全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 42 卷 第 10 期 2011 年 10 月 ·2139·
定量构动关系及其在中药药效成分药动学研究中的应用与展望
何 凤，朱华旭，郭立玮*
南京中医药大学 中药复方分离工程重点实验室，江苏 南京 210029
摘 要：在查阅国内外相关文献的基础上，初步讨论了定量构动关系研究与计算机辅助药物设计的相关关系，同时对其研究
内容、研究方法以及影响其模型预测的因素进行了分析总结；着重论述了分子结构描述符的类型及其计算方法以及定量构动
关系在中药活性成分药动学中的研究；对当前中药及其复方药动学的研究思路进行了简要概述，同时提出定量构动关系应用
于中药复方药动学的研究思路，以期有助于推动中药的研究步伐。
关键词：定量构动关系；分子结构描述符；中药；药物动力学；计算机辅助药物设计
中图分类号：R285 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2011)10 - 2139 - 06
Quantitative structure pharmacokinetic relationship and its application
to pharmacokinetics of active components in Chinese materia medica
HE Feng, ZHU Hua-xu, GUO Li-wei
Key Laboratory of Separation Engineering for Chinese Traditional Medicine Compound, Nanjing University of Chinese Medicine,
Nanjing 210029, China
Key words: quantitative structure pharmacokinetic relationship (QSPKR); molecule structure descriptor; Chinese materia medica;
pharmacokinetics (PK); computer-assisted drug design (CADD)

计算机辅助药物设计（computer aided drug
design，CADD）包括为建立构效关系准则而应用的
所有计算机方法[1]。近年来，随着生命科学、计算机
科学的高度发展，CADD 得到了充分发展，被广泛
应用于医药研究的各领域。CADD 以计算机为工具，
采用各种理论计算方法和分子图形模拟技术，结合
生物信息学等其他学科，根据积累的大量结构和功
能有关资料，建立定量结构与药动、药效之间的相
关模型来预测、指导新型药物分子的设计和发现[2]。
CADD 包括两大类：一是基于结构的药物设计；二
是基于性质的药物设计（ quantitative structure
property-relationship，QSPR）。基于结构的药物设计
是根据已知三维结构的蛋白质设计具有所需化学结
构和性质的化合物，然后检测其活性[3-4]。QSPR 是
指在药物开发早期考虑理化性质、药动学性质和生
物药效性质的药物设计方法。定量结构-药动学
（quantitative structure pharmacokinetic relationship，
QSPKR）是 QSPR 的一个重要分支[4-5]，以计算机模
拟，分子图形学为基础，采用分子描述符，通过计
算机手段建立一个合适的数学模式来模拟药物的结
构与其在人体内的动力学性质之间的定量相关关
系，即药动参数＝f（分子描述符）[6]，在此基础上，
根据已建立的数学模型来预测其他药物在体内的动
力学性质。
药物发挥疗效是一个相当复杂的体内过程，除
了与配体的生理活性相关外，还受到体内药动学过
程的诸多因素的影响，如果较高的药效表现为合适
的药效团，那么安全、低毒就表现为合适的药动基
团（kinetophore）。药动基团是药物参与体内吸收、
分布、代谢、排泄（ADME）过程的目的基团，本
