全 文 ：综述
植物来源抑制血管生成的活性成分研究进展
王奇巍,杨国红* ,林梦感,朱文君, 杨义芳
(上海医药工业研究院 中药研究室, 上海 200040)
摘 要:抑制血管生成是肿瘤治疗一个重要策略 ,从治疗血管生成有关疾病的中药中进行有效成分的筛选可能将
提高筛选成功机率,植物来源的小分子血管生成抑制剂的寻找越来越受到关注。通过查找近 5 年来植物来源的抑
制血管生成活性成分的相关文献,按照化合物结构类型进行分类, 发现近年来植物来源的抑制血管生成的活性成
分主要集中在萜类、生物碱、黄酮类和多酚类上,尤其是萜类化合物数量最多。以期为从植物中发现新的抑制血管
生成活性成分提供参考。
关键词:植物来源; 抑制血管生成;活性成分
中图分类号: R284 1 文献标识码: A 文章编号: 0253-2670( 2010) 05-附 3-06
Advances in studies on ant-i angiogenic active components from plants
WANG Q-i w ei, YAN G Guo-hong , LIN Meng-gan, ZHU Wen-jun, YANG Y-i fang
( Depar tment o f T radit ional Chinese Medicine, Shanghai Institute of Pharmaceutica l Industry , Shanghai 200040, China)
Key words: plant source; ant-i angiog enesis; act ive components
抑制血管生成是肿瘤治疗研究方向之一,也是目前国内
外肿瘤研究的热点。肿瘤血管生成在肿瘤生长发展过程中
发挥重要的作用。当肿瘤的大小超过 2. 0 mm 时,就开始在
已存在的血管系统中生出新的血管来维持肿瘤的生长。肿
瘤血管生成抑制剂通过抑制肿瘤新的血管生成使肿瘤细胞
营养不足,从而达到限制肿瘤生长的目的。
在肿瘤血管生成的过程中,一系列促血管生成因子如血
管内皮细胞生长因子 ( v ascular endo thelial g row th factor ,
VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子 ( basic fibroblast g rowth
facto r, bFGF )等的表达上调, 都可以促进内皮细胞活化。
活化的内皮细胞又能促进血管分泌其生成所需的蛋白酶如
基质金属蛋白酶( matrix meta lloproteinases, MMPs)等。这
使得血管生成因子与血管生成抑制因子的平衡被破坏, 肿瘤
血管迅速增长。所以各种抑制血管生成因子产生和抑制信
号转导通路以及促进血管生成抑制因子如血管生成抑制素
( angiostatin)、血管内皮抑制素( endo st at in)、血小板反应素
( thrombospondin, T SP) [ 1]等的生成都可以达到抑制肿瘤血
管生成的作用。
目前抑制血管生成的主要机制有: ( 1)抑制肿瘤细胞释
放血管生成因子及血管生成因子上调因子、上调血管生成抑
制因子; ( 2)阻断血管生成因子的作用, 阻止 MMPs 等酶诱
导血管内皮基底膜降解; ( 3)抑制血管内皮细胞的增殖和浸
润; ( 4)阻断内皮细胞分化成管状结构,阻止新生血管与宿主
血管吻合支的形成[ 2]等。
筛选血管生成抑制剂常用的方法有体外模型、体内模型
和整体模型。体外模型包括内皮细胞增殖实验、内皮细胞迁
移实验、小管形成实验、大鼠动脉环实验; 体内模型包括角膜
微囊实验、鸡胚绒毛尿囊膜( CAM) 实验、海绵植入实验、圆
盘血管生成实验、基质胶栓实验、海绵-基质胶实验; 整体模
型包括斑马鱼实验模型、爪蟾蝌蚪模型、肿瘤模型[3]。目前,
通过以上筛选方法, 国内外已经从植物中发现大量活性较好
的成分。曾有学者对抑制血管生成的中药进行过简要介
绍[ 4]。本文按照化学结构类型, 对植物来源的抑制血管生成
的活性成分进行系统综述, 为从植物中发现新的抑制血管生
成活性成分提供参考。这些活性成分的结构式见图 1。
1 二萜
1. 1 雷公藤甲素 ( 1) : 丁怡等[ 5] 采用人脐静脉内皮细胞
( HUVECs)模型,发现雷公藤甲素在 5~ 30 g/ L 时可明显
抑制内皮细胞的增殖, 并且随质量浓度的增加, 抑制作用增
