全 文 ：·学术探讨·
基于体内外相结合的中药大品种
二次开发物质基础研究思路
成旭东１，２，３，贾晓斌１，封亮１，蒋俊１，２
（１江苏省中医药研究院 国家中医药管理局中药释药系统重点研究室，江苏 南京 ２１００２８；
２南京中医药大学，江苏 南京 ２１００２８；３苏州海金沙生物科技有限公司，江苏 苏州 ２１５１２３）
［摘要］ 中药大品种二次开发是中药现代化、科学化、标准化进程的重要环节之一。如何准确有效地识别原方有效物
质基础是二次开发中最首要的难题，同时也是中药现代化发展的瓶颈。该文在目前已有的试验方法的基础上，根据中药复方
多成分、复杂作用需要综合多学科的方法与技术协同研究的思路，提出基于体内外相结合的中药大品种二次开发物质基础研
究思路，认为物质基础研究需要分为识别、筛选、验证３个环节，每个环节设计相应的体内、外的研究方法相互补充、相互验证，
最终筛选正确可靠的复方物质基础。该思路为中药大品种二次开发以及复方物质基础研究提供参考。
［关键词］ 中药大品种；二次开发；物质基础；体内、外结合；研究思路
［收稿日期］ ２０１３０５１４
［基金项目］ 苏州市 ２０１２年科技计划医疗器械与新医药专项
（ＺＸＹ２０１２００９）；江苏省２０１３年度普通高校研究生科研创新计划（ＣＸ
ＬＸ１３５９９）
［通信作者］ 贾晓斌，博士生导师，Ｔｅｌ：（０２５）８５６３７８０９，Ｅｍａｉｌ：ｊｘｉ
ａｏｂｉｎ２００５＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｍ
［作者简介］ 成旭东，博士研究生，Ｔｅｌ：１３８１４８５６２９２，Ｅｍａｉｌ：
ｃｈｅｎｇｘｄ２０１３＠ｇｍａｉｌ．ｃｏｍ
中药大品种具有很好的临床疗效和患者认可度，在现代
中医药临床中发挥了重要作用。对中药大品种进行二次开
发是中药现代化、科学化、标准化进程的重要环节之一。如
何准确有效地识别原方中有效物质基础并进行有效的质量
控制是中药工作者所面临的最主要的难题，同时也是决定中
药大品种二次开发成败的决定性因素。本文以中药体内外
成分、效应有机结合为指导思想，提出基于体内外相结合的
中药大品种二次开发物质基础研究思路，为中药大品种二次
开发以及复方物质基础研究和复方开发提供部分参考。
１ 中药复方物质基础研究现状
中药复方具有君臣佐使的组方原则，其组方构成是一个
具有一定层次与结构的有机整体。同时中药复方中每味药
材又是由多类化学成分组成。因此，整体性和复杂性是中药
复方最大的特点，同时也是物质基础研究面临的巨大难题。
目前中药复方物质基础研究方法分为传统化学成分分
离法、拆方研究法、血清药理学／药物化学法、谱效关系结合
法、代谢组学研究法。
１１ 传统化学成分分离法
传统化学成分分离法是研究中药复方物质基础最早、最
经典的方法。中药经过植物化学成分分离、纯化、结构鉴定，
得到的单一化合物，辅以药理活性筛选加以确定；或者利用
已有药理模型对植物化学分离中的每个部位进行活性追踪，
对最终得到的化合物进行结构鉴定。袁胜浩等［１］利用硅胶、
ＭＣＩ和Ｒｐ８等柱色谱方法对秋海棠科植物大半边莲的甲醇
提取部位进行分离纯化，并根据理化性质和光谱数据（ＭＳ，
ＵＶ，ＩＲ，１ＨＮＭＲ，１３ＣＮＭＲ）鉴定结构。采用比浊法测定单体
