全 文 ：中药谱效关系是 2001 年由中医药界研究者提出的全新
的,处于学术前沿的中药现代化研究思路。谱效关系研究是
以中药指纹图谱研究为基础,同时又比指纹图谱更深入一层
的科学研究方向[14]。中药指纹图谱中变量参数包括顺序变
量、数值变量和名义变量。谱效关系研究将标示物质群特征
峰的中药指纹图谱与药效结果相对应起来,将中药指纹图谱
中各种变量的变化与中药药效指标变量结果联系起来, 并进
行变量之间的模式聚类, 从而全面、系统地揭示中药已知和
未知药理作用的物质成分,为中药质控、分类和成药处方解
析与优化、寻找新的药源植物与药物设计等提供借鉴[ 15, 16]。
3. 4 药品不良反应评价: 目前,我国药品不良反应报告数量
逐年递增,但缺少对其科学、深入的分析与评价。药品不良
反应是指药品在预防、诊断、治病或调节生理功能的正常用
法、用量下, 出现的有害的和意料之外的反应。药品不良反
应评价是药品上市后再评价的最重要内容, 是正确、全面认
识药品安全性的重要手段。数据挖掘技术在不良反应研究
领域的应用具有广阔的空间,数据挖掘技术使不良反应信息
分析与筛选的自动化程度大大提高。许多方法如贝叶斯网
络、决策树算法和 Aprior i算法等均可作为深入研究药品不
良反应数据库信息的有力工具。
但目前,数据挖掘方法主要应用于不良反应信号的发现与
筛选,其在不良反应发生规律方面的应用研究尚报道不多[ 17]。
3. 5 开发新药:中药经过中国历代医药学家的医疗实践, 具
有明确的性味归经、功效主治, 从中寻找新的活性成分或先
导化合物是开发创新天然药物的有效途径。数据挖掘技术
有助于增加在寻找新药过程中的主动性、避免盲目性, 真正
做到有的放矢[18]。利用数据挖掘技术从数百种、数千种药
用植物中进行挖掘,可能对新药开发具有指导、启发作用。
4 结语
采用合理的数据挖掘模型及算法, 可以有效地推动中医
药信息化进程,具有深远意义。无论是在学术研究上, 还是在
实际应用领域中,该领域研究都有着十分重要的研究意义, 有
着广阔的研究与应用前景。当然, 同其他任何一种研究方法
一样,数据挖掘不是万能的。数据挖掘研究结果的准确性受
数据库质量等多种因素影响, 其研究结果也要在相关领域专
家的指导下进行解释与评估,并需要在实践中予以验证。
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姜黄素的抗氧化和抗炎作用研究进展
狄建彬1, 2 ,顾振纶1, 2* ,赵笑东3 ,钱培刚1, 2 ,蒋小岗1, 2 ,郭次仪4
( 1 苏州大学医学部 药理学系, 江苏 苏州 215007; 2 苏州中药研究所, 江苏 苏州 215007
3 苏州市中医医院,江苏 苏州 215003; 4 香港保健协会,香港)
摘 要:姜黄素( cur cumin)是从姜科姜黄属植物姜黄、郁金、莪术的干燥根茎中提取的一种天然有效成分, 药理作用
广泛,毒性低, 耐受性好,由于其经济价值, 已成为开发热点。现代医学研究发现人体众多疾病的形成与自由基的
形成、炎症反应的参与有关, 姜黄素的多种药理活性与其抗氧化、抗炎作用有关。姜黄素的抗氧化活性和抗炎作用
已引起国内外学者的广泛关注,就近年来姜黄素在抗氧化、抗炎两方面的有关研究予以综述。
关键词:姜黄素; 抗氧化;抗炎
中图分类号: R282 71 文献标识码: A 文章编号: 0253-2670( 2010) 05-附 18-04
