全 文 :中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 42 卷 第 7 期 2011 年 7 月 ·1255·
创新中药研究与开发模式探讨
陈修平 1, 2*,裴丽霞 3,王一涛 1, 2
1. 中药质量研究国家重点实验室,澳门
2. 澳门大学中华医药研究院,澳门
3. 上海中医药大学附属龙华医院,上海 200032
摘 要:中药创新是中药现代化、国际化的灵魂。如何借助现代生命科学和医药学最新理论技术实现创新中药研发是中药研
究中亟待解决的关键问题。基于我国近百年的中药现代研究的历史和经验,借鉴西方天然药物研发的思路,以中药创新研究
中的几个成功的先例,总结和归纳了创新中药研究的 6 种主要模式:青蒿素模式、培养基模式、GBE761-Veregen 模式、PHY906
模式、复方丹参滴丸模式、PC-SPES 模式,评述了各个模式在创新中药研究中的应用、特点、优缺点等,并对其发展前景
进行了展望。
关键词:创新中药;药物发现模式;青蒿素;复方丹参滴丸;中药现代化
中图分类号:R28 文献标志码:A 文章编号:0253 - 2670(2011)07 - 1255 - 06
Discussion on research and development models in innovative Chinese
materia medica
CHEN Xiu-ping 1, 2, PEI Li-xia 3, WANG Yi-tao1, 2
1. State Key Laboratory of Quality Research in Chinese Medicine, Macau, China
2. Institute of Chinese Medical Sciences, University of Macau, Macau, China
3. Longhua Hospital, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200032, China
Abstract: The innovation of Chinese materia medica (CMM) is the soul of traditional Chinese medicine (TCM) modernization and
internationalization. The application of modern theories and techniques in life sciences and medicine to innovative CMM research
remains to be an urgent issue to be solved in TCM research area. This paper summarizes and generalizes six main R&D models for
CMM innovation according to the nearly one century of history and experiences accumulated in TCM research in China and
referencing to the idea and philosophy of natural product study in Western countries as well. The nomenclature of these models is
based on several successful drug discovery examples in TCM, such as the artemisinin model, the culture medium model, the
GBE761-Veregen model, the PHY906 model, the Compound Danshen Dripping Pills model, and the PC-SPES model. The