化合物的最小抑菌浓度（ＭＩＣ）。结果从大半边莲中分离得
到６个酚酸类化合物，分别鉴定为水杨酸、间羟基苯甲酸、阿
魏酸、绿原酸、没食子酸和原儿茶酸。其中，水杨酸和原儿茶
酸的抑菌谱最广，阿魏酸次之，间羟基苯甲酸最小；原儿茶酸
的抑菌活性最强，间羟基苯甲酸最弱。
化学成分分离法成功研究了抗疟新药青蒿素，抗癌新药
紫杉醇、长春新碱，治疗老年痴呆病的石杉碱甲等驰名海内
外的产品。此方法可得到的结构明确、作用机制清晰的单一
活性化合物。但是，此方法工作量大，成功率低，同时脱离了
中医药范畴属于纯粹的天然药物化学方法。
１２ 拆方研究法
拆方研究可说明中药复方的配伍组方原理及作用机制，
为研制中药大品种二次开发提供可靠的依据，是目前中药复
方研究中最为常用的一种方法［２］。李越峰等［３］研究四逆散
拆方煎煮化学成分后发现，在配伍煎煮的过程中产生了新的
成分，且成分溶出量研究表明各成分间存在明显的相互增溶
作用。潘岩等［４］研究左金丸及拆方对胃溃疡大鼠胃黏膜愈
合和表皮生长因子受体表达的影响，结果发现，左金丸及其
拆方均有促进溃疡愈合的作用，显著性上调ＥＧＦＲ的表达可
能是左金丸促进溃疡愈合的重要机制之一。
１３ 血清药理学／药物化学法
血清药理学由日本学者２０世纪８０年代在对汉方的研
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究体系进行探讨的过程中首次提出，是为了研究中药复方而
诞生的一种新的体外实验方法。中药血清药理学是采集动
物给予中药或中药复方一定时间的血液，分离血清，用含有
药物成分的血清进行体外细胞、亚细胞水平进行超微、生化、
受体、基因等方面研究的一种实验方法。王威等［５］研究疏肝
导浊方药含药血清对肝癌细胞株（ＨｅｐＧ２）的过氧化物酶体
增殖物激活受体（ＰＰＡＲα），肝脂酶（ＨＬ）及载脂蛋白 Ａｐｏ
Ｂ１００，ＡｐｏＡＩ，ＡｐｏＣＩｍＲＮＡ表达的影响，结果表明，疏肝导
浊方药含药血清能增加 ＨｅｐＧ２细胞 ＰＰＡＲα，ＨＬ，ＡｐｏＢ１００，
ＡｐｏＡＩ，ＡｐｏＣＩｍＲＮＡ的表达，从而促进了肝细胞的脂代谢
功能，这可能是疏肝导浊方药治疗脂肪肝的重要机制之一。
张金艳等［６］利用含药血清研究冠心苏合丸系列组方药物血
清对心肌细胞缺氧复氧损伤的影响，结果表明，冠心苏合丸
系列组方对缺氧复氧心肌细胞损伤均有明显保护作用，作用
机制相似；原方中青木香被土木香替换或者去掉青木香，不
影响其抗缺氧复氧损伤的作用。
中药血清药理学同时也存在一定的问题：如血清自身组
分的复杂性至今尚未完全清楚，且血清本身固有成分会影响
体外实验的结果，还有实验动物的种属和年龄性别等因素对
实验结果的影响等［７］。
中药血清药物化学是以中药口服给药后的血清为样品，
以药物化学的研究手段和方法为基础，多种现代技术综合运
用，从血清中分离鉴定移行成分，研究血清中移行成分与传
统疗效的相关性，阐明体内直接作用物质代谢及体内动态的
领域［８］。吴芳芳等［９］利用 ＵＰＬＣＨＤＭＳ技术建立生脉散以
及大鼠口服生脉散后含药血清样品的分析方法，通过对比空
白血清、含药血清的成分异同，确定大鼠口服生脉散后的血
中移行成分，并利用质谱数据表征血中移行成分的结构，结
果大鼠口服生脉散后在血中分析鉴定了１８个血中移行成
分，其中５个为新产生的代谢产物，１３个成分为生脉散的原
