全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 42 卷 第 9 期 2011 年 9 月

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延胡索与白芷组分配伍对延胡索乙素在大鼠肝微粒体中酶促反应动力学的影响
廖正根 1*，万彦婷 2，梁新丽 1，祝婧云 1，赵国巍 1，王光发 1
1. 江西中医学院 现代中药制剂教育部重点实验室，江西 南昌 330001
2. 武警江西总队医院 妇产儿科，江西 南昌 330006
摘 要：目的 研究延胡索总生物碱（TA）中延胡索乙素（TET）在肝微粒体中的酶促反应动力学，并比较白芷有效组分
白芷香豆素（Cou）、挥发油（VO）与 TA 配伍后对 TET 酶促反应动力学的影响。方法 超速离心法制备大鼠肝微粒体，采
用高效液相色谱法测定孵育液中 TET 原形药物的浓度。比较 TA、TA-Cou、TA-VO、TA-Cou-VO 配伍各组中 TET 的酶促反
应动力学，推导出药物米氏常数（Km）和最大反应速度（Vmax）；并计算 TET 肝内清除率（CLint）。结果 TA 配伍组中的
TET 在大鼠肝微粒体内代谢反应的 Vmax、Km 和 CLint 分别为 0.12 μmol/(L·min·mg)、5.40 μmol/L、0.022 L/(min·mg)；TA-Cou
组分别为 0.27 μmol/(L·min·mg)、40.18 μmol/L、0.006 L/(min·mg)；TA-VO 组分别为 0.57μmol/(L·min·mg)、22.60 μmol/L、0.025
L/(min·mg)；TA-Cou-VO 组分别为 0.84 μmol/(L·min·mg)、23.25 μmol/L、0.036 L/(min·mg)。结论 TA 配伍白芷有效组分可
降低 TA 中 TET 在肝内的 CLint。
关键词：延胡索总生物碱；白芷有效组分；配伍；延胡索乙素（TET）；酶促反应动力学；大鼠肝微粒体
中图分类号：R282.710.5 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2011)09 - 1783 - 05
Compatible effects of Corydalis Rhizoma and Angelicae Dahuricae Radix components
on enzymatic reaction kinetics of dl-tetrahydropalmatine in rat liver microsomes
LIAO Zheng-gen1, WAN Yan-ting2, LIANG Xin-li1, ZHU Jing-yun1, ZHAO Guo-wei1, WANG Guang-fa1
1. Key Laboratory of Modern Preparation of Traditional Chinese Medicine, Ministry of Education, Jiangxi University of Traditional
Chinese Medicine, Nanchang 330001, China
2. Obstetrics & Gynecology and Pediatrics, Hospital of Jiangxi Corps of Chinese Armed Police Force, Nanchang 330006, China
Abstract: Objective To study the enzymatic reaction kinetics of dl-tetrahydropalmatine (TET) in total alkaloid (TA) of Corydali
Rhizoma in rat liver microsomes and to investigate the compatible effects of the effective components such as coumarin (Cou) and
volatile oil (VO) in Angelicae Dahuricae Radix with TA in Corydali Rhizoma on enzymatic reaction kinetics of TET. Methods Rat
liver microsomes were prepared by ultracentrifugation and the TET concentration in incubation medium was determined by HPLC.
Comparative study on the enzymatic reaction kinetics of TET in each group of TA, TA-Cou, TA-VO, and TA-Cou-VO to deduce the
michaelis constant (Km) and maximum reaction rate (Vmax) of TET in each group and calculate the clearance rate (CLint) of TET in each
group. Results The Km, Vmax, and CLint in TA group were 0.12 μmol/(L·min·mg), 5.40 μmol/L, and 0.022 L/(min·mg), respectively; In
TA-Cou group they were 0.27 μmol/(L·min·mg), 40.18 μmol/L, and 0.006 L/(min·mg), respectively; In TA-VO group they were 0.57
μmol/(L·min·mg), 22.60 μmol/L, and 0.025 L/(min·mg), respectively; In TA-Cou-VO they were 0.84 μmol/(L·min·mg), 23.25 μmol/L,
and 0.036 L/(min·mg), respectively. Conclusion The effective components of TA in Corydali Rhizoma with Cou and VO in Angelicae
Dahuricae Radix could decrease CLint of TET in TA of liver.
Key words: total alkaloid (TA) of Corydali Rhizoma; effective components of Angelicae Dahuricae Radix; compatibility; dl-tetrahy-
dropalmatine (TET); enzymatic reaction kinetics; rat liver microsomes