application, characteristics, advantages, disadvantages, and the development prospect of each model in TCM R&D have been
reviewed.
Key words: innovative Chinese materia medica; drug discovery model; artemisinin; Compound Danshen Dripping Pills; modernization
of Chinese materia medica
用现代科学技术阐释中医药,让中医药走向世
界、造福全人类是我国数代中医药科技工作者梦寐
以求的理想与目标。用现代技术研究中药已有近百
年的历史,期间开发了青蒿素、复方丹参滴丸等已
经和有望进入国际主流市场的药物。层出不穷的生
命科学理论和日新月异的新药研发技术为创新中药
研究提供了良好的契机和条件,如转换医学这一国
际医学健康领域的新概念,其实施将对新药研发产
生深远影响 [1]。最新关于黄芩汤的实验室配方
PHY906 的研究颇受关注;银杏叶提取物、茶多酚
的成功开发也为中药研发提供了经验和借鉴。国家
“十二五”重大新药创制科技重大专项中也明确提出
了“创新中药的探索性研究,开展中药有效部位、
有效组分、有效成分的创新中药研究”,为未来 5
收稿日期:2011-01-11
基金项目:澳门大学研究基金资助(SRG013-ICMS11-CXP)
*通讯作者 陈修平,博士,澳门大学中华医药研究院助理教授,主要从事中药及天然产物药理学研究。E-mail: xpchen@umac.mo
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年的中药研究确立了方向。通过对我国中药现代研
究的历史和经验的总结,同时借鉴西方天然药物研
发的思路与方法,本文归纳了中药创新研究中可能
采用的 6 种研究模式(表 1),以期为中药新药创制
提供思路和探讨。
1 青蒿素模式
青蒿素是从黄花蒿中分离出来的治疗疟疾的有
效单体化合物[2]。青蒿素是在特殊的历史条件下,
从海量的中药中筛选出来的。青蒿素模式就是通过
提取、分离、纯化等现代植物化学方法从中药中得
到单体化合物,利用相关的药理学模型进行特异性
或者非特异性筛选,测定和确定其药效、毒性等,
最终开发成药物。
这是基于分析还原论研究天然药物的基本模
表 1 6 种创新中药研究模式
Table 1 Six research models of innovative Chinese materia medica
创新模式 成功先例 主要特征 实施优点、缺点与难点 适用范围
青蒿素模式
青蒿素 单体化合物 易于质控、评价、药效稳定
活性较差,无中药特色,天然产物
模式
中药中难以分离到活性强的单体
单味药
GBE761-Veregen
模式
24%黄酮和 6%内酯
(GBE761)15%茶
多酚(veregen)
一类成分 活性较单体强,部分保留中药特色
药效难稳定,不易评价
不易质控,适合适应症的选择
单味药
培养基模式
尚缺 单体成分定
量勾兑
易于质控与评价,部分保留中药
特色
勾兑成分数目受限制
勾兑成分的选择与配比
单味药、小复方
PHY906 模式 黄芩汤(黄芩、芍药、
甘草、大枣)
古方新配方、
辅助治疗
保留中药特色
难于质控,缺乏安全性评价
辅助治疗病症的选择
中/小复方
复方丹参滴丸模式 复方丹参(丹参、
三七、冰片)
新配方、主治
疾病
保留中药特色
难于质控,缺乏安全性评价
主治病症的选择
小复方
PC-SPES 模式 黄芩、大青叶、三七、
菊花、灵芝、冬凌
草、棕榈子、甘草
新配方、主治
疾病
保留中药特色
难于质控,缺乏安全性评价
合适的适应症的选择
大复方
式。自 20 世纪陈克恢采用这一模式从麻黄中得到麻
黄碱起[3],其在中药研究中的应用沿袭已近百年。
这一模式是西方研究天然药物的经典模式,目前仍
是研究植物药的主流模式之一。这种模式研究的优
点是:得到的化合物成分单一,质量控制容易;如
果疗效确切,不良反应小,其成药的可能性是很大
的。然而,中药研究中这种模式经常遇到一个问题:
通过不断分离追踪后获得的单体化合物的药效与中
药或提取物本身相比差异很大,甚至无效。像青蒿