强; CAM 实验表明,雷公藤甲素在 5、10、20、30g/ L 时血管
面积与尿囊膜面积之比明显低于对照组, 且随着浓度增加,
抑制作用增强; 最后通过荧光定量 RT- PCR 观察雷公藤甲
素对尿激酶型纤溶酶原激活物(-PA) 表达的影响, 发现雷
公藤甲素可以减少内皮细胞 -PA 蛋白的表达、下调 - PA
mRNA 的表达, 且呈现剂量依赖关系, 证明其是雷公藤甲素
抑制血管生成的主要机制。
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41 卷第 5 期 2010 年 5 月 附 3
收稿日期: 2009-09-21 基金项目:国家 重大新药创制科技重大专项资助项目( 2009ZX09301-007) ;国家自然科学基金资助项目( 30901852) ;上海市青年科技启明星计划( 10QB1404000)作者简介:王奇巍( 1984 ) ,男,硕士研究生,专业方向为中药活性成分与制剂研究。
* 通讯作者 杨国红 T el: ( 021) 62479808- 217 E-m ail: yangguoh on g2001@ yahoo. com. cn
附 4 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41卷第 5期 2010 年 5 月
图 1 植物来源抑制血管生成的活性化合物结构
Fig. 1 Structures of ant-i angiogenic active compounds from plants
1. 2 紫杉醇( 2) : 许俊等[6]通过建立高转移潜能人肝癌裸鼠
肝原位移植模型,观察紫杉醇对人肝细胞癌( H CC)血管生成
和肿瘤生长、转移的干预作用, 结果发现紫杉醇组肿瘤质量、
体积、肺转移灶计数、微血管密度均低于对照组, RT-PCR 检
测癌组织发现 VEGF 及 VEGF mRNA 水平低于对照组, 说
明紫杉醇抑制血管生成作用可能是由下调 VEGF 及其
mRNA的表达而介导的。
1. 3 穿心莲内酯( 3) : Sheeja等[7]采用 B16F-10 黑色素瘤细胞
荷瘤小鼠模型, 发现穿心莲内酯可使肿瘤血管面积降低
31. 1% ;给药 9 d 后小鼠血清中 VEGF 质量浓度( 83. 63 pg/
mL )明显低于对照组( 147 pg/ mL) , VEGF mRNA 表达也明显
下降。另外,炎症与血管生成是相互促进的,穿心莲内酯可以
下调促炎症细胞因子 IL-6、IL-1、TNF-、GM-CSF 以及上调抗
血管生成因子 T IMP-1和 IL-2,从而抑制肿瘤血管生成。
1. 4 冬凌草素及其类似物: 李思维等[ 8] 采用人脐静脉内皮
细胞 ECV304 增殖、迁移试验及小管形成试验研究了冬凌草
甲素( 4)、冬凌草乙素( 5)、信阳冬凌草素 ( 6) 以及毛萼乙素
( 7) ,发现以上 4 种化合物对人脐静脉内皮细胞系血管形成
均有不同程度的抑制作用, 其抑制 ECV304 增殖的 IC50依次
是2. 53 10- 5、3. 04 10- 5、1. 47 10- 5、3. 76 10- 5mo l/ L。
吴婕等[9]研究发现冬凌草甲素在体内外均可以显著抑制胃
癌 BGC823 细胞生长, 体内抑瘤率可达 70. 7%。此外, 冬凌
草甲素还可以显著抑制移植瘤基质金属蛋白酶-2 与基质金
属蛋白酶-9( MMP-2、M MP-9)的表达, 提示其具有抑制血管
生成作用。
2 三萜
2. 1 雷公藤红素( 8) :黄煜伦等[ 10]研究显示, 雷公藤红素对
血管内皮细胞( VEC)有明显的抑制作用, 其 IC50为 1. 33 g/
mL, 且呈剂量依赖性; CAM 实验显示其血生成抑制率为
85%。周幽心等[11] 研究发现, 当雷公藤红素的质量浓度在
5~ 15g/ mL 时可引起 VEC S 期受阻, 而当质量浓度达到
20 g/ mL 时,则表现出细胞毒作用。张丽娟等[ 12]采用动物
肿瘤模型, 研究显示雷公藤红素给药量达到 3 mg/ kg 时, 微
血管密度、VEGF 和 bFGF的表达均明显低于对照组。孙成
法等[13]采用 RT-PCR 检测雷公藤红素对内皮细胞 ECV304
黏附因子 E-selectin 和 I-CAM-1 的表达,结果发现 E-selectin
未见表达,而 ICAM-1 的表达明显降低; 再采用流式细胞仪