配伍是中药应用的主要形式，中药复方独特的
配伍规律和效用的优势已为长期临床实践所证实。
要阐明复方的作用机制，必先探究其配伍规律。研
究中药复方配伍规律的方法有：采用神经网建模，

收稿日期：2011-01-12
基金项目：国家自然科学基金资助项目（30960516）；国家重大新药创制中药新型给药系统技术平台（2009ZX09310-005）；江西省自然科学基
金资助项目（2007GZY0932）
作者简介：廖正根（1967—），男，博士、教授，研究方向为药物新剂型与新技术。Tel: (0791)7119011 E-mail: lyzlyg@163.com
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运用数据挖掘法将描述性的原始信息转化为科学数
据[1]；通过统计、分析与研究古今治疗某种疾病的
一定样本数量的方剂组方配伍用药情况，归纳总结
出该病的方剂配伍用药规律[2]；以及物理、化学和
生物效应等方法[3-5]。元胡止痛方由延胡索、白芷两
味中药组成，具有理气、活血、止痛之功效，用于
气滞血瘀的胃痛、胁痛、头痛及痛经等的治疗[6]。
处方中延胡索主要组分为总生物碱，白芷中有效组
分主要为总香豆素和挥发油[7]。以往的研究结果表
明，白芷总香豆素和挥发油可增强延胡索总生物碱
（TA）的镇痛效应[5]。药物进入机体后，其吸收、
分布、代谢、消除等对药效具有较大的影响。白芷
的活性组分是否通过影响 TA 在体内的药动学行为
而增强其镇痛效应还不甚清楚。药物代谢酶是药物
相互作用的主要机制，药物代谢可以显著改变药物
的活性，诱导或抑制药物代谢酶是药物相互作用的
主要机制。目前，从药物代谢方面开展中药复方配
伍的研究鲜见报道。本实验研究了 TA 中延胡索乙
素（TET）在肝微粒体中的酶促反应动力学，并比
较白芷有效组分白芷香豆素（Cou）、挥发油（VO）
与 TA 配伍后对 TET 酶促反应动力学的影响，为探
讨元胡止痛方的配伍机制提供参考。
1 材料
1.1 仪器
Agilent 1200 高效液相色谱仪（包括 G1322A
脱气器、G1310A 四元泵、G1316A 柱温箱、G1321A
FLD 检测器、Agilent-Chemistry 工作站，安捷伦科技
有限公司）；高速冷冻离心机（Sigma 公司）；BT—
2000 氮气吹干仪（北京八方世纪科技有限公司）；
XW—80A 微型涡旋混合仪（上海沪西分析仪器厂）。
1.2 药品与试剂
延胡索生物碱，自制，以 TET 计总生物碱质量
分数为 80.0%，含 TET 1.82%）；白芷挥发油（VO），
自制，提取率 2.0%，α-蒎烯、甲基-环癸烷、1-十四
烷醇质量分数分别为 6.71%、7.4%、3.80%；白芷香
豆素（Cou），自制，以欧前胡素计总香豆素质量分
数为 50.1%，含欧前胡索 3.2%。TET 对照品，购自
中国药品生物制品检定所，批号 110726-200409。氧
化型辅酶Ⅱ（β-NADP）、葡萄糖-6-磷酸、葡萄糖-6-
磷酸脱氢酶均为 Sigma 公司产品；还原型辅酶Ⅱ
（β-NADPH）为 Solarbio 公司产品。
1.3 动物
健康 SD 大鼠，雌雄不限，体质量 180～200 g，
江西中医学院实验动物中心提供，合格证号：JZDW
2009-0031。
2 方法
2.1 肝微粒体的制备[8]
雌性大鼠 5 只，禁食 16 h 后脱臼处死，迅速剪
开心脏，用注射器以 4 ℃生理盐水由门静脉灌洗，
结扎上腔静脉，灌洗至肝脏呈土黄色。将肝脏剪碎，
用 Tris-HCl 1︰4 匀浆，冰浴超声分散 30 s，4 ℃、
20 000×g 离心 20 min。取上清于 4 ℃、100 000×g
离心 60 min，弃上清，所得沉淀部分即为肝微粒体。
按初始匀浆时每克肝组织加入 1 mL Tris-HCl 储存
液（4 ℃）重悬微粒体，冰浴，玻璃匀浆管手动研
磨，使微粒体均匀分散，−70 ℃保存备用。采用考马
