ,均将应变力设定在 110 %。
21213 　震荡模式下的流变学性质 :震荡频率 015
Hz ,应变幅 110 % ,升温速度 1 ℃/ min ,在 20～44
℃测定原位凝胶的黏弹性模量 ,结果见图 3。动态
黏弹性系数的数量级能够对样品结构提供定量信
息[7 ] ,低温时 , G′< G ,体系为物理缠结的聚合物溶
液 ;温度上升到约 27 ℃以后 , G′> G ,体系为次级
键网状结构。这两种结构的主要区别体现在低频率
范围 ,物理交联经过一段时间会发生解缠 ,而次级键
力不随时间变化。表明原位凝胶在滴入结膜囊形成
凝胶后具有更好的稳定性。通过温度扫描 ,还可以
得到原位凝胶的凝胶温度 ,即 G′= ( G′sol + G′gel ) / 2
时对应的温度[8 ] 。17 % (0117 g/ mL ) 泊洛沙姆 407
原位凝胶的溶液2凝胶转变温度在 26～27 ℃。
21214 　剪切模式下的流变学性质 :在 35 ℃下测定
剪切率在 0～20 Hz 变化时 ,原位凝胶的黏弹性模量
结果见图 4。在 0～20 Hz 测定 G′弹性模量 (储能模
量) 和 G黏性模量 (耗能模量) 。G′可以用来评价原
·127·中草药　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 41 卷第 5 期 2010 年 5 月
1217 % Poloxamer 407 　2217 % Poloxamer 407 + 10 %
Poloxamer 188 　3217 % Poloxamer 407 + PN 　4217 %
Poloxamer 407 + 10 % Poloxamer 188 + PN
图 1 　泊洛沙姆 407/ 188 原位凝胶在 20 ℃( A)
和 35 ℃( B)的流变曲线
Fig11 　Flow curves of Poloxamer 407/ 188 solutions
under 20 ℃( A) and 35 ℃( B)
1217 % Poloxamer 407 - G′　2217 % Poloxamer 407 - G″
3217 % Poloxamer 407 + 1 % Carbopol 974P - G′
4217 % Poloxamer 407 + 1 % Carbopol 974P - G″
5217 % Poloxamer 407 + 1 % Carbopol 974P + PN - G′
6217 % Poloxamer 407 + 1 % Carbopol 974P + PN - G″
图 2 　泊洛沙姆 407/ 188 原位凝胶的应变扫描曲线
Fig12 　Strain scanning sweep of Poloxamer
407/ 188 in situ gel
位凝胶在眼内的保留行为 ; G可以用来评价原位凝
胶由于眨眼而被排出的行为[9 ] ;各组分均表现为
1217 % Poloxamer 407 - G′　2217 % Poloxamer 407 - G″
图 3 　17 %( 0117 mg/ mL)泊洛沙姆 407 原位凝胶的
温度扫描曲线
Fig13 　Temperature scanning of 17 % ( 0117 mg/ mL)
Poloxamer 407 in situ gel
1217 % Poloxamer 407 - G′　2217 % Poloxamer 407 - G″
3217 % Poloxamer 407 + 1 % Carbopol 974P - G′
4217 % Poloxamer 407 + 1 % Carbopol 974P - G″
5217 % Poloxamer 407 + 1 % Carbopol 974P + PN - G′
6217 % Poloxamer 407 + 1 % Carbopol 974P + PN - G″
图 4 　泊洛沙姆 407/ 188 原位凝胶的频率扫描曲线
Fig14 　Frequency scanning of Poloxamer 407/ 188
in situ gel
G′> G ,说明其弹性固体性质强于液体性质 ,具备
较好的眼部滞留能力。17 % (0117 g/ mL ) 泊洛沙
姆 407 的 G在低频率区 ,随着频率增大而下降 ,表
明其随着眨眼频率的加快较易损失 ;卡波姆 974P
的加入改善了这种情况 ,使 G 随频率增大稍有增
加 ,从而改善原位凝胶的眼部保留。
213 　硝酸毛果芸香碱的 H PL C 法测定
21311 　色谱条件与系统适应性[10 ] :采用 Agilent