检测雷公藤红素对内皮细胞表面黏附因子 CD-31 的影响, 结
果发现 CD-31 未见表达。以上实验说明, 雷公藤红素抑制血
管生成的作用机制是多方面的。
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41 卷第 5 期 2010 年 5 月 附 5
2. 2 20( S )-原人参二醇 ( 9) : 冷吉燕等[ 14]采用肝癌动物模
型,研究发现 20( S)-原人参二醇给药量在 25 mg/ kg 时即显
示出良好的肿瘤抑制效果, 与对照组相比给药组 VEGF、
bFGF表达受到抑制。该实验结果提示 20( S )-原人参二醇抑
制血管生成与其抑制 VEGF、bFGF 表达有关。
2. 3 23-羟基白桦酸( 10) :周尧远等[ 15]发现, 23-羟基白桦酸
对 EVC-304 有很好的抑制作用, 其 IC50为 37. 74 g/ mL , 当
其质量浓度为 20 g/ mL 以上, ECV-304 细胞的凋亡现象非
常明显。
3 皂苷
3. 1 人参皂苷 Rg3 ( 11) : 吴天峰等[ 16]采用人食管癌鳞癌细
胞模型,研究发现人参皂苷 Rg 3 质量浓度为 30 g/ mL 时
VEGF表达明显下降, 且呈现剂量依赖性。
3. 2 柴胡皂苷 D( 12) : 王宝峰等[ 17]研究柴胡皂苷 D 对大鼠
肝脏癌变过程中 VEGF 影响时发现, ip 2. 0、1. 5、1. 0 mg / kg
柴胡皂苷 D 16 周后, VEGF 表达减少且肝癌形成期 VEGF
表达的抑制最为明显。
4 倍半萜
4. 1 榄香烯( 13) :张志峰等[ 18]研究表明, 榄香烯可以显著抑
制 VEGF 的表达。榄香烯( 75 mg/ kg )给药14 d 后 VEGF 质
量浓度为 65. 72 pg/ mL ,明显低于对照组 112. 86 pg/ mL。
4. 2 二氢青蒿素( 14) : 李菌等[ 19]研究发现二氢青蒿素能显
著抑制白血病细胞株 K562 细胞 VEGF 的表达, 2、5、10
mol/ L 二氢青蒿素可以使 VEGF 的表达量下降 76. 0%、
62. 4%、7. 3% ; 2 mol/ L 二氢青蒿素能显著抑制 VEGF
mRNA 的表达,且表达量随着药物浓度的增加而逐渐降低,
呈浓度依赖性。
4. 3 青蒿琥酯( 15) :盛庆寿等[ 20]研究显示, H22肝癌小鼠 ip
15、30、45、60 mg/ kg 青蒿琥酯均能降低 VEGF 的表达,其中
青蒿琥酯 45 mg/ kg组抑瘤率最高。王玮琴等[ 21]采用 CAM
模型,研究发现青蒿琥酯对血管生成具有抑制作用, 且呈现
剂量依赖性。
4.4 蒿甲醚( 16) : 朱启顺等[22]研究发现, CT-26 结直肠癌小鼠
ig蒿甲醚 15 d后,各治疗组微血管密度均明显低于对照组。
5 二倍半萜烯
5. 1 米团花二倍半萜酮( leucosesterterpenone, 17) : Hussain
等[23]从米团花 Leucoscep tr um canum Smith 中分离得到 leu-
cosesterterpenone,该化合物能明显抑制牛动脉内皮细胞
( BAECs)和人皮肤毛细血管内皮细胞 ( HDMEC)的增殖,
IC50分别为 28. 7 和 24. 2 mo l/ L; 抑制 FGF-2 诱导的 BAEC
的迁移, IC50为 21. 4mo l/ L ; 抑制 BAEC 和 HDMEC 小管生
成, IC50分别为 14. 0 和 16. 0 mo l/ L; CAM 实验显示, 当
leuco sester terpenone 剂量为 10 g 时可显著抑制血管生成。
6 生物碱
6. 1 小檗碱( 18) : 郝钰等[ 24]研究发现, 不同浓度小檗碱与
HUVECs 共同孵育可明显抑制 HU VECs 的增殖, 呈现一定
的浓度依赖性和时效性, 20 mg/ L 小檗碱与 HUVECs 共同
孵育 48 h, 可显著降低增殖细胞核抗原的表达。娄金丽
等[25]研究发现小檗碱能明显抑制bFGF 活化的 HUVECs 增
殖,且呈剂量依赖关系, 使细胞在 G0-G1 期的比例明显增多,
细胞核浓缩、甚至裂解成碎块, 同时使细胞内钙增多, 并诱导
活化 HUVECs 发生细胞凋亡。
6. 2 川芎嗪( 19) :陈刚等[26]研究发现川芎嗪可显著降低小