斯亮蓝法测定肝微粒体悬浮液蛋白质量浓度。
2.2 溶液配制
2.2.1 0.1 mol/L Tris-HCl 储存液的制备 Tris 12.12
g，EDTA 二钠 0.372 1 g，蒸馏水 800 mL，充分搅
拌溶解，加浓 HCl 调节 pH 至 7.5，将溶液定容至
1 L。高温、高压灭菌后，室温保存。
2.2.2 BSA溶液的制备 取 10 mg BSA溶于 10 mL
去离子水中，即得。
2.2.3 TET 对照品溶液的制备 精密称取 TET 对
照品适量，用甲醇溶解并制成626 μmol/L的贮备液。
精密量取贮备液适量，用甲醇稀释成 9.23、18.46、
36.92、73.86、147.7、295.4 μmol/L 系列浓度对照品
溶液，备用。
2.2.4 空白温孵液的制备 将大鼠肝微粒体高温
灭活，并用 0.1 mol/L Tris-HCl 缓冲液配制成蛋白质
量浓度为 1.0 mg/mL 的空白温孵液。
2.2.5 考马斯亮蓝试剂的配制 考马斯亮蓝 G-250
100 mg 溶于 95%乙醇 50 mL 中，加入 85%磷酸 100
mL，用蒸馏水稀释至 1 000 mL，滤纸滤过。最终
试剂中含考马斯亮蓝 G-250 0.1 mg/mL，乙醇 47
mg/mL。
2.2.6 标准蛋白质溶液的配制 结晶牛血清蛋白，
预先经微量氏定氮法测定蛋白氮的量，根据其纯度
用 NaCl 溶液配制成 100 μg/mL 蛋白溶液。
2.3 色谱条件[6]
色谱柱为 Crosmasil C18 柱（250 mm×4.6 mm，
5 μm），流动相为乙腈-0.1%磷酸水（50∶50，三乙
胺调节 pH 6.0），体积流量为 1.0 mL/min，激发波长
为 232 nm，发射波长为 323 nm，柱温 25 ℃，进样
量为 20 μL。
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2.4 肝微粒体悬浮液中蛋白的测定[9]
取 16 支试管，分两组平行操作。各组 8 支试管
分别取 100 μg/mL 的 BSA 溶液 0、0.1、0.2、0.3、
0.4、0.5、0.6、0.7 mL，各管以 NaCl 缓冲液补足至
1.0 mL，涡旋振荡后各加 5 mL 考马斯亮蓝试剂，
以吸光度（A595nm）为纵坐标，标准蛋白的量为横坐
标，绘制标准曲线。根据标准曲线测得肝微粒体蛋
白质量浓度为 2.1 mg/mL。
2.5 样品温孵条件
参考文献方法 [10]，反应体系（0.5 mL，用
Tris-HCl 缓冲液溶解、稀释为蛋白质量浓度为 1.0
mg/mL）中含 β-NADP 0.5 mmol/L、β-NADPH 0.5
mmol/L、葡萄糖-6-磷酸 5.0 mmol/L、葡萄糖-6-磷
酸脱氢酶 1.0 U/mL，肝微粒体蛋白质量浓度为 1.0
mg/mL。每个反应体系中分别加入不同质量浓度试
药（TA、TA-Cou、TA-VO、TA-Cou-VO）的甲醇
溶液 10 μL，反应体系中甲醇终体积分数小于 1%。
37 ℃水浴振荡（150 r/min）一定时间后，加甲醇
2 mL 终止反应，每个样品平行温孵 2 次。
2.6 样品处理
取上述温孵后的反应体系 0.5 mL，加入甲醇 2
mL，旋涡混合 2 min，10 000×g 离心 10 min。精密
吸取上清液 2 mL，于 45 ℃氮气吹干仪水浴吹干，
用 0.5 mL 流动相复溶，40 000×g 离心 10 min，取
20 μL，按上述色谱条件进行测定。
3 结果
3.1 方法学考察
3.1.1 专属性试验 将肝微粒体分为 3 份，分别加
入 TA、TA-Cou-VO、Cou-VO，另设空白温孵液，
按“2.6”项下方法处理后测定。在上述色谱条件下，
TET 与肝微粒体中的内源性杂质能较好地分离，空
白肝微粒体温孵液中的内源性杂质及其他杂质不干
扰样品峰，基线噪音小，TET 的保留时间约为 11
min，说明该方法专属性较高。见图 1。