附 18 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41 卷第 5 期 2010 年 5 月
收稿日期: 2009-11-03 基金项目:香港保健协会心血管疾病研究资助项目( HK20070908- 1) ;苏州市科技局应用基础研究计划( YJS0939)作者简介:狄建彬( 1983 ) ,男,江苏常州人,硕士研究生,研究方向:心血管药理学。
T el : ( 0512)65190599 E-mail: dijianbin83@ 126. com
* 通讯作者 顾振纶 T el: ( 0512) 65190599 E-mail: zhenlun gu. 2003@ 163. com
Advances in studies on antioxidant and ant-i inflammation of curcumin
DI Jian-bin
1, 2
, GU Zhen- lun
1, 2
, ZHA O Xiao- dong
3
, QIAN Pe-i gang
1, 2
, JIANG Xiao-gang
1, 2
, GUO C-i yi
4
( 1 Department of Pharmacolog y, Medical School o f Soochow Univer sity, Suzhou 215007, China; 2 Suzhou Inst itute
o f Chinese Materia M edica, Suzhou 215007, China; 3 Suzhou Hospital of T raditiona l Chinese Medicine,
Suzhou 215003, China; 4 The H ongKong Associat ion for the Health Care, H ong Kong , China)
Key words: curcum in; ant iox idant ; ant-i inf lammat ion
姜黄素 ( cur cumin) 最早是在 1870 年从姜黄 Cur cuma
longa L 中首次分离出来一种低相对分子质量多酚类化合
物, 1910 年阐明了其双阿魏酰甲烷的化学结构, 随后有关其
生理、药理作用的研究便取得了明显的进展。随着对姜黄素
研究的日益深入,已发现其具有抗炎、抗氧化、调脂、抗病毒、
抗感染、抗肿瘤、抗凝、抗肝纤维化、抗动脉粥样硬化等广泛
的药理活性,且毒性低、不良反应小[1, 2]。在东方医学体系中
对姜黄素的使用有着悠久的历史,而目前西方医学对姜黄素
也越来越关注,姜黄素目前是世界上销量最大的天然食用色
素之一,是世界卫生组织和美国食品药品管理局以及多国准
许使用的食品添加剂[ 3]。吸引研究人员的不仅是姜黄素作
为一种非甾体类抗炎药物, 而因为其所具有的化学预防特
性,姜黄素对疾病具有广泛的预防特性[ 4]。鉴于现代医学研
究发现人体众多疾病的发生与自由基形成、炎症反应的参与
有关,姜黄素抗氧化活性和抗炎作用已引起国内外学者的广
泛关注。本文就近年来姜黄素在抗氧化、抗炎两方面的有关
研究予以综述。
1 姜黄素的抗氧化作用
1. 1 抗氧自由基的作用: 自由基是生物体新陈代谢过程中
所产生的一类具有高度氧化活性的基团。生物体新陈代谢
过程中产生大量的活性氧自由基簇( ROS) , 主要有超氧阴离
子自由基( O 2 )和羟自由基 ( OH ) , 以及它们的活性衍生
物,如 H2O2、RO ROO ROOH。此外, ROS 还有磷脂酶