身可不具有显著的生物活性，只决定药物的药动学
性质，当其与药效基团配合使用时，就可能成为一
个具有优良疗效的药物。药动基团的选择是药物设
计极其重要的一环，因此在新药研发早期应对药动
基团进行变换或修饰，改善药动学性质，增强生物
活性、降低毒性[7]。在中药药动学研究中，郝海平[8]
提出中药及其复方“多组分、多靶点”的动力学研
究思路，要想从其众多的有效成分中快速筛选出动

收稿日期：2011-03-24
基金项目：国家自然科学基金资助项目（30873450）
作者简介：何 凤（1985—），女，硕士研究生，主要从事生物药剂学与药动学相关研究。E-mail: norway699@126.com
*通讯作者 郭立玮 Tel: (025)86798066 Fax: (025)86798188 E-mail: guoliwei815@yahoo.com.cn
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力学性质合适的目标成分，有效节省因体内外实验
而耗费的大量时间和资金，有必要运用计算机手段
进行 QSPKR 研究。
1 QSPKR 研究内容
1.1 QSPKR 研究步骤
QSPKR 研究的步骤主要包括 6 步[9-23]：①药动
数据的收集与分集；②分子结构描述符的计算及其
优选；③参数的标准化；④预测模型的建立；⑤模
型的评价；⑥参数的预测。
1.2 定量构动关系结构参数
根据上述定义，要进行 QSPKR 研究，首先应
选取合适的能够反映药物分子结构特征的分子描
述符。分子结构表征（MSC）是药物分子设计与
药动学评价中不可缺少的重要内容及关键前提，分
子结构描述符能否反映药物分子与其药动学相关
的结构信息，决定了 QSPKR 研究的成败。化合物
的药动学特征是其与机体相互作用的结果，这些作
用主要包括电性、立体性和疏水作用。不同结构的
化合物，其电性、立体性和疏水作用各不相同，从
而使其动力学发生变化，因此选择合适的分子描述
符至关重要[24]。
参考相关文献报道[6-20,25-27]，分子描述符可从两
方面进行分类。一是从药物本身的性质表征药物结
构的参数可分为：①理化参数，如疏水性参数等；
②空间参数，包括拓扑学参数、立体参数和几何参
数；③电性参数，如 Hammett 电效应参数 σ；④量
子化学参数。二是根据空间划分，可分为 1D、2D、
3D 分子结构描述。由于分类基础的差异，上述分类
具有一定的重复性。
1.2.1 理化参数 理化参数主要用于描述药物的理
化性质，大致可分为超热力学常数（如 Hansch 疏水
性参数 π等）、一般的理化参数（如沸点、熔点等）
以及谱图量测数据（如 NMR 谱、IR 谱等）。其中
疏水性参数被广泛应用，最常用的疏水性参数是以
辛醇-水分配系数的对数（log Po/w）表示，其成功
应用可能代表了分子大小与氢键参数的综合特性，
可用于表示药物分子透过生物膜的特性。它们可以
是通过 HPLC、TLC 和传统的摇瓶法等测得的实验
值，也可以是计算值或预测值[28]。
1.2.2 空间参数 空间参数描述了取代基大小和形
状对化合物性能的影响，主要包括拓扑参数、立体
参数和几何参数 3 大类。
拓扑参数直接产生于化合物的分子结构，它是
从化合物分子结构的直观概念出发，采用分子图论
的方法以数量来表征分子结构，如 Wiener 指数、
Randic 指数 χ、Kier 和 Hall 指数（分子连接性指数，
molecular connectivity index，MCI）等。MCI 具有
拓扑性质，由 Randic 于 1975 年首次提出，Kier 和
Hall根据拓扑原理在Randic分子分支指数的基础进
一步改进，其能够反映分子中的原子数目和连接状
态，同时也能反映这些原子的排列等立体结构特征，
其值是由分子中各原子的点价 σ值计算得到[29]。简
言之，分子拓扑学即是在研究问题时仅考虑分子中
原子间以何种形式的键相连，而不涉及具体键长、
键角等参数[30]。
立体参数主要涉及到键长、键角、二面角、分
子体积、分子表面积和分子形状等的描述。Taft 立