图 1 空白孵育液（A）、TET 对照品（B）、肝微粒体＋TA（C）、肝微粒体＋TA-Cou-VO（D）和
肝微粒体＋Cou-VO（E）的 HPLC 图
Fig. 1 HPLC chromatograms of blank incubation medium (A), TET reference substance (B), liver microsomes＋TA (C),
liver microsomes＋TA-Cou-VO (D), and liver microsomes＋Cou-VO (E)
3.1.2 线性关系考察 在空白温孵液中加入不同浓
度的 TET 对照品溶液，使 TET 的浓度分别为 0.184、
0.368、0.737、1.477、2.954、5.908 μmol/L，按“2.6”
项下方法处理后进样测定，以 TET 的峰面积（A）
对浓度（C）绘制标准曲线，结果TET在 0.184～5.908
μmol/L 线性关系良好，回归方程为 A＝372.43 C＋
118，r＝0.999 7。
3.1.3 回收率试验 在空白温孵液中加入不同浓度
的 TET 溶液，配制成 0.368、1.477、2.954 μmol/L 3
种浓度的溶液，各 5 份，按“2.6”项下方法处理后
进样测定，连续测定 5 d，记录 TET 的峰面积，求
得平均回收率 92.2%，RSD 为 6.23%。
3.1.4 精密度试验 按“2.6”项方法操作，测定日
内、日间精密度 RSD 分别为 3.12%、5.76%。
3.2 不同配伍对 TET 在大鼠肝微粒体中的酶促反
应动力学的影响
3.2.1 孵育时间的影响 将蛋白质量浓度为 1.0
mg/mL 的肝微粒体温孵液分为 4 组，分别加入 TA
（4.8 mg/mL）、TA-Cou（4.8 mg/mL＋1.5 mg/mL）、
TA-VO（4.8 mg/mL＋5 μg/mL）、TA-Cou-VO（4.8
mg/mL＋1.5 mg/mL＋5 μg/mL），从开始振荡（37 ℃
水浴，150 r/min）计时，分别于 5、15、30、45、
60、90、120 min 取样，处理后进样测定。结果显
示，在 0～15 min 内，TA、TA-Cou、TA-VO、TA-Cou-
VO 各组中 TET 呈线性消除，15～60 min 消除速率
减缓，60～120 min 几乎无变化。各组中 TET 的代
谢趋势相近，代谢速率有所不同。最终本实验所选
的温孵时间为 15 min。见图 2。
3.2.2 肝微粒体悬浮液中蛋白质量浓度的影响 蛋
白质量浓度分别为 0.25、0.5、1.0 mg/mL 的肝微粒体
悬浮液，与 TA（4.8 mg/mL）、TA-Cou（4.8 mg/mL＋
1.5 mg/mL）、TA-VO（4.8 mg/mL＋5 μg/mL）、