A2、5-脂氧合酶( 5-LOX)、环氧化酶 2( COX-2)诱导的诱导型
NO 合酶( iNOS)以及产生 ROS 的酶类。机体每时每刻都产
生自由基,一般情况下, 自由基的产生是人体必须的, 它具有
调节细胞生长和细胞间的信号传递、抑制细菌和病毒等有益
作用。但如果体内自由基累积过多时, ROS 对细胞具有高
度毒性,超氧化物和过氧化物与金属离子反应又能促进其他
基团的产生,尤其羟基的产生。羟基能与细胞的所有成分反
应,包括类脂膜、DNA 和蛋白[5]。
NO 由于其具有一未成对电子, 所以也属于自由基。
NO 是一氧化氮合酶( NOS)催化 L-精氨酸产生的。NO 在
生理上涉及血管舒张、神经传递、血小板凝集、免疫防御和胞
内信号转导。NO 和 O 2 反应形成强烈氧化性物质过氧化
亚硝酸盐( ONOO- )。NO 的生物活性与其活性中间体产物
相关,活性氮自由基( RNS)能够损坏 DNA 或阻碍 DNA 修
复。现在均认为氧化物的在体产生能对细胞造成显著的损
伤。在正常状态下,生物体内的氧化物与抗氧化物防御系统
是平衡的,从而保证机体代谢的正常运转。当氧化物与抗氧
化物防御系统平衡遭到破坏时, 就有利于氧化物、氧化应激
的发生。细胞内氧化应激会造成严重的代谢障碍。由自由
基介导的细胞膜脂质的过氧化反应,以及 DNA 和蛋白质的
氧化损伤与诸如癌症、炎症、动脉粥样硬化、神经变性疾病和
衰老等多种慢性病理状态都密切相关。姜黄素被认为在氧
化应激介导的病理状态中发挥重要的作用。因此在过去的
几十年中, 对姜黄素的抗氧化活性进行了深入的研究。
1. 2 姜黄素的抗氧化机制:印度食物中的黄色香料姜黄素长
久以来作为治疗感染性疾病的有效药物。姜黄素对某些疾病
有效的预防或相应的治疗潜力也被认为与其抗氧化作用有
关。Benqmark [6]认为姜黄素抗氧化效应强于常规维生素。
姜黄素是含有许多功能基团的独特的抗氧化剂,从化学
结构分析, 姜黄素有 2 个如同肉桂醛的苯丙烯酰基骨架, 两
个苯环上各有一个酚羟基和一个甲氧基, 丙烯基与一个-双
酮/烯醇式结构连接。很多研究确认: 具有 1, 2-二羟基基团
的酚类物质有很强的抗氧化活性, 因为此类化合物在抗氧化
过程中会产生稳定性很好的醌类物质。到底是酚基团还是
中心的甲基氢对姜黄素的抗氧化功能起作用引起了人们的
争论。P riy adar sini[7]指出酚基团对于姜黄素清除氧自由基
是必要的, 甲氧基的存在进一步的增加其抗氧化活性。而
Miriyala[ 8]认为姜黄素的抗氧化活性归因于酚基团和甲氧基
团与 1, 3-二酮结合的双烯系统连接起来。
现已报道姜黄素在体内外可以直接清除自由基 ( ROS
和 RNS) ,如超氧阴 O 2 、H2O 2 和 NO。与其他多酚类化合
物(白藜芦醇和槲皮素)比较, 发现姜黄素在清除 ROS 方面
更快。姜黄素降低 ROS 产生的原因是其能够增加细胞内还
原型谷胱甘肽水平, 且与转录因子( N rf2)有关。此外, 姜黄
素的抗氧化活性还与其能够抑制脂过氧化反应, 维持各种抗
氧化酶的活性, 如超氧化物歧化酶 ( SOD )、过氧化氢酶
( CAT )、谷胱甘肽过氧化酶( GT P)有关。脂质过氧化反应是
由自由基介导的链式反应, 造成细胞膜结构的破坏, 姜黄素
抑制脂质过氧化反应主要是由于能清除那些参与过氧化反
应的活性自由基。
姜黄素虽能保护生物膜免受氧化应激的损伤 ,但姜黄素
有时却表现出促氧化作用。姜黄素能够通过过氧化物酶-