鼠 Lewis 肺癌移植瘤的体积、质量、肺转移灶数、肺瘤微血管
密度和 VEGF 的表达。黄正华等[ 27, 28]研究发现川芎嗪质量
浓度为 125 g / mL 作用 48、72 h、质量浓度为 625 g / mL 作
用 24、48、72 h 时,对条件培养诱导的 HUVECs 增殖有明显
的抑制作用。当川芎嗪质量浓度为 125、625 g / mL 时, 作用
48 h 后 bFGF 的分泌量均小于正常对照组。
6. 3 汉防己甲素( 20) : 钱晓萍等[29] 研究表明 2~ 8 g/ mL
汉防己甲素作用 48 h, 对 HUVECs 的细胞增殖抑制率为
24. 6% ~ 76. 9% ; 体外小管形成实验发现, 2~ 8 g / mL 汉防
己甲素作用 24 h 时 HUVECs 小管形成数目减少, 且管腔不
完整,与对照组比较差异显著; 2~ 8 g / mL 汉防己甲素处理
12 h 后 HU VECs 迁移数明显少于对照组。
6. 4 芥子碱 ( 21) : 柯木根等[ 30]研究发现, 5. 0、10. 0 g / L 芥
子碱可以明显抑制血管生成, 其抑制率分别为 54. 24%、
71. 62% ; CAM 实验作用部位的血管生成也明显被抑制。
7 黄酮类
7. 1 黄芩素 ( 22) : M iocinov ic 等[ 31] 研究显示, 黄芩素 ( 50
mol/ L )可明显抑制 HUVECs 的生长和管状结构的形成,
且呈现剂量依赖性。
7. 2 木犀草素( 23) : Kim 等[ 32]研究发现,木犀草素能显著抑
制血小板源生长因子( PDGF)-BB诱导的大鼠大动脉血管平滑
肌细胞( VSMCs)的增殖以及其 DNA 的合成, 浓度为 5、20、50
mmol/ L时, DNA抑制率分别为 28. 9%、71. 0%、91. 7% ; 木犀
草素预处理大鼠大动脉的 VSMCs,可明显地抑制PDGF-BB 诱
导的细胞外信号-调控激酶 1/ 2、Akt、磷酸酯酶 C( PLC)-1 以
及 c-f os 基因的表达, 从而提示木犀草素可能是通过阻断
PDGF-R的磷酸化来实现抑制 PDGF-BB诱导的大鼠大动脉
VSMCs 的增殖。
7. 3 蛇葡萄素 ( 24) : 罗高琴等[33] 研究发现, 蛇葡萄素对
BAECs 的增殖有很好的抑制作用,其 IC50为 22. 0 g/ mL; 采
用流式细胞仪检测, 25. 6、38. 4 g / mL 蛇葡萄素对 VEGF 的
抑制率分别为 32. 2%、57. 4% , 对 bFGF 的抑制率分别为
54. 9%及 62. 6%。
7. 4 葛根素( 25) :茅彩萍等[ 34]研究表明,葛根素剂量在 1. 0
g时可明显抑制糖基化终产物诱导的 CAM 新血管的生成。
7. 5 5, 7-Dihydroxy-3- ( 3-hydroxy-4-methoxy-benzy l)-6-me-
thoxychroman-4-one( 26) : Shim 等[ 35]从 Cremastr a app endic-
ulata ( D. Don) Makino ( Orchidaceae)的球茎中分离得到 5,
7-dihydro xy-3- ( 3-hydro xy-4-methoxy-benzy l )-6-methoxy-
chroman-4-one, 该黄酮显著抑制 HUVECs 增殖, 其 IC50为
0. 5 g/ mL ;该黄酮( 0. 5 mo l/ L )可以显著抑制 bFGF 诱导
的 HUVECs 的迁移及小管形成; CAM 实验显示, 1 g 该黄
酮即可明显抑制毛细血管的生成。
附 6 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41卷第 5期 2010 年 5 月
8 多酚类
8. 1 白藜芦醇( 27) : Cao 等[36]研究表明, 白藜芦醇可以显著
抑制 HUVECs 的生长, 且浓度在 80 mol/ L 时 HUVECs 形
态学发生显著变化; 基质胶栓模型实验显示, 当白藜芦醇浓
度在 80 mol/ L 以上时, 可以显著抑制小管形成;浓度为 40
mol/ L 时,可以使 MMP-2 的表达下降 35%。
8. 2 阿魏酸钠 ( 28) : 陈伟海等[37] 研究表明, 阿魏酸钠 ( 50