Eclip se XDB2C18 柱 (150 mm ×416 mm ,5μm) ;以
[醋酸钠 2194 g 与稀醋酸 3814 mL 加水溶解成 600
mL p H (4150 ±0105) ]2甲醇 (90 ∶10) 为流动相 ;检
测波长 :230 nm ;体积流量 110 mL/ min ;进样量 20
μL 。理论塔板数按硝酸毛果芸香碱峰计算不低于
1 000。结果见图 5。样品峰与辅料峰和硝酸盐峰均
分离良好 ,对硝酸毛果芸香碱的测定无干扰。
21312 　标准曲线的制定 :取硝酸毛果芸香碱约 25
mg ,精密称定 ,置于 50 mL 量瓶中 ,加入流动相使之
·227· 中草药　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 41 卷第 5 期 2010 年 5 月
12硝酸钠　22硝酸毛果芸香碱
12sodium nit rate 　22pilocarpine nit rate
图 5 　空白原位凝胶( A) 、硝酸钠( B) 、硝酸毛果芸香碱原料( C)和硝酸毛果芸香碱原位凝胶( D) HPLC色谱图
Fig15 　HPLC Chromatograms of blank in situ gel ( A) , sodium nitrate ( B) , pilocarpine nitrate ra w material ( C) ,
and pilocarpine nitrate gel in situ gel ( D)
溶解、定容、摇匀 ,作为对照贮备液。分别精密吸取
适量对照贮备液 ,配制成质量浓度为 2103、4107、
6110、8114、10117、20134、50186 μg/ mL 硝酸毛果
芸香碱溶液 ,进样 20μL ,记录色谱图 ,以峰面积对
质量浓度进行线性回归 ,建立标准曲线方程 Y =
2 50516 X - 1 02115 ( r = 01999 7) 。
21313 　精密度试验 :取硝酸毛果芸香碱对照贮备液
重复进样 6 次 ,以硝酸毛果芸香碱峰面积计算 ,其
RSD 为 0197 %。
21314 　重现性试验 :取同一批的硝酸毛果芸香碱原
位凝胶 6 份制备供试品溶液 ,分别取续滤液 20μL
注入液相色谱仪 ,记录峰面积 ,分别计算硝酸毛果芸
香碱的质量分数 ,其 RSD 为 1117 %。
21315 　回收率试验 :取空白原位凝胶 9 份 ,每份
510 g ,精密称定 ,置于 25 mL 量瓶中。精密称定硝
酸毛果芸香碱 4010、5010、6010 mg 各 3 份 ,分别加
入其中 ,加入流动相使之溶解、定容、摇匀。用 0145
μm 滤膜滤过 ,取续滤液 20μL 注入液相色谱仪 ,记
录峰面积。计算得硝酸毛果芸香碱的平均回收率为
10110 % ,RSD 为 1101 %。
214 　体外释放性能的考察
21411 　释放介质的制备[11 ] :原位凝胶在滴入结膜囊
后至经过角膜或结膜途径被吸收前 ,会随着眼睑的剪
切与泪液充分混合。为了更好地模拟原位凝胶在用
药部位的释药行为 ,本实验采用人工泪液为体外释放
介质。其组成为氯化钠 618 g ,碳酸氢钠 212 g ,二水
合氯化钙 01084 g ,氯化钾 114 g ,加去离子水至 1 L。
21412 　体外释放试验 :采用改良的 Franz 扩散池
( T T —6 透皮吸收仪) ,将剪开的单层透析袋 (截留
相对分子质量 :3 500)放置在供给池和接受池之间 ,
用夹子将供给池和接受池夹紧固定。接受池中注入
新配人工泪液 ,使透析袋内表面完全浸润在其中 ,二
者之间没有气泡。温度控制在结膜温度 ,即 (3510 ±
011) ℃,转速 500 r/ min。在每个供给池上方垂直
滴入 25～30μL 药液后 ,计时开始。分别在给药后
20、40、60、90、120、150、180、240 min 取样。取样时
沿侧管倾倒出全部 5 mL 接收液 ,同时补以等体积
(3510 ±011) ℃的人工泪液 ,确保透析袋内表面浸
润在接收液中。样品经 0145μm 滤膜滤过后 ,采用
外标法测定质量浓度 ,计算累积释放率 ,绘制累积释
放率2时间曲线 ,见图 6。
1217 % Poloxamer 407 + PN 　2217 % Poloxamer 407 +
10 % Poloxamer 188 + PN 　3217 % Poloxamer 407 +
1 % Carbopol 974P + PN
图 6 　硝酸毛果芸香碱原位凝胶的体外释药曲线