H 2O2 系统产生苯氧基团, 该系统可能是协同氧化细胞内谷
胱苷肽或 NADH ,伴随着通过摄入 O 2 形成 ROS。因此姜黄
素在氧化应激形式下可能不是一个彻底的抗氧化剂[ 9]。
Sandur 等[ 10]报道姜黄素这种双向作用是由浓度调控的, 从
而使姜黄素的效应能从抗氧化到促氧化之间相互转换。
H atcher 等[11]也指出姜黄素是一个自由基清除剂和氢供体,
显示出了亲氧化剂和抗氧化剂双重活性。
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41卷第 5期 2010 年 5 月 附 19
2 姜黄素的抗炎作用
炎症是个复杂过程, 是由细胞感染和/或组织损伤引发
的,产生的一系列的连锁反应最终导致某些慢性疾病快速发
展。鉴于炎症在大多数慢性疾病中起着重要的作用, 所以需
要抗炎药物来预防。尽管一些不同的甾类和非甾体抗炎药
(如塞米考昔、阿斯匹林、布洛芬、保泰松等)可以用来治疗炎
症性疾病,但它们大多数都具有副作用。研究发现, 姜黄素
的抗炎活性可比拟甾体药物和非甾体类的药物,如吲哚美辛
和保泰松,且在大多数情况下是安全的[12]。姜黄素的抗炎
作用是通过抑制主要炎症介质如环氧合酶( COX-1、COX-
2)、脂肪氧化酶( LOX )、肿瘤坏死因子 ( T NF-)、干扰素
( IFN-)、诱 iNOS,以及转录因子如核转录因子 B( NF-B)
和激活蛋白-1( AP-1)而发挥效应[ 13]。姜黄素类化合物与抗
炎作用的构效关系研究表明,苯环上 4-羟基、3, 5-供电子基、
不饱和酮等是非常重要的[14]。
2. 1 姜黄素对 COX和 LOX 的效应: 前列腺素 ( PGs)在肿
瘤生长和慢性炎症中起着重要的作用。姜黄素能够抑制
PGs 的合成。许多研究显示由 COXs 产生的 PG 对致癌原
新陈代谢、肿瘤细胞增殖和迁移具有明确的作用[15]。在许
多肿瘤上存在 COX-2 和微粒体的前列腺素 E2 ( PGE2 )合酶-
1 过表达, 它们在功能上是相关的, 因此在各种肿瘤上产生
大量的 PGE2。姜黄素通过直接抑制微粒体的 PGE2 合酶-1
阻断 PGE2 生物合成[16]。由花生四烯酸衍生的与炎症密切
相关的脂质介质的生物合成,依赖于 COX和 LOX途径。姜
黄素在细胞和分子水平上能够调节许多信号途径,其中就包
括 COX和 LOX的途径。大量的研究证实姜黄素对 COX和
LOX途径的调控, 是姜黄素预防多种炎症性疾病包括肿瘤
的一条重要机制[17]。COX是负责把花生四烯酸转化成 PGs
的关键酶类。它有两个不同的亚型即 COX-1 和 COX-2。
COX-2 的过表达与小肠、结肠、乳腺、胰腺疾病的发生相关。
越来越多的证据显示: 抑制 COX-2 有益于预防或治疗肿瘤
和炎症。进一步研究显示: 来源于 LOX途径的花生四烯酸
代谢物在生长相关的信号转导中起重要作用。LOX 和 COX
亚型尤其是 COX-2 在炎症中的作用已得到详细的阐述。姜
黄素是天然的 COX-2 抑制剂。姜黄素对 5-LOX 和 COX-2
的调节作用还没有阐明。然而,现有证据显示姜黄素主要在
转录水平上调节 LOX 和 COX-2, 某种程度上在翻译水平上
进行调节。因此, 姜黄素选择性调节 COX-2 活性以及对
COX/ LOX的双重抑制作用明显强于合成的 COX/ LOX 抑
制剂,如非甾体类的抗炎药物。Anand 等[ 18] 发现姜黄素能
够抑制白血病、淋巴癌、胃肠癌、泌尿生殖器癌、乳腺癌、卵巢