型成分，血中移行成分及代谢产物可能为生脉散的体内直接
作用物质，对其进行深入的研究将有助于阐明生脉散的有效
成分及作用机制。
１４ 谱效关系结合法
中药复方指纹图谱是现代中药质量控制的重要手段之
一。中药指纹图谱的整体性和模糊性符合中药质量控制的
要求，较之单一化学成分的质量控制方法，更具有整体性和
科学性。谱效关系是建立在指纹图谱的研究之上，将标示活
性成分群特征峰的中药指纹图谱与药效结果对应起来，将中
药指纹图谱中化学成分的变化与中药药效结果联系起来，建
立中药谱效关系，表征中药及中药复方整体成分配伍药效
相关性的有效途径，也为利用指纹图谱优化处方、改进制剂
工艺、追踪分离目标活性成分、开发中药新药提出了新的思
路和方法［１０］。李鹏等［１１］利用 ＧＣＭＳ建立桃红四物汤低极
性部位指纹图谱，结合小鼠痛经模型，研究桃红四物汤抑制
小鼠痛经有效部位的谱效关系，结果表明亚油酸在延长扭体
潜伏期和减少扭体次数方面起主要作用，十八碳烯酸、花生
酸、二十七烷对镇痛效果有一定的协同作用。
１５ 代谢组学研究法
代谢组学是以生物样本为研究对象，以组群指标分析为
基础，以高通量检测和数据处理为手段，以信息建模与系统
整合为目标的系统生物学的一个分支，是继基因组学、转录
组学、蛋白质组学后系统生物学的另一重要研究领域。它主
要是应用现代分析仪器与分析手段，定性定量研究生物样本
包括生物体液（如血液、尿等）、细胞提取物、细胞培养液和组
织等中的内源性代谢产物即代谢组。结合模式识别等化学
信息学技术，分析生物体在不同状态下的代谢指纹图谱的差
异，获得相应的生物标志物群，从而揭示生物体在特定时间、
环境下的整体功能状态［１２］。于晓红等［１３］研究养心汤对不稳
定型心绞痛（ＵＡ）患者血浆代谢组学的影响，结果表明神经
酰胺、甘氨胆酸、别胆酸、石胆酸、白三烯 Ｂ４可能是 ＵＡ代谢
组学标志物，养心汤对ＵＡ患者血浆中的某些代谢产物或代
谢通路可能有影响。邹忠杰等［１４］运用代谢组学方法研究角
叉菜胶致大鼠足肿胀后的变化及双黄连口服液发挥抗炎作
用的相关代谢途径，结果表明双黄连口服液可以使角叉菜胶
致大鼠足肿胀后发生紊乱的机体代谢回归到正常水平。
代谢组学属于新兴发展的学科，对仪器设备要求比较
高，目前该方法还尚未在中药物质基础研究中普及。
上述中药复方的物质基础研究方法可以看出，随着时代
进步与科学技术发展，中药复方物质基础研究的方法和手段
也在不断发展与创新。上述各种研究方法在揭示中药复方
内涵过程中起着并将继续起着重要的作用。中药复方是一
个复杂的巨系统，必需耦合多学科知识与研究方法才能揭示
中药复方的科学内涵。
２ 基于体内外相结合的物质基础研究思路
由于成分结构复杂多样性与体内外多环节性决定了中
药大品种乃至中药（复方）物质基础研究过程中必需综合多
学科技术与理论。本文在此思想基础上提出了“基于体内外
相结合的中药复方物质基础研究思路”，建立了“以体内、体
外研究相结合为前提，以成分转移与转变为基础，以作用位
点及效能为手段，以明确整方物质基础为目的”的现代中药
复方物质基础研究新模式。即通过现代分析技术结合体内
外吸收代谢研究阐明中药复方的化学成分组成结构及生物
内环境对化学成分的影响；采用体内组织分布、生物色谱、酶
与受体模型研究揭示中药复方中与靶部位结合的化学成分