mg/ kg )可以明显抑制肿瘤微血管密度、VEGF 的表达以及
VEGF mRNA 的转录。
8. 3 咖啡酸钠 ( 29) : 徐峰等[ 38] 研究发现咖啡酸钠( > 100
g/ mL)可以诱导内皮细胞凋亡, 并且还可以抑制 VEGF 在
肝癌 H epG-2 细胞和前列腺癌 DU145细胞的表达。
8. 4 迷迭香酸( 30) : H uang 等[ 39]研究发现, 迷迭香酸可显
著抑制 HUVECs 的增殖、迁移以及小管形成, 浓度为 200
mol/ L 时抑制率依次为 24%、50. 7%、62. 1% ; 另外, 100
mol/ L 和 200 mo l/ L 迷迭香酸还可以明显抑制 H 2O 2 诱
导的 VEGF 的表达,其抑制率分别为 57. 3%、75. 7%。
8. 5 姜黄素及其衍生物:沃兴德等[ 40]观察姜黄素( 31)、一脱
甲氧基姜黄素( 32)、二脱甲氧基姜黄素( 33)对 EVC-304 和牛
主动脉平滑肌细胞增殖的影响,结果发现姜黄素及其衍生物
均能不同程度地抑制 ECV-304 和牛主动脉平滑肌细胞增殖以
及 ECV-304 的迁移,并且呈现剂量依赖性。郑伟等[41] 研究发
现姜黄素( 100mol/ L)作用于人肺腺癌 A2 不同时间后, 血管
生成素 Ang-1、Ang-2的表达率明显下降, VEGF 与 MMP-9 的
蛋白表达也明显减少, TSP mRNA 表达水平升高。
9 醌类
9. 1 大黄素 ( 34) : K aneshir o 等[42] 采用四唑盐比色( MT T )
法检测大黄素对 HUVECs 的增殖抑制作用, 其 IC50为 20
mol/ L ,并且呈现时间、剂量依赖性; 当大黄素浓度为 40、
100 mol/ L 时, 其对 HUVECs 转移的抑制率为 75. 2%、
92% ,对 HUVECs 小管生成的抑制率为 23. 7%、53. 5% ; 这
与大黄素能降低 MMP-9的表达有关。
9. 2 隐丹参酮( 35) : 卞维鹏等[43]采用 CAM 模型评价隐丹
参酮对血管生成的抑制作用,当剂量为 0. 1g 和 0. 2 g 时,
抑制率分别达到 65%和 72% , 明显优于对照组。
9. 3 紫草素及其衍生物: Komi等[ 44]采用 CAM 模型评价紫
草素( 36)、-羟基异戊酰紫草素( 37)对血管生成的抑制作用,
当浓度为 250 mo l/ L 时,两个化合物的抑制率依次为 29%
和 50% ;-羟基异戊酰紫草素抑制 HUVECs 增殖的 IC50为 3
mol/ L ,该作用与其能够显著抑制 VEGFR2 和 T ie2 受体的
磷酸化与表达有关。
10 其他
10. 1 藏花素( 38) : 吕纯芳等[45]研究显示 3 mmol/ L 藏花素
可以明显抑制膀胱移行细胞癌 T24 细胞的增殖, 下调
VEGF-C 的表达。
10. 2 藤黄酸( 39) : Lu 等[46] 发现藤黄酸可以抑制 VEGF 刺
激产生的 HUVECs 的增殖,其 IC50为 1. 09 mol/ L , 当浓度
在 0. 5~ 2 mol/ L 时可以明显抑制 HUVECs 的迁移, 当浓
度为 1~ 2 mol/ L 时可以明显抑制 HUVECs 小管的形成;
藤黄酸还可以抑制肺癌细胞 A549 分泌 VEGF, 浓度为 2
mol/ L 时抑制率为 38. 7% ; CAM 实验表明, 藤黄酸可以显
著抑制新生血管的生成。
10. 3 去甲斑蝥素( 40) : 范跃祖等[47, 48]研究发现去甲斑蝥素
可以降低荷瘤裸鼠的微血管密度, 降低 VEGF 及血管生成
素-2的表达, 升高血小板反应素水平; CAM 实验显示当去甲
斑蝥素的浓度在 2. 5~ 5. 0 g/ L 时可显著抑制血管生成。
11 结语
近年来,从植物中发现的抑制血管生成的活性成分主要
集中在萜类、生物碱、黄酮类和多酚类, 尤其是萜类化合物数
量最多。多数具有抑制血管生成活性的萜类和生物碱同时
也是细胞毒类抗肿瘤药物,所以这些细胞毒较强的化合物值
得关注,但是并非所有细胞毒药物都具有该方面活性。具有
抑制血管生成活性的黄酮类、多酚类化合物具有很好的抗氧
化作用,而抗氧化作用在抑制血管生成过程中发挥重要作
用,所以这些抗氧剂同样值得关注。
另外,在进行活性成分研究的同时还应该重视单味中药
抑制血管生成的活性筛选,尤其是具有治疗血管生成有关疾