素、紫杉醇这样高效的单体成分非常罕见。目前从
中药中分离到的有效抗肿瘤活性单体化合物,在细
胞毒性筛选实验(如 MTT、XTT、SRB)中,与合
成的抗肿瘤药物相比,药理学效应相差 1~2 个数量
级。如对不同的肿瘤细胞株的增殖抑制作用(IC50),
姜黄素为 2~40 mg/mL[4](5~100 μmol/L)、冬凌草
甲素为 3~80 μmol/L[5-7]、汉防己甲素为 4~30
μmol/L[8]、槲皮素为 20~80 μmol/L[9-10];而常用的
合成抗肿瘤药物要高出一个数量级[11]。究其原因,
笔者认为,从进化的角度看,来源于药用植物的天
然产物,其本质是植物生长发育过程中形成的次生
代谢产物,为非必需小分子有机化合物,是植物在
长期进化中为适应生态环境产生的。其产生的原料
为植物体内的“正常物质”,是植物通过自身代谢途
径对“正常物质”进行“生物修饰”的产物。由于
植物体内原料(植物不可能合成含有其体内不存在
的元素的代谢产物)和代谢途径的限制,这种“生
物修饰”的范围和强度是非常有限的,况且由于这
些次生代谢产物可能对植物本身有一定的副作用,
故植物合成这些成分的量、“毒性”强度必然受到环
境和植物自身的“精确”控制。即使合成“毒性”
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很高的产物,但量甚微,如紫杉醇细胞毒性很强,
但其在红豆杉中的量非常低。这些次生产物对人类
肿瘤细胞的毒性高也可能是源于植物与动物细胞对
其敏感性的差异。人类在寻找先导化合物时,便不
受此限制,在化学反应可能进行的基础上,合成大
量的、具有不同取代基、含有有机体不存在元素的
化合物,从而获得杀伤肿瘤细胞更强的药物,如顺
铂、5-FU。此外,研究人员在合成时常常有很强的
目的性和靶向性,这更增强了合成化合物的作用。
因此,来源于天然产物的化合物的细胞毒性与合成
化合物相比,毒性偏低。
由于青蒿素模式是将中药研究以天然产物形式
进行,其在中药研究中的作用与意义一直备受争论
和质疑。但不可否认,这是一种非常有效的药物发
现模式,尤其是结合组合化学、高通量筛选、高内
涵筛选等合成和筛选新技术,通过发现中药中的一
些先导化合物或者母核,再进行特异性结构修饰和
改造,就可能极大增强天然产物的药效,从而实现
创新中药发现。青蒿素和青蒿素的一些衍生药物便
是这一模式的成功先例。因此,在中药研发理论和
技术出现革命性突破之前,这一模式还将是创新中
药研发的重要模式。
2 GBE761-Veregen 模式
银杏叶提取物(GBE761)是从银杏叶中提取的
药用组分。标准的 GBE761 主要含有 24%的黄酮类
及 6%萜烯内酯类成分,具有显著的抗自由基、神
经保护[12]等药理学活性,目前已广泛用于阿尔茨海
默病、冠心病、脑缺血、中风等疾病的治疗和辅助
治疗[13-14]。茶多酚(veregen)是从茶叶中提取的多
酚类成分,具有显著的抗炎、抗氧化、抗癌变等活
性[15-19]。2006 年 10 月,美国 FDA 批准茶多酚作为
新的处方药,用于局部(外部)治疗由人类乳头瘤
病毒引起的生殖器疣。这是 FDA 根据 1962 年药品
修正案条例首个批准上市的植物(草本)药。GBE761
和 veregen是从中药中以一类药效组分开发而成的。
GBE761-Veregen 模式就是从单味中药中提取某一
类或几类成分形成有效成分组/群,从药效学方面证
明其生物学活性,确定主要药效成分/群,控制其中
药效成分和毒性成分的量,从而保证其安全有效。
GBE761-Veregen 模式一定程度上保留了中药的多
成分性,同一类的不同成分由于结构的相似性,提
取时相对容易,质量控制也较简单,由于药效存在
相似性,发挥作用时有协同增效的可能。
中药有效成分主要有生物碱类、黄酮类、萜类、
醌类、糖类、甾体类、挥发油类、鞣质等。从目前
的研究来看,各类成分中都发现了具有生物活性的
化合物。一些总生物碱如黄连总生物碱,总多糖如
黄芪多糖[20]、枸杞多糖、灵芝多糖,总黄酮如葛根
总黄酮等也被证明有抗炎、抗氧化、免疫调节等诸
多生物活性。但由于药效较弱、质控不易,以及缺
乏特定的适应症等原因,国内虽然以这种模式开发
了很多 5 类(以前称为 2 类)中药新药,但尚未有