类别；采用在体与离体模型研究筛选的物质基础与原方对比
验证物质基础筛选的正确性。此研究思路可以和代谢组学
研究相互结合，分别从成分角度和生物体内环境的角度对中
药复方物质基础进行揭示，见图１。
２１ 中药大品种体内外吸收代谢研究
中药复方体内外吸收代谢研究主要是通过 ＵＰＬＣＱ
ＴＯＦＭＳ、快速全成分免疫芯片等现代分析技术结合体内外
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图１ 基于体内外相结合的中药复方物质基础研究思路
Ｆｉｇ１ ＴｈｅｍａｔｅｒｉａｌｂａｓｉｓｒｅｓｅａｒｃｈｔｈｏｕｇｈｔｏｆＣｈｉｎｅｓｅｍｅｄｉｃｉｎｅ
ｂａｓｅｄｏｎｔｈｅｃｏｎｊｕｎｃｔｉｏｎｏｆｉｎｖｉｖｏａｎｄｉｎｖｉｔｒｏｔｅｓｔｒｅｓｕｌｔ
吸收代谢模型如Ｃａｃｏ２细胞模型、肝肠微粒体模型、肠道菌
代谢模型、在体肠灌注模型和给药后体内全成分分析等，研
究中药复方的化学成分组成及生物内环境因素对化学成分
的影响。
２１１ Ｃａｃｏ２细胞模型 Ｃａｃｏ２细胞模型是一种人克隆结
肠腺癌细胞，结构和功能类似于分化的小肠上皮细胞，具有
微绒毛等结构。同时，存在于正常小肠上皮中的各种转运系
统、代谢酶等在Ｃａｃｏ２细胞中大都也有相同的表达，如细胞
色素Ｐ４５０同工酶、谷氨酰胺转肽酶、碱性磷酸酶、蔗糖酶、葡
萄糖醛酸酶及糖、氨基酸、二肽、维生素 Ｂ１２等多种主动转运
系统在Ｃａｃｏ２细胞中都有与小肠上皮细胞类似的表达。Ｃａ
ｃｏ２细胞模型是最近十几年来国外广泛采用的一种研究药
物小肠吸收的体外模型，具有相对简单、重复性较好、应用范
围较广的特点。
周惠芬等［１５］研究养阴通脑颗粒主要有效部位在 Ｃａｃｏ２
细胞模型的吸收特性和转运机制，结果养阴通脑颗粒中黄芪
甲苷、川芎嗪和葛根素吸收均较差，且葛根素 ＞川芎嗪 ＞黄
芪甲苷，黄酮、皂苷和生物碱的相互配伍对黄芪甲苷的外排
作用明显，对川芎嗪和葛根素的吸收转运影响不明显。黄芪
甲苷、川芎嗪和葛根素在其转运途径中可能受到了小肠顶侧
膜的转运蛋白的外排作用。吴青青等［１６］考察羊藿三七提取
物中主成分淫羊藿苷的肠吸收情况，结果表明淫羊藿苷的吸
收较差，但羊藿三七提取物及淫羊藿提取物中的某些成分能
抑制外排泵对淫羊藿苷的外排作用，从而有利于淫羊藿苷的
吸收。韩天娇等［１７］利用Ｃａｃｏ２细胞单层模型考察附子中乌
头类生物碱提取物的跨膜转运，结果表明加入配伍药材后附
子中１１种二萜类生物碱的Ｐａｐｐ发生了明显的变化。干姜、甘
草和半夏水提物的加入能够明显地降低二萜类生物碱在小
肠中的生物利用度，尤其抑制其中毒性较大的双酯型生物碱
的生物利用度；而浙贝母的水提物却在促进吸收和抑制外排
２个方面共同作用，使二萜类生物碱的生物利用度明显增加。
２１２ 肝、肠微粒体模型 肝肠微粒体通过自身所表达的
药物代谢酶氧化和还原代谢多种药物、前毒物、前致癌物等
外源性物质，由此影响药物的代谢和生物利用度，对口服药
物的毒性和疗效以及药物与药物、药物与食物的相互作用有
潜在的影响。因此肝肠微粒体可用于体外药物代谢、对药酶
的抑制及体外代谢清除等方面的研究。
肝肠微粒体体外温孵实验是采用差速离心法从肝脏、小
肠组织中提取的微粒体，并加入还原型辅酶 Ｉ（ＮＡＤＰＨ）再