病的相关中药的筛选,在发现明显抑制肿瘤血管生成的活性
后,再进行有效成分及药效物质基础的研究。
在筛选的过程中,目前有许多研究者仅根据一种模型试
验结果就说明该成分或药物具有抑制血管生成的作用,如体
外模型常采用的内皮细胞增殖抑制实验或体内模型常采用
的 CAM 模型。许多药物在体外有很好的实验结果而在体
内却没有抑制血管生成的作用;而只采用一种体内模型由于
观察指标的单一往往是不客观的,最好采用两种或两种以上
的体内和体外模型共同来证明药效。
血管生成的作用机制是复杂的, 目前所研究的这些化合
物抑制血管生成的机制也是多种多样的。对已知活性化合
物机制的深入研究,以及加强对植物中抑制肿瘤血管生成活
性成分的筛选将有助于发现机制明确、活性更好的抑制血管
生成先导化合物。
参考文献:
[ 1] 钱文慧, 陆 茵, 陈 磊, 等 血小板活化介导的肿瘤转移
及丹参治疗的前景展望 [ J ] 中草药, 2010, 41( 2) : 311- 314
[ 2] 郭青龙 肿瘤药理学 [ M ] 北京:化学工业出版社, 2007
[ 3] 吴家明, 陆 茵, 郜 明, 等 血管生成实验模型研究进展
[ J] 中国药理学通报, 2008, 24( 1) : 11-14
[ 4] 张三印, 陈士林, 沈映君, 等 中药与血管生成 [ J] 中草
药, 2006, 37( 3) : 474- 476
[ 5] 丁 怡, 张 杰, 赵庆亮, 等 雷公藤甲素对血管内皮细胞
尿激酶型纤溶酶原激活物表达的影响 [ J] 癌症, 2005, 24
( 7) : 801- 805
[ 6] 许 俊, 刘志苏, 张中林 紫杉醇对裸鼠人肝癌血管生成和
肿瘤生长、转移的作用 [ J] 武汉大学学报:医学版, 2005, 26
( 4) : 449- 451
[ 7] Sheeja K, Gu ruvayoorappan C, Kut tan G Ant iangiogenic ac-
t ivity of A ndr og rap hi s p aniculata ext ract and andr ographol-
ide [ J ] I nt Immunop harmacol , 2007, 7: 211- 221
[ 8] 李思维, 李玛琳, 韩全斌, 等 三种冬凌草素和毛萼乙素体
外对人血管生成的影响 [ J] 中国药学杂志, 2007, 42( 14 ) :
1063-1066
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41 卷第 5 期 2010 年 5 月 附 7
[ 9] 吴 婕, 袁守军, 杨德宣, 等 冬凌草甲素抑制BGC823细胞
的生长及 MMP-2MM P-9 的表达 [ J] 解放军药学学报,
2007, 23( 5) : 344-347
[ 10] 黄煜伦, 周幽心, 周 岱, 等 雷公藤红素抑制血管生成的
实验研究 [ J] 中华肿瘤杂志, 2003, 25( 5) : 429- 432
[ 11] 周幽心, 孙成法, 许期年, 等 雷公藤红素抑制血管内皮细
胞株增殖的体外研究 [ J ] 实用癌症杂志, 2004, 19( 6) : 564-
566
[ 12] 张丽娟, 朱润庆, 费 雁, 等 南蛇藤素对肿瘤血管的抑制
作用 [ J] 肿瘤防治研究, 2005, 32( 11) : 719- 720
[ 13] 孙成法, 周幽心, 褚容涛, 等 雷公藤红素对内皮细胞 E- se-
lect in和 ICAM-1及 CD31 表达的实验研究 [ J] 中国校医,
2008, 22( 2) : 127-129
[ 14] 冷吉燕, 付 军, 王继萍 20( S )-原人参二醇对肝癌血管内
皮生成因子及碱性成纤维细胞生长因子蛋白表达的影响
[ J ] 临床肝胆病杂志, 2008, 24( 1) : 42-43
[ 15] 周尧远, 蒋孟军, 蔡刚明, 等 23-羟基白桦酸对血管内皮细
胞增殖和迁移的影响 [ J] 中药药理与临床, 2006, 22 ( 6 ) :
10-12
[ 16] 吴天峰, 鲁 培, 高春霖, 等 人参皂苷对食管癌细胞
VEGF 表达的影响 [ J] 山东医药, 2008, 48( 26) : 22-33
[ 17] 王宝峰, 程延安, 王西京, 等 柴胡皂苷 D 对实验性大鼠肝
癌血管形成的抑制作用 [ J] 世界华人消化杂志, 2008, 16