打入国际市场的先例。因此,中药是否适合这种开
发模式需要进一步研究和探讨。鉴于目前研究多专
注于常用中药,在上万种中药中“复制”GBE761
和 veregen 的可能性也是很大的。
3 培养基模式
细胞培养基由维持细胞生长的营养成分如氨基
酸、维生素、无机盐等按一定的比例配制而成。中
药的药效物质基础也是各种成分的混合体。创新中
药的培养基模式就是将多种最能体现该中药(复方)
作用的主要药效单体成分按一定比例混合,形成成
分明确、质量可控、安全有效的类似复方磺胺嘧啶
的复合药物。细胞培养基模式的提出,一是基于中
药的多成分性,理论上讲,成分越多越能代表中药,
其极限便是中药中每一个成分的组合;二是根据目
前对中药药效物质基础的认识。由于用药量的限制
以及根据中药多种成分的 ADME(吸收、分布、代
谢、排泄)测定,某一味中药中的药效物质基础可
能比较有限,甚至以数计[21],这为成分组合提供了
可能。其实,复方磺胺嘧啶、复合维生素等本质上
也是一种简单的组合药物。培养基模式有利于保持
药效、药动学测试的稳定性,易于质量控制和安全
评价。同时,多成分能较好地体现中药的多组分与
多靶点特征。其难点在于组合过程中各单体成分的
获得、单体选择的依据以及各个成分的比例选择与
优化。以目前植物化学和分离提取技术,单体成分
的获得已经不是难题。成分应选择该中药中生物活
性强、含有量较大、已经被确证为是药效成分或者
很可能是药效成分的化合物。由于药材的差异,不
同产地的同一药材中不同成分的量差异很大,因而
组合过程中各个成分的比例选择最为困难。由于道
地药材历经数百年的临床应用、疗效确切,组合时
的比例可以参照道地药材中的相关比例。至于比例
的优化,可借助与药物联用的数学模型,通过实验
室测试来确定最佳比例。
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培养基模式适合药效成分比较简单、主成分比
较集中的小复方的中药开发。目前尚未有与此相关
的创新中药出现,但笔者认为,尽管这种模式可能
比较“原始”和“笨拙”,但如果操作得当,也不失
为创新中药研发的一种选择。
4 PHY906 模式
PHY906 是耶鲁大学研究人员根据具有 1 800
多年历史的“经方”黄芩汤(黄芩、芍药、甘草、
大枣)制备的实验室配方。动物和临床实验研究显
示, PHY906 单独应用并不能缩小肿瘤,但
PHY906 的使用可明显增强化疗药物伊立替康的
抗肿瘤活性,有明显的减毒增效作用[22]。这引起
了全球传统医药和替代医学科技工作者的浓厚兴
趣与热议 [23-24],引起了创新中药研发模式的新思
考。PHY906 模式是利用现代分析技术制备基于经
典方剂或有效验方的新配方,开发治疗某一疾病的
辅助药物以增强西药疗效、减轻症状、缩短病程等。
从目前“化学药为主、中药为辅”的临床治疗实践
来看,加强对中药方剂临床适应症研究以实现中药
的二次开发也是重要的中药实质性创新点之一。这
对于一些重大疾病尤其是癌症等治疗尤为重要。某
些中药如具有扶正固本作用的灵芝可以通过调节免
疫、内分泌等间接作用发挥抗肿瘤作用[25-26];黄芪
可以通过改善骨髓造血功能等减轻化疗药物的骨髓
毒性[27-28]等。PHY906 在小规模的 I/II 期临床研究
中显示了较好的效果,至于最后能否通过 FDA 真
正上市,有待后续关注。
5 复方丹参滴丸模式
复方丹参是一个经典的小复方,由丹参、三七、
冰片组成,复方丹参制剂在我国广泛应于心脑血管
疾病的防治。天士力集团采用现代技术对复方丹参
进行了二次开发,减少冰片用量,并通过新技术制
成复方丹参滴丸。复方丹参滴丸已经通过 FDA 批
准,顺利完成Ⅱ期临床试验,如通过Ⅲ期,则有望
成为第一个 FDA 批准的中药方剂。复方丹参滴丸
模式是对国内广泛应用、药效确切的中药小复方进
行精制,并利用制剂手段开发合适剂型,打开国际
市场以创新中药 [29]。同为小复方的现代新配方
PHY906 是用于辅助治疗。经典小复方药味组成少,
但保持了中医药的治疗特色,制备工艺和剂型易
于优化,质量控制相对简单,因而有较好的发展
潜力[30]。传统的“药对”也为这种模式提供了可能
的研究对象。但也应看到,很多小复方虽经过数百