生系统，在体外模拟生理环境下进行代谢反应，采用高效液
相色谱（ＨＰＬＣ）、高效液相色谱质谱联用（ＨＰＬＣＭＳ）等测定
方法对原型药及代谢产物进行测定的一种体外代谢的实验
方法。
Ｚｈａｎｇ等［１８］利用体外大鼠肝微粒体与钩吻素子进行体
外共孵育，得到了４个代谢物，通过 ＭＳ，１Ｄ／２ＤＮＭＲ等分析
方法进行结构确认，揭示了钩吻素子体内代谢路径。Ｔｉａｎ
等［１９］以士的宁和马钱子碱为指标研究马钱子总生物碱在大
鼠肝微粒体作用下的代谢，结果鉴定３１个代谢产物，其中２６
个代谢物为首次报道。马钱子总生物碱的生物转化包括羟
基化、Ｎ氧化、环氧化、甲基化、脱氢、脱甲氧基化、Ｏ去甲基
化，以及水解反应。Ｓｏｎｇ等［２０］利用人及大鼠肝微粒体及肠
道菌研究卵叶远志中成分卵叶远志口山酮 Ｆ及其苷元的代
谢，结果表明在人及大鼠肝微粒体中主要发生Ⅱ相代谢，而
在肠道菌中卵叶远志口山酮 Ｆ发生Ⅰ代谢产生５个代谢产
物，而苷元几乎没有代谢产物产生。Ｍａ等［２１］研究了吴茱萸
对黄连药动学的影响，在体外利用大鼠肝微粒体研究
ＵＧＴ１Ａ１表达，结果表明通过预处理吴茱萸减少了黄连生物
碱的全身分布，主要是由于吴茱萸增加了黄连生物碱的吸收
和Ⅰ相代谢，同时诱导了肝脏ＵＧＴ１Ａ１的表达。
肝肠微粒体体外温孵法较其他的体外代谢方法以其酶
制各技术简单，代谢过程快，结果重复性好，易大量操作，便
于积累代谢样品供结构研究，实际工作中应用较为普及。
２１３ 肠道菌群模型 传统上中草药的使用，绝大多数以
方剂的形式通过口服吸收而发挥作用，药物中的有效成分在
进入肠道之后不可避免地与肠道菌群发生关联，某些成分经
相应细菌的作用发生代谢转化后被吸收，较少部分的成分则
以原型药物直接被吸收，在肝脏解毒后经胆汁排泄，与肠道
菌群接触发生结合、裂解等代谢转化再次被吸收。体内环境
中肠道菌群是完成中药有效成分代谢的重要因素之一。
将含有细菌的人、小鼠或其他动物的新鲜粪便或消化道
内容物与药物混匀，３７℃厌氧培养，应用 ＬＣＭＳ，ＧＣＭＳ等
现代分析技术检测药物原型及其代谢产物的种类和量［２２］。
Ｗａｎｇ等［２３］研究葡萄籽中的酚类化合物的吸收和转运，发现
肠道菌作用下的酚类化合物产生了２个代谢产物能通过Ｃａ
ｃｏ２单细胞层，而胃液和胰腺消化液都不能。Ｋｉｍ等［２４］研究
人参皂苷等多种天然活性成分在肠道菌代谢物的活性，结果
显示经过代谢的成分比原成分显示更强的活性，揭示肠道菌
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群可以激活中药中的药理活性，是中药成分向活性成分转化
的生物催化转化器。Ｗａｎ等［２５］研究人肠道菌群对西洋参的
代谢作用，结果表明共２５个代谢产物被检测出来，其中１３
个成分可以用对照品进行对照，并确定了另外的１２个成分。
４个最丰富的代谢产物是２０Ｓ人参皂苷，人参皂苷Ｒｇ３，Ｆ２和
ＣｏｍｐｏｕｎｄＫ。人参皂苷的主要代谢途径是通过逐步裂解糖
基，肠道菌群去糖基化反应伴随的脱水反应。原人参二醇和
齐墩果烷型三萜类化合物很容易代谢。肠道菌群在西洋参
代谢活性中发挥了重要作用。
２１４ 大鼠在体肠灌流模型 在体肠灌流模型不切断血管
及神经，保证了肠道神经以及内分泌输入的完好无损，同时
也保证了血液及淋巴液的供应，提高了生物活性，并且避免