体常数（Es）是以实验数据为基础衍生，其他参数
为结构衍生，主要包括折射率（MR）、Sterimol 参
数（L、B1～B5）或简单的分支指示符等。近年来，
固体角 Ωh 也可用来描述立体位阻大小[4]。
几何参数[16]与分子构象或形状密切相关，如回
转半径（radius of gyration，ROS）、投影指数（shadow
indices）等。ROS 可以表示原子在空间的分布情况，
理论上 ROS 越小，分子结构越紧凑。投影指数主要
用来表征分子的形状，通过把分子的表面投影到空
间中相互垂直的表面得到。
1.2.3 电性参数 电性参数表达了化合物取代基的
电性效应，对有机化学反应或平衡常数产生定量影
响，但其早期参数如 Hammett 常数 σ及其不同变异
域和共振组成部分已被量子化学参数广泛取代。其
中偶极力矩、极化率、超离域性、部分原子电荷或
HOMO-LUMO 能量等量化参数，在大量定量分析
中被广泛使用。合并电子和结构域大小相关参数也
能提供有用的定量参数，如电荷部分表面积、极表
面积（PSA）或静电势-调整表面积[4,31]。也可采用
波谱数据作为电性参数，如某基团的红外吸收频率
（n）、吸收强度（A）和某质子氢的化学位移，它们
可因其他基团的影响而发生改变，这些数据实际上
反映了电性效应的影响。
1.2.4 量子化学参数 量子化学是将量子力学原理
及方法应用于化学领域，用以描述电子行为，研究
分子的结构和性质，现已渗透到药物研究领域中。
量子化学参数主要包括能量参数和量化参数，能量
参数能够反映分子电子的得失，而量化参数能够提
供分子动态的特征信息。能量参数中以前沿轨道能
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量最常用，其表示整个分子得失电子能力的大小，
包括最高占有轨道能量（EHOMO）和最低空轨道能
量（ELUMO）；常用的量化参数有原子电荷、分子轨
道能、前线轨道密度、超离域化度、原子-原子极化
度、分子极化度、偶极矩极性指数等。化合物从本
质上来说与分子结构中的电子性质、能量大小、几
何特征等密切相关，因此量化参数常能较好地反映
化合物的体内过程。
2 QSPKR 模型预测能力的影响因素
QSPKR 模型的预测能力受到诸多因素的影响，
主要包括 4 个方面：①建模方法；②化合物结构类
型；③描述符类型；④计算方法。
2.1 建模方法的影响
如何选择优异的建模方法构建分子结构特征与
药动学特征之间的 QSPKR 模型，是广大科研工作
者广泛关注的问题。不同的建模方法具有不同的机
制，所构建的模型其预测能力也具有一定的差异性。
目前常用建模方法有主成分分析法（ principal
component regression，PCR）、多元线性回归法（multiple
linear regression，MLR）、偏最小二乘法（partial least
square regression，PLS）、神经网络法（artificial neural
networks，ANN）、支持向量机法（support vector
machine，SVM）、逐步线性回归法（stepwise linear
regression，SLR）、k-最邻近法（k-nearest neighbor，
KNN）、总体回归神经网络法（general regression
neural network，GRNN）等。PCR 是先从结构参数
中筛选几个相互独立且包含绝大部分结构信息的变
量组成新变量集，然后建立结构参数与药动学特征
之间的相关模型。PLS 方法是通过使结构参数与动
力学特征的协方差最大化，筛选出与动力学关系最
密切的结构参数建立模型。SVM 的基本思想是在样
本空间构造出最优分类超平面，使得超平面与不同
类样本集之间的距离最大，从而达到最大的泛化能
力[32]。所谓最优分类超平面就是要求分类面不但能
将两类正确分开（训练错误率为 0），而且使分类间
隔最大。前者保证经验风险最小，而后者实际上就
是使推广性的界中的置信范围最小，从而使得真实