癌、头与颈鳞状上皮细胞癌、肺癌、黑色素瘤、肉瘤,这充分显
示姜黄素的多靶点作用。
2. 2 姜黄素对于 iNOS 的效应: iNOS 是介导炎症反应的重
要的酶, iNOS 催化 L-精氨酸氧化成 NO。大量证据显示通
过维持和提高特定酶类的活化,就导致许多炎症性疾病如大
肠炎、胃炎以及一种肿瘤的发生[ 19]。Nishino等[ 20]在肿瘤组
织中探测出大量的 NO,说明 iNOS 的表达与肿瘤的生长和
迁移密切相关。姜黄素能选择性抑制 iNOS 的异常表达, 说
明 iNOS 也是姜黄素抗炎效应的重要靶点之一。
致炎细胞因子的产物如 IFN-和 IL-12 以自分泌的形
式诱导 iNOS。同时, 脂多糖( LPS)刺激的 p38 MAPK 途径
在稳定 iNOS mRNA 上起着重要的作用。据报道, 姜黄素能
抑制由 LPSs 或 INF-诱导的 RAW264. 7 细胞中 NO 产生
的 iNOS 蛋白的表达。
Kim 等[ 21]发现姜黄素抑制 RAW264. 7 巨噬细胞中 iN-
OS 的表达与血红素加氧酶-1( H O-1)有关。低浓度姜黄素
长期治疗可降低巨噬细胞中 LPS 诱导的 NF-B 水平, 但
HO-1 抑制剂可以抵消姜黄素对 LPS 诱导的 NF-B 的活化。
Moon 等[20]报道对卵清蛋白( OVA )致敏小鼠 ip 姜黄素, 可
以抑制 OVA 致炎作用。姜黄素可通过诱导 INF-降低肺
上皮细胞 A549 中 iNOS 表达和 NO 的产生。
2. 3 姜黄素对 NF-B 的效应: NF-B 是细胞中的重要转录
因子, 通常情况下主要是 p50/ p65 组成的异二聚体, 与抑制
性蛋白 IB结合成为非活化状态。NF-B 通过调控基因转
录, 在机体的免疫应答、炎症反应及细胞生长等方面发挥重
要作用。研究发现, 姜黄素抑制家兔主动脉壁粥样斑块中
NF-B表达, 可能是通过抑制 IB 的降解及 p65 亚单位的异
位, 从而抑制 NF-B 的激活。
针对外来刺激, NF-B 的转录是经一系列精细的细胞内
信号转导来调节的。越来越多证据显示, 该转录因子的组成
型激活与某些肿瘤细胞模型的增殖和生存相关, 引起抗凋亡
的作用。在不同的 NF-B 信号途径中, 姜黄素能调节大量
的 NF-B基因, 从而抑制 NF-B的活化, 因此可用于治疗受
NF-B调节的各种疾病[ 23]。
姜黄素通过调节激活蛋白( AP1)和 NF-B 的基因表达,从
而发挥强的抗氧化和抗肿瘤活性。另外,姜黄素能抑制 TNF-
诱导的 NF-B依赖性报告基因的表达,也能抑制由肿瘤坏死因
子受体( TNFR-1 和 TNFR-2)、NF-B诱导激酶( NIK )以及 -I B
激酶( IKK)诱导产生的 NF-B报告基因活性[ 24]。
NF-B 能调控多种参与炎症反应的基因表达 ,因此姜黄
素在调控涉及 NF-B 信号途径的慢性炎症上可能具有远大
的应用前景。
2. 4 姜黄素对 TNF 的效应: T NF具有介导肿瘤诱发、启动和
迁移的作用。由 TNF 诱导的促炎基因与大多数疾病有关。
TNF的促炎效应主要是由于它对 NF-B 的活化。姜黄素能
抑制套细胞淋巴瘤( MCL )细胞系 TNFmRNA 和 TNF 蛋白的
表达,其对 TNF 的抑制可导致对 NF-B 和细胞增殖的抑制。
2. 5 调控皮质类固醇的活性: 炎症是以受促炎反应转录因
子(如 NF-B 和 AP-1) 调控的多种炎症基因的表达增加为