了胃内容物及消化道固有运动的生理影响，能较真实地反映
药物的小肠吸收情况。在体肠灌流模型是一种简便易行的
研究方法，对于阐明药物在体吸收机制和药物动力学都有着
积极的作用。
Ｚｈａｎｇ等［２６］利用在体肠灌流模型研究附子甘草药对对
附子中３种双酯型生物碱吸收代谢的影响，结果表明，３种双
酯型生物碱传输机制可能适合的主动转运机制，在附子甘
草药对中３种双酯型生物碱吸收良好，给药后的吸收与滞后
时间适合２室模型。安轈等［２７］采用大鼠在体单向肠灌流模
型研究葛根芩连汤不同配伍组中主要指标成分在大鼠肠道
的在体吸收情况。结果表明，甘草可促进君药葛根中葛根素
和大豆苷的吸收，同时葛根也可促进甘草苷的吸收。葛根和
甘草可促进黄芩苷的吸收，且葛根的作用强于甘草；葛根同
样可促进汉黄芩苷的吸收，但甘草对其则为抑制作用。葛根
与甘草均可促进黄连有效成分药根碱、小檗碱和巴马汀的
吸收。
２１５ 体内原型药物、代谢产物鉴别 中药复方成分数目
庞大，种类繁多，因此其体内成分分析一直是揭示复方物质
基础的瓶颈之一。随着现代分析技术的飞速发展，特别是
ＬＣＱＴＯＦＭＳ等高精度分析设备在中药分析中的应用，使得
中药复方吸收入体成分及代谢物分析成为可能。
Ｗｅｎ等［２８］利用 ＲＲＬＣＱＴＯＦＭＳ分析大鼠口服补阳还
五汤尿液中原型药物及代谢产物，鉴定了５０个化合物，包括
１２种原型药物及３８种代谢产物，结果表明葡萄糖醛酸化和
硫酸化是异黄酮类成分主要代谢途径；而谷胱甘肽结合、葡
萄糖醛酸化和硫酸化是苯酞成分的主要代谢途径。Ｌｉ等［２９］
利用ＬＣＴＯＦＭＳ研究大鼠口服当归补血汤后血浆与胆汁中
的成分，总共分析得到１４２个化合物，大鼠胆汁中含有相对
较多的谷胱甘肽结合物，血浆样本分析显示葡萄糖醛酸结合
物异黄酮、乙酰半胱氨酸结合物、苯酞类原型药物以及皂苷
的苷元是主要吸收进入体循环的成分类别。
通过上述多种模型与分析方法的结合可以了解中药复
方以下３个方面信息：中药复方中化学成分类别及相对数
量，中药复方中能够吸收进入生物体的成分，中药复方中经
过生物体酶代谢的影响产生的新成分。这些信息是了解中
药复方物质基础的第１步。
２２ 中药大品种物质基础的筛选
在识别中药复方成分的基础上，除了网络药理学等中药
复方物质基础及作用靶点机制的研究方法外，可采用体外细
胞膜固相色谱、酶、受体研究结合体内组织分布揭示中药复
方中与靶部位结合的化学成分群。
２２１ 细胞膜固相色谱模型 细胞膜固相色谱法是直接以
活性细胞为分离载体，以中药提取物为研究对象，依据提取
物中的成分与细胞是否具有特异亲和能力而进行分离。采
用色谱技术比较中药提取物与细胞结合前后中药提取物色
谱图的变化，分析细胞破碎液中与活性细胞相结合的成分，
应用ＬＣＭＳ等技术进行鉴定，从复杂的中药体系中筛选出与
活性细胞相互作用的成分。主要流程包括细胞与药物亲和
孵育；未亲和成分洗脱；亲和成分提取；色谱分离、分析、比
较。该方法最大特点是应用活性细胞为固定相，选择性地结
合中药提取物中的活性成分，细胞膜的完整性、膜受体的立
体结构、周围环境和靶点得以保持；操作简便易行［３０］。
朱建梁等［３１］采用肾小球系膜细胞膜固相色谱法分析丹
皮中的效应成分，结果表明丹皮酚是丹皮与肾系膜细胞结合
的成分。Ｓｕ等［３２］采用细胞膜固相色谱法，以脐静脉内皮细