Fig16 　I n vit ro release curve of pilocarpine nitrate
i n situ gel
　　用零级方程、一级方程、Higuchi 方程、Ritger2
Peppas 方程对释放曲线进行拟合 ,结果见表 1。
可见 10 % ( 011 g/ mL ) 泊洛沙姆 188 和 1 %
(0101 g/ mL)卡波姆 974P 的加入 ,都延缓了处方 1
的体外释放。且处方 2、3 的体外释药曲线基本一
致。采用改良 Franz 扩散池考察硝酸毛果芸香碱从
原位凝胶中的释放 ,由于单层半透膜对释放没有限
制 (半透膜截留相对分子质量 3 500 µ硝酸毛果芸香
碱的相对分子质量 271127) ,实际上测得的是药物
从原位凝胶向接收液的扩散行为。得到的释放曲线
具备良好的缓释特性 ,60 ,120 ,180 min 的累计释放
率分别为 (4514 ±415) %、(5812 ±517) %、(6410 ±
517) %。处方 2、3 释放符合 Higuchi 方程。药物的
·327·中草药　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 41 卷第 5 期 2010 年 5 月
释放分为两个阶段 :首先 ,凝胶液接触半透膜和释放
介质 ,此时溶液2凝胶转换尚未发生完全 ,凝胶液的
结构为物理缠结的高分子溶液 ,故其最外层的药物
的释放以溶解为主。经过一定时间 ,原位凝胶完成
溶液2凝胶转变 ,形成稳定的次级键网状结构 ,药物
的释放变为通过凝胶水性孔道的被动扩散。泊洛沙
姆 188 和卡波姆 974P 的加入 ,使凝胶网状结构的弯
曲程度增大、孔隙率增大 ,从而延缓了药物的释放。
表 1 　硝酸毛果芸香碱原位凝胶的体外释放拟合结果
Table 1 　Correlaton coeff ieients of pilocarpine nitrate in situ forming gel
编号 处　方　　　　　　 零级方程 一级方程 Higuchi Ritger2Peppas
1 17 %泊洛沙姆 407 + 空白 ( PN) 01894 9 01811 2 01893 0 01930 6
2 17 %泊洛沙姆 407 + 10 %泊洛沙姆 188 + 空白 ( PN) 01933 9 01898 8 01992 3 01975 2
3 17 %泊洛沙姆 407 + 1 %卡波姆 974P + 空白 ( PN) 01936 5 01895 8 01992 4 01965 8
　　3 　讨论
本实验以硝酸毛果芸香碱为模型药物 ,对温度
敏感型原位凝胶的流变学性质和体外释药特性进行
了研究。17 %(0117 g/ mL)泊洛沙姆 407 原位凝胶
在室温状态下 G′< G ,体系为物理缠结的聚合物溶
液 ;在 26～27 ℃发生溶液2凝胶转变 ,在眼表温度下
转变为更加稳定的次级键网状结构 , G′> G 。为了
模拟原位凝胶在眼睑剪切力作用下的滞留情况 ,在
35 ℃下测定剪切率在 0～20 Hz 变化时 ,原位凝胶
的黏弹性模量。结果各组分均表现为 G′> G ,说明
其弹性固体性质强于液体性质 ,具备较好的眼部滞
留能力。因此 ,流变学性质考察不仅可以提供样品
的黏度数据 ,还可以从液、固两态的性质出发 ,得到
样品的物态和结构信息 ,从而预测原位凝胶的眼部
保留能力。
含有 17 % (0117 g/ mL) 泊洛沙姆 407 和 10 %
(0110 g/ mL) 泊洛沙姆 188 或 1 % (0101 g/ mL) 卡
波姆 974P 的硝酸毛果芸香碱原位凝胶 ,在 4 h 内缓
慢释放主药 ,体外释药行为符合 Higuchi 方程 , r =
01992 3 ,说明药物的释放为骨架型扩散 ,进一步证
明了原位凝胶网状结构的存在。
硝酸毛果芸香碱原位凝胶在室温下为自由流动
的液体 ,流变曲线符合牛顿流体 ,利于配制、储存和
给药。眼表温度下转变为宾汉姆流体 (Bingham
plastic) ,具有一定屈服值 ,能够在一定程度上对抗
眼睑的频繁剪切。然而仅在体外进行评价是不够
的 ,眼部特殊的生理环境仍对原位凝胶的缓释作用
提出挑战 ,原位凝胶能否在泪液的冲刷、眨眼的剪切
等排异反应下达到足够的眼部保留时间 ,是原位凝
胶发挥缓释作用的先决条件。因此进一步对眼部滞
留时间和程度进行在体评价 ,建立原位凝胶流变学
与眼部滞留能力的相关关系 ,是这一给药系统后续
研究的重点。
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