年甚至上千年的临床应用,却不能提供详实的数据
支撑,而基础研究很难达到复方丹参的程度。目前
以“复方丹参”为题名检索词,1994 年至今从中国
期刊全文数据库(CNKI)可检索到 1 000 余篇文献。
加强经典小复方基础和临床两方面相结合的研究将
有助于利用这种模式进行中药创新。
6 PC-SPES 模式
PC-SPES 是由黄芩、大青叶、三七、菊花、灵
芝、冬凌草、棕榈子和甘草 8 味药组成的复方,除
棕榈子外均为常用中药。20 世纪 80 年代末开始从
中国引入美国开发用于前列腺癌的替代治疗。PC
为前列腺癌(prostate cancer)的缩写,SPES 则为
拉丁文“希望”之义。PC-SPES 于 1996 年底开始
以食品添加剂身份投放美国市场,曾几乎成为 PC
替代治疗的代名词 [31]。一些临床观察报道服用
PC-SPES 能降低 PC 患者血浆前列腺特异性抗原
(PSA)和睾酮水平,缩小肿瘤体积,提高患者生活
质量,提示 PC-SPES 对 PC 的治疗作用[32-33]。2002
年因 PC-SPES 中被报检测出抗凝血药华法令,生产
商 Botanic Lab 公司召回所有 PC-SPES。但 PC-SPES
的研究仍在继续:一项多中心、随机、前瞻性Ⅱ期
临床试验中,PC-SPES 对非雄性激素依赖型 PC 显
示出较好的活性 [34]。此外,基于 PC-SPES 的
PC-SPES2在Ⅰ期临床试验中对激素抵抗性PC的治
疗结果提示,其有进一步开发的前景[35]。因此,
PC-SPES 系列的研发尚有发展空间。PC-SPES 模式
是复方丹参滴丸模式的放大和拓展,采用较大复方
进行,比较符合目前中药临床用药的一些特点,是
创新中药方剂的重要尝试,也是创新中药研发的终
极目标之一。但由于方剂大、药味多,尤其在目前
中药材中农药残留严重、重金属超标普遍等问题导
致药材质量控制困难,以及大方剂的基础和临床资
料匮乏以致其有效性和安全性均难以保证的情况
下,实际操作相当困难。近年来一些复方中药注射
液不良反应频发也是基于这一模式进行中药创新过
程中所遇到的困难的体现。同时,由于东西方医学
体系的差异,选择合适的适应症也比较困难。此外,
以保健食品或者食品添加剂的身份进入国际市场显
然不是中药现代化、国际化的最终目的,但的确叩
开了中药国际化的大门。因此,PC-SPES 模式为今
后大复方中药创新提供了经验借鉴和先例。
7 结语
新药研发是一项投资大、风险高、周期长的系统
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工程。中药由于其用药的特殊性、成分的复杂性等众
所周知的原因在新药研发方面存在巨大困难。创新中
药研发可根据不同中药、不同方剂的具体特点,结合
相关中医药理论和临床应用,采用不同的模式进行。
中药多成分、多靶点的用药特性与最新提出的
Network Medicine[36]、Network-based Drug Screening[37]
等新理念和策略有颇多吻合之处。如何充分利用和借
鉴这些最新的药物发现技术和理念,研发具有自主知
识产权、能打入国际主流市场的创新中药是广大医药
科技工作者面临的艰巨任务和责任。
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《中草药》杂志最新佳绩
《中国科技期刊引证报告》2010 年 11 月 26 日发布:《中草药》杂志 2009 年总被引频次 5 631,名列我国科技期刊第 16
名,中医中药类期刊第 1 名;影响因子 0.627,基金论文比 0.620,他引率 0.890,权威因子 2 202.980;连续 6 年(2005—2010
年)荣获“百种中国杰出学术期刊”称号。
《中草药》杂志 2009 年 12 月荣获“新中国 60 年有影响力的期刊”,执行主编陈常青研究员荣获“新中国 60 年有影响力
的期刊人”。
《中草药》杂志荣获第二届中国出版政府奖(中国出版政府奖是中国出版界的最高奖,此次评选是在全国约 5 000 种科
技期刊中评选出前 10 名为中国出版政府奖,11~30 名为中国出版政府奖提名奖),2011 年 3 月 18 日于北京举行盛大的颁奖
典礼。