A B C D
0 2 4 6 8 10 12 0 2 4 6 8 10 12 0 2 4 6 8 10 12 0 2 4 6 8 10 12 0 2 4 6 8 10 12
t / min
E
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TA-Cou-VO（4.8 mg/mL＋1.5 mg/mL＋5 μg/ mL）
温孵 15 min，处理后进样测定。结果显示，随着肝
微粒体蛋白质浓度的增加，各组中 TET 消除增加，
因此选择肝微粒体蛋白质量浓度为 1.0 mg/mL。见
图 3。

图 2 孵育时间对 TA 及各配伍药物中 TET 代谢的影响
Fig. 2 Effects of incubated time on TET metabolism
in TA and each group

图3 微粒体蛋白浓度对TA及配伍各组药物中TET代谢的影响
Fig. 3 Effects of concentration of microsomes proteinum
on TET metabolism in TA and each group
3.2.3 底物浓度对 TET 代谢速率的影响 在肝微
粒体温孵液中分别加入不同浓度的 TA、TA-Cou、
TA-VO、TA-Cou-VO，使 TA 质量浓度分别为 0.2、
0.6、1.2、2.4、4.8、9.6 mg/mL，TA-Cou 质量浓度分
别为（0.2＋0.06）、（0.6＋0.18）、（1.2＋0.37）、（2.4＋
0.75）、（4.8＋1.5）、（9.6＋3.0）mg/mL，TA-VO 质
量浓度分别为（0.2 mg/mL＋0.3 μg/mL）、（0.6
mg/mL＋0.625 μg/mL）、（1.2 mg/mL＋1.25 μg/mL）、
（ 2.4 mg/mL ＋ 2.5 μg/mL ）、（ 4.8 mg/mL ＋ 5.0
μg/mL）、（9.6 mg/mL＋10 μg/mL），TA- Cou-VO 质
量浓度分别为（0.2 mg/mL＋0.06 mg/mL＋0.3
μg/mL）、（0.6 mg/mL＋0.18 mg/mL＋0.625 μg/mL）、
（1.2 mg/mL＋0.37 mg/mL＋1.25 μg/mL）、（2.4
mg/mL＋0.75 mg/mL＋2.5 μg/mL）、（4.8 mg/mL＋
1.5 mg/mL＋5 μg/mL）、（9.6 mg/mL＋3 mg/mL＋10
μg/mL），肝微粒体蛋白 1.0 mg/mL。37 ℃水浴振动
（150 r/min）15 min，温孵时间为 15 min。结果显示，
TA、TA-Cou、TA-VO、TA-Cou-VO 中 TA 质量浓
度在 0.2～4.8 mg/mL 时，反应速率随底物质量浓度
的增加而骤增；此后随着底物质量浓度的升高，反
应速率不再增加，说明酶已接近饱和状态。见图 4。