( 12) : 1273-1280
[ 18] 张志锋, 林不燕, 黄 沂, 等 榄香烯注射液对Lewis 肺癌小
鼠血管生长的影响 [ J] 中成药, 2008, 30( 9) : 1383- 1385
[ 19] 李 菌, 周慧君 二氢青蒿素抑制 K562 细胞血管内皮生长
因子的表达 [ J] 药学学报, 2005, 40(11) : 1041- 1045
[ 20] 盛庆寿, 张 华, 农 慧, 等 青蒿琥酯对 H22小鼠肿瘤
VEGF 表达的影响 [ J] 中药药理与临床, 2008, 24 ( 2 ) : 8-
10
[ 21] 王玮琴, 周慧君, 陈 耀 青蒿琥酯抑制鸡胚尿囊膜血管生
成作用的研究 [ J] 中国药学杂志, 2006, 41( 1) : 22- 24
[ 22] 朱启顺, 伍治平, 高诚伟, 等 蒿甲醚对小鼠结直癌的抑瘤
及抗血管生成的实验研究 [ J] 中华肿瘤防治杂志, 2008, 15
( 3) : 189-191
[ 23] H ussain S, Slevin M , Matou S, et al Ant-i angiogenic activ-i
ty of s esterterpenes; natural product inhibitors of FGF- 2-in-
duced angiogenesis [ J] Ang iog enesi s, 2008, 11: 245-256
[ 24] 郝 钰, 徐泊文, 郑 宏, 等 小檗碱对人脐静脉内皮细胞
增殖与凋亡的作用 [ J] 中国病理生理杂志, 2006, 21 ( 6 ) :
1124-1127
[ 25] 娄金丽, 邱金瑛, 郝 钰, 等 小檗碱抗肿瘤新生血管形成
作用机制的研究 [ J] 中医中药与免疫, 2006, 22( 3) : 235-
236, 243
[ 26] 陈 刚, 徐晓玉, 严鹏科, 等 川芎嗪和丹参对小鼠 Lew is 肺
癌生长的抑制作用与抑制血管生成的关系 [ J] 中草药,
2004, 35( 3) : 296-299
[ 27] 黄正华, 邹移海 川芎嗪对胃癌细胞及血管内皮细胞增殖的
影响 [ J] 长春中医药大学学报, 2009, 25( 1) : 20- 22
[ 28] 黄正华, 邹移海 川芎嗪对胃腺癌细胞 bFGF 分泌和表达的
影响 [ J] 辽宁中医药大学学报, 2009, 11( 3) : 196- 198
[ 29] 钱晓萍, 刘宝瑞, 胡 静, 等 汉防己甲素抑制血管生成的
作用 [ J] 癌症, 2008, 27( 10) : 1050-1055
[ 30] 柯木根, 陈密玉, 吴国欣, 等 芥子碱对鸡胚绒毛尿囊膜血
管生成的影响 [ J] 中华中医药杂志, 2008, 23( 1) : 63- 69
[ 31] M iocinovic R, Mccab e N P, Keck R W, et al I n v iv o an d in
vi t ro effect of baicalein on human pr os tate cancer cell s [ J ]
Int J Oncol , 2005, 26: 241- 246
[ 32] Kim J H, Jin Y R, Park B S, et al Lu teolin prevents PDGF-
BB-induced prolif erat ion of vascular sm ooth m uscle cells b y
in hibit ion of PDGF-receptor phosph orylat ion [ J] B iochem
Pharmacol , 2005, 69: 1715-1721
[ 33] 罗高琴, 曾 飒, 刘德育 蛇葡萄素的血管生成抑制作用
[ J] 中药材, 2006, 29( 2) : 146-150
[ 34] 茅彩萍, 顾振纶, 曹 莉, 等 葛根素对 AGE s诱导CAM 新
生血管生成影响的实验研究 [ J] 中国药理学通报, 2005, 21
( 4) : 420- 423
[ 35] Shim J S, Kim J H , Lee J, et a l Ant-i angiogenic act ivity of a
homoisof lavanone f rom Cr emastr a ap p end iculata [ J] Planta