风险最小。距离最优分类超平面最近的向量称为支
持向量[33]。SVM 现已被广泛应用于药物研究、石
油探索等领域[32-35]。Yap[10]考察了 GRNN、SVR、
KNN 3 种统计方法能否用于建立并预测不同结构
类型化合物的结构性质与药物总清除率之间的相关
关系，同时与 PLS 法建立的预测模型进行了比较。
研究结果显示，在同等条件下依据 GRNN、SVR、
KNN 较 PLS 建立的模型具有更好的预测能力。
2.2 化合物类型的影响
不同结构类型的化合物，采用同一类描述符作
为输入变量所得模型的预测能力不同。Chandrasekar
等[6]收集了 68 个化合物在晶状体内的半衰期，其中
涉及到酸性、碱性、中性及两性化合物。采用多个
输入变量，以及 MLR 对整个数据集和各个类型的
化合物分别进行构动关系建模。结果显示，不同化
合物类型的数据集 Q2 值不同。提示不同结构的化
合物，采用同一种建模方式，最终模型的预测能力
与化合物的结构相关。
2.3 描述符类型及其计算方法的影响
描述分子结构特征的描述符类型很多，在众多
的描述符中并不是所有的描述符都适合，需要对其
进行优选或组合。周鲁[36]指出仅选一种结构参数进
行构动关系模拟，其结果可能不理想，于是联合选
择量化参数、理化参数和拓扑学参数，一并作为构
动关系模拟的输入层，采用 ANN 建立血浆蛋白结
合率预测模型，结果显示，所建立的神经网络模型
能够有效地预测药物的血浆蛋白结合率。在研究药
物清除率的定量构动关系中，分别以 3 个独立结构
参数（由 18 个结构参数优化而来）和 18 个结构参
数作为输入值，采用 ANN 建模并进行预测，结果
显示采用 3 个独立结构参数作为输入值的神经网络
的预测能力明显优于采用 18 个结构参数建立的模
型的预测能力[37]。
在众多分子描述符的计算方法中，并非任何情
况下都通用。Hou 等[13]总结了药物的血脑渗透系数
与其理化参数之间的相关性，比较研究了 SLOGP、
CLOGP、ALOGP、ALOGP98、HINT 和 Wildman 6
种方式计算油水分配系数（log P），结果显示采用
SLOGP 法计算得到的 log P 值建立的构动关系模型
能够更好地预测药物的血脑渗透性。
3 QSPKR 在中药药动学研究中的应用
3.1 对药物渗透性的预测
口服药物要发挥药效，首先需经过胃肠道吸收，
这就涉及到药物吸收动力学问题。不同药物的吸收
途径有所不同，且是一个动态过程，这给药物渗透
吸收的 QSPKR 研究带来一定难度。目前研究集中
于渗透吸收与化合物结构之间的定量关系上，根据
量子化学理论等计算分子结构描述符，通过计算机
软件建立预测模型。徐适等[38]采用 Sybyl 7.3 软件包
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中的 Combi Lib Maker 模块构建基于黄酮（flavone）
骨架的虚拟组合化学库，以 Volsurf 模块建立化合物
结构-细胞渗透性关系模型，预测黄酮苷元的 Caco-2
细胞渗透性。Tian 等[39]研究了 36 个黄酮类化合物
在单层 Caco-2 细胞中的渗透性与其结构之间的相
关关系，结果发现，不同结构的黄酮类化合物，影
响其渗透性的因素不同。对于异黄酮、黄酮醇和二
氢黄酮类化合物，油水分配系数决定化合物的渗透
性能；而对于黄酮醇类化合物其渗透性的影响因素
更为复杂，有待进一步研究。Liu 等[40]研究了三七
提取物口服给药及其有效成分单体注射给药后的血
药浓度及组织分布情况，探讨了 Caco-2 细胞对各单
体的吸收机制，采用 Pallas 等计算机软件计算人参
皂苷及其苷元的结构描述符，即固有溶解度、油水
分配系数、总的氢键数、拓扑极性表面积、可旋转
键数量、分子极性表面特征，并对上述结果进行
QSPKR 分析。结果显示，人参皂苷低渗透性是阻止
其肠吸收的主要原因，而低渗透性主要与人参皂苷
所连接的糖基相关，糖基数量多，使得总的氢键数、
拓扑极性表面积、可旋转键数量等结构参数值增高，
不利于化合物透过细胞膜。
3.2 对药物生物利用度的预测