特征的。这些转录因子结合并激活协同活化物分子,使核心
组蛋白乙酰化, 接通基因转录[ 25]。皮质激素类是各种慢性
呼吸性疾病, 如急性哮喘和慢性阻塞性肺疾病 ( COPD)重要
治疗方法之一。但皮质激素类不能完全改善症状 ,主要不能
募集脱乙酰基酶-2 ( H DAC-2) 或不能表达氧化性修饰的
HDAC-2。由于其 HDAC-2 是皮质类固醇抗炎的一个关键
附 20 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41 卷第 5 期 2010 年 5 月
成分。COPD 一种对皮质类固醇不敏感的疾病, H DAC 活性
和 HDAC-2 表达都降低, 这是由于对皮质类固醇的抵抗和
炎症的放大效应造成的。在 COPD病人中和吸烟的哮喘病
人中,由于氧化应激/硝酸基应激作用, H DAC-2 被显著削
弱,所以对皮质激素的抗炎作用产生抵抗[ 26]。
在氧化应激的反应中, NF-B 依赖性促炎症基因的表达
是通过组氨酸乙酰化-去乙酰作用与 DNA结合来调控的。据
报道在急性哮喘和 COPD 中, 氧化应激不仅能激活 NF-B途
径, 而且经 HDACs 的翻译后改变了组氨酸乙酰化和去乙酰
作用之间的平衡。多酚类物质能下调基质金属蛋白酶类
( MMPS)、黏附分子、生长因子受体基因的表达, 并可上调肺
HDAC-2 的表达。姜黄素是一类天然多酚类物质,能直接清
除氧自由基和 NO, 并调控重要的信号转导途径, 主要经 NF-
B 和丝裂原活化蛋白激酶( MAPK )途径介导的。因此,姜黄
素对治疗慢性炎症肺疾病具有潜在的抗氧化、抗炎作用[27]。
姜黄素在体外恢复吸烟提取物 ( CSE) 或氧化应激对
HDAC-2 活性和皮质类固醇效率的半数有效浓度( EC50 )分
别是 30 nmo l/ L 和 200 nmol/ L。CSE 造成的 HDAC-2 蛋白
表达的减少,在蛋白合成抑制剂放线菌酮存在时, 也可被姜
黄素逆转。生物化学和基因片段分析显示姜黄素的这种作
用与磷酸化-泛素-蛋白酶体途径相关。姜黄素可能具有逆
转类固醇抵抗的作用,说明其可用于对类固醇不敏感性疾病
如 COPD和哮喘的治疗[ 28]。
3 结语
姜黄素目前是世界上销量最大的天然食用色素之一, 具
有显著的抗炎和抗氧化作用。它的抗氧化活性与其结构上
存在不同的功能基团, 包括甲氧基、苯氧基以及 C = C 双键
有关。但也有些观点认为姜黄素在氧化应激反应下可能不
是一个彻底的抗氧化剂,而是一个促氧化剂。
数十年来,姜黄素在治疗炎症介导的疾病 ,如肿瘤、动脉
粥样硬化、糖尿病、类风湿性关节炎等中扮演着重要的角色,
它显示的抗炎作用一直是学者们关注的焦点。姜黄素抗炎
作用可能是通过对 COX-2、LOX、iNOS、细胞因子产物 (如
INF-、TNF)和其他一些转录因子(如 NF-B) 的抑制产生
的。最近发现姜黄素能够调控炎症反应中皮质类固醇的活
性,成为其抗炎作用的一个新靶点。
为了全面研究姜黄素的构效关系,近年来国内外科学家
以姜黄素为先导,设计、合成和表征了大量姜黄素结构衍生
物和类似物[13] , 并希望开发现更高效的姜黄素类新药物, 更
好的为人类健康服务。
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中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41卷第 5期 2010 年 5 月 附 21