M ed, 2004, 70( 2) : 171- 173
[ 36] Cao Y, Fu Z D, Wang F, et al Ant-i angiogenic act ivity of
resverat rol, a natural compound from medicinal plan ts [ J] J
A sian Nat Pr od R es , 2005, 7( 3) : 205-213
[ 37] 陈伟海, 徐晓玉, 胡益勇, 等 阿魏酸钠对小鼠 H 22肝癌生
长的抑制作用及其抑制研究 [ J] 北京中医药大学学报,
2006, 29( 10) : 690-693
[ 38] Xu F, Ou- Yang Z G, Zh ang S H , et al S odium caffeate in-
duces endothelial cell ap optosi s and inhibit s VEGF expression
in cancer cells [ J] Ac ta P harm S in , 2006, 41( 6) : 572- 576
[ 39] H uang S S, Zheng R L Rosmarinic acid inhib it s angiogen esis
and it s m echanism of action in v i tr o [ J] Cancer L et t , 2006,
239: 271- 280
[ 40] 沃兴德, 丁志山, 袁 巍, 等 姜黄素及其衍生物抑制肿瘤
作用的实验研究 [ J] 浙江中医学院学报, 2005, 29( 2) : 53-
57
[ 41] 郑 伟, 杨向红, 吴丽娜 姜黄素抗血管生成分子机制的探
讨 [ J] 中国肿瘤临床, 2007, 34( 12) : 683- 685
[ 42] Kaneshiro T , Morioka T, Inamine M , e t al Anthraquinone
d erivative em odin inh ibit s tum or-ass ociated angiogen esis
th rou gh inhibit ion of ex tracellu lar s igna-l regulated kinase 1/ 2
phosphorylat ion [ J] Eur J Phar macol , 2006, 553: 46-53
[ 43] 卞维鹏, 徐 莹, 王 嘉, 等 隐丹参酮对鸡胚尿囊膜血管
生成的抑制作用 [ J] 中国微循环, 2007, 11( 1) : 32- 36
[ 44] Komi Y, Su zuki Y, Shim amu ra M , et al M echanism of inh-i
bit ion of tum or angiogenes is by -h ydroxyisovaleryl shikonin
[ J] Cance r S ci , 2009, 100( 2) : 269-277
[ 45] 吕纯芳, 罗春丽, 冀慧莹, 等 藏花素对膀胱移行细胞癌T 24
细胞 VEGF- C表达水平的影响 [ J] 重庆医科大学学报,
2008, 33( 6) : 649-651
[ 46] Lu N, Yang Y, You Q D, et al Gam bogic acid inhib its an-
giogenes is through supp ress ing vascu lar en doth elial growth
factor-in duced tyrosine phosphorylation of KDR/ Flk-1 [ J ]
Canc er L e tt , 2007, 258: 80- 89
[ 47] 范跃祖, 陈春球, 赵泽明, 等 去甲斑蝥素对胆囊癌肿瘤血
管生成的作用及机制研究 [ J] 中华医学杂志, 2006, 86
( 10) : 693-699
[ 48] 范跃祖, 陈春球, 赵泽明, 等 去甲斑蝥素对胆囊癌肿瘤血
管生成的抑制作用 [ J] 中华实验外科杂志, 2006, 23 ( 8 ) :
922-925
附 8 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41卷第 5期 2010 年 5 月