在中药的研究过程中发现，许多成分由于生物
利用度低等原因难以在体内达到有效浓度，基于此
有必要在药物研究早期对其生物利用度进行预测。
然而影响生物利用度的因素较多，如药物剂型、胃
肠道环境、肝脏首关效应等。于是研究者把目光投
向药物分子自身结构与药物生物利用度之间相关
关系的研究工作上。周鲁等[41]采用 ANN 建立了阿
司匹林等 39 个化合物的结构描述符与其生物利用
度之间的关系模型；Tian 等[39]研究提示可以通过
结构-渗透性关系模型来预测黄酮类化合物的生物
利用度。
3.3 对药物血浆蛋白结合率的预测
血浆蛋白结合率影响药物在体内的分布、代谢
与排泄，从而影响其作用强度和时间，往往与药物
的相互作用及作用机制等密切相关[42]，因此药物血
浆蛋白结合率的研究无论对于新药研究还是指导临
床合理用药都具有重要意义。目前血浆蛋白结合率
测定方法主要有 96 孔平衡透析法、超滤法、微透析
法等，但这些均是通过实验手段得到的药物血浆蛋
白结合率，耗时、耗力。随着计算机化学的发展，
出现了血浆蛋白结合率预测的新方法。Kratochwil
等[43]采用 PLS 建立化合物的结构特征描述符与血
浆蛋白结合率之间的相关关系模型。司宏宗等[44]应
用启发式法和 SVM 建立了 70 种药物与血浆蛋白结
合率的定量关系模型，研究了分子结构对药物与血
浆蛋白结合率的影响，两种方法均得到了较好的结
果，交互检验的 R2 值分别为 0.80 和 0.82。通过对
模型的稳定性和预测能力比较，SVM 建立模型能够
更好地预测药物与血浆蛋白结合率。傅旭春等[45]采
用 MLR 建立了头孢菌素类药物的相对分子质量、
分子极性表面积与其血浆蛋白结合率之间的相关关
系。这些研究成果表明，采用计算机手段描述分子
的结构，建立分子结构描述符与血浆蛋白结合率之
间的预测模型是可行的。
药动学过程涉及到吸收、分布、代谢、排泄，
其相关的动力学参数包括生物利用度、表观分布容
积、半衰期、血药浓度、消除率等。由于中药成分
及其作用机制的复杂性、中药药动学研究的复杂性
使得 QSPKR 在中药药动学研究中的应用几乎未见
报道。
4 展望
近年来，由于科学技术的不断创新、发展及各
学科间的相互融合，中药药动学的研究不再局限于
传统的单一成分的 ADME 的定性研究。而今基于中
药复方给药特征，出现了诸多新理论、新思路，其
研究主要涉及到以下几个方面[46-51]：①基于中医
“病-证-方”的“证治动力学”、“方证对应”研究；
②基于药物代谢和内源性物质代谢的代谢物组学研
究；③基于药物体内作用过程的药物体外模拟吸收
动力学与酶代谢动力学研究、中药胃肠道动力学研
究、组织分布研究、中药及其复方制剂的复杂靶标
性与非靶标性成分的定性、定量研究；药物进入体
内各有效成分间相互影响的动力学研究；④基于分
子生物学的药物基因组学研究；⑤基于性质相关性
研究的中药化学成分组指纹图谱与代谢物组体内指
纹图谱相关性研究、PK-PD 研究。
然而由于中药组分十分复杂，且经口服后，其
吸收、分布、代谢、排泄过程均涉及到机体与药物、
药物与药物间的相互影响，是一个复杂的动力学过
程，其相关动力学参数呈现复杂的多元化现象，同
时由于目前药动学数学模型多建立在单成分的基础
上，不能代表中药多成分体系中各个成分药动学参
数而整合的中药及复方总体药动学参数体系。随着
计算机技术的高度发展，使得由于计算资源不足而
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无法实现的中药整体动力学参数模型的建立得以实
现。鉴于此，若采用计算机技术挖掘中药单一活性
成分分子结构描述符与其动力学特征之间的相关信
息，同时引入自定义权重系数、修正因子等拟合多
成分（有效部位及复方）的 QSPKR 模型，建立中
药复杂体系的 QSPKR 专家系统，并以此揭示各类
有效成分尤其是结构相似/相关成分的体内外
ADME 共性规律，这对于现代组分中药的研发将具
有重要意义。
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