图 4 底物质量浓度对 TA 及配伍各组药物中 TET
代谢的影响
Fig. 4 Effects of substrate concentration on TET
metabolism in TA and each group
根据米氏方程与双倒数作图法 Lineweaver-
Burk plot，分别求得 TA、TA-Cou、TA-VO、TA-Cou-
VO 4 组药物中 TET 在肝微粒体代谢反应的最大速
率（Vmax）、米氏常数（Km）和肝内消除率 CLint（Vmax/
Km）。结果见表 1。可见 TA-Cou 配伍后，TA 中的
TET 酶代谢动力学参数变化较大，其 Km 值远大于
TA 组，CLint值远小于 TA 组，表明 TA 配伍 Cou 后，
可能降低了酶对底物的清除能力。
表 1 TA 及配伍各组中 TET 酶促反应动力学参数
Table 1 Parameters of enzymatic reaction kinetics of TET
in TA and different components
组别
Vmax/(μmol·L−1·
min−1·mg−1)
Km/
(μmol·L−1)
CLint/(L·
min−1·mg−1)
TA 0.12 5.40 0.022
TA-Cou 0.27 40.18 0.006
TA-VO 0.57 22.60 0.025
TA-Cou-VO 0.84 23.25 0.036

4 讨论
细胞色素 P450（CYP 450）是由多个同工酶组
成的基因超家族，参与许多药物和致癌物的氧化代
谢作用。位于肝脏中的 CYP 450，是人体中重要的
药物代谢酶，占人体 CYP 450 总量的 50%以上，参

t / min
100
80
60
40
0 20 40 60 80 100 120
TE
T
相
对
剩
余
量
/%

TA
TA-Cou
TA-VO
TA-Cou-VO

0 0.25 0.50 0.75 1.00
8
6
4
2
0
肝微粒体蛋白/(mg·mL−1)
剩
余
TE
T/
(μ
m
ol
· L
−1
)
TA
TA-Cou
TA-VO
TA-Cou-VO
0 2 4 6 8 10
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
0
TET 初浓度/(μmol·L−1)
TE
T
减
少
量
/(μ
m
ol
·L
−1
)
TA
TA-Cou
TA-VO
TA-Cou-VO
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与催化代谢 60%以上的药物[8]。中药中许多成分是
P450 酶的底物、诱导剂或抑制剂，因此有可能存在
基于 P450 酶的药物相互作用。中药配伍使不同中
药的众多成分间构成了复杂的相互作用体系，这些
相互作用是复方整体效应的重要基础；药物代谢也
可增加生物转化率，从而降低药物浓度，使药物作用
降低，显著改变药物的药理活性[1-3]。很多中药中的
成分也是 CYP3A4 的诱导剂或抑制剂，可抑制或诱
导代谢酶对所配伍药物的破坏，进而改变整个复方
的药理效应。因此，从药物代谢方面研究中药配伍
规律有助于了解中药及成分间的相互作用、变化规
律及与药效学之间的内在联系等，为揭示传统中药
配伍理论科学内涵和临床合理配伍用药提供依据。
配伍是中药应用的主要形式，但对其作用机制
的内涵及物质间相互作用规律的研究，尤其是从药
动学角度进行系统研究还较少。元胡止痛方有较长
的应用历史，但对其配伍机制的研究较少。以往的
研究表明，白芷有效组分可增强 TA 的镇痛效应[5]。
笔者曾研究了白芷有效组分对 TA 中 TET 在大鼠体
内的药动学及肠吸收的影响，结果表明白芷有效组
分可增加 TA 中 TET 的吸收，提高 TET 的生物利用
度[6]。Vmax、Km 和 CLint 为酶动力学主要参数，Km
值表示酶对底物的亲和能力，Km值越大，酶对底物
的亲和能力则越小，CLint 表示酶对底物的清除能
力，CLint 值越大，酶对底物的清除能力则越大。上
述研究结果表明，配伍白芷总香豆素后（TA-Cou），
TA 中的 TET 酶代谢动力学参数变化较大，其 Km
远大于 TA 组，CLint 远小于 TA 组，表明 TA 配伍
Cou 后可能降低了酶对底物的清除能力，这可能与
白芷增强延胡索的镇痛效应有关,其具体配伍机制
仍有待深入研究。
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