胞为靶细胞，应用该技术对少腹逐瘀汤的活性组分 ＳＦ１１进
行了研究，结果显示ＳＦ１１中芍药苷和香蒲新苷与内皮细胞
具有特异性的相互作用。经药理实验证明这２个成分能明
显抑制内皮素（ＥＴ）释放和 ＮＯ分泌，并促进前列环素
（ＰＧＩ２）释放。
２２２ 酶及受体体外筛选模型 酶和受体模型作为现代化
高通量筛选药物的新技术，被广泛运用于药物单个成分的筛
选。较之上述的动物模型，本模型具有快速、经济、高精密度
和专属性强等特点。由于分离介质多是生物源材料（如脂质
体、细胞膜、受体、目标蛋白等），该模式实质上是一种融合化
学分离和体外活性筛选于一体的仿生式中药有效组分分离
模式，具有较好的应用前景。Ｔａｏ等［３３］建立了将多个目标
（麦芽糖酶、蔗糖酶、脂肪酶）固定于磁珠上与中药复方进行
共孵育，富集和识别复方中不同的配体，利用 ＬＣＭＳ加以分
析的基于多目标亲和的磁珠色谱系统，并将其应用于中药
复方糖脂清的筛选中，筛选了复方中５个活性成分并加以
验证。
Ｄｏｎｇ等［３４］建立了基于ＵＰＬＣＱＴＯＦＭＳ结合核因子κＢ
（ＮＦκＢ）和β２肾上腺素能受体双活性荧光素酶报告基因检
测系统，对川贝枇杷滴丸进行活性成分筛选，得到β２肾上腺
素受体激动剂麻黄素和 ２类 ＮＦκＢ抑制剂桔梗皂苷和熊
果酸。
２２３ 组织分布研究 研究中药大品种在体内的组织分布
可以了解复方中化学成分的作用部位，靶向作用机制，为中
药复方物质基础研究提供更为直观的依据。Ｓｈｉａ等［３５］研究
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大鼠灌服大黄汤后大黄中主要活性物质在大鼠体内的组织
分布，结果大鼠器官组织中主要是游离形式蒽醌，如肾、肝、
肺组织中的芦荟大黄素，肝、肺组织中大黄酸、大黄素，肾、肝
组织中痕量大黄酚。脑组织中则既没有游离形式的也没有
葡萄糖醛酸、硫酸化的蒽醌。Ｈｏｕ等［３６］研究黄芩中黄酮类成
分在大鼠体内组织分布，结果显示，黄芩素和汉黄芩素及其
葡萄糖醛酸／硫酸结合物出现在肝、肾、肺中，黄芩素肺中主
要以原型形式存在，而在肝、肾中主要以葡萄糖醛酸化／硫酸
化代谢物形式存在，汉黄芩素主要以原型形式存在于肝、肾、
肺中，同时肝、肾中检测到痕量的汉黄芩素葡萄糖醛酸化／硫
酸化代谢物。脑中既没有黄芩素和汉黄芩素，也检测不到葡
萄糖醛酸／硫酸化代谢物。
经过体内外相结合的筛选模型对中药复方成分的研究，
可以发掘一部分具有明确成分组成、作用靶点与机制的化学
成分群，进一步揭示了中药复方物质基础中的效应物质。
２３ 化学成分群与靶点关联性数据挖掘
经过体内外吸收代谢试验与成分筛选试验获得大量的
中药大品种成分集群和作用靶点结果。这些结果是数目巨
大的、随机的、模糊的、有噪音的数据，如何从中发掘到关键
的化学成分群和作用靶点之间的关系是中药大品种二次开
发物质基础研究的重点，也是难点之一。
数据挖掘是一种新兴的信息处理技术，它汇聚了人工智
能、模式识别、模糊数学、数据库、数理统计等多种技术方法，
专门用于海量数据的处理［３７］。借助数据挖掘技术揭示化学
成分群和作用靶点之间的关系得以实现。利用数据挖掘技
术对化学成分集群与靶点集群进行主成分分析、聚类分析及
关联分析等，并对化学成分与靶点进行分类，以及对相互关
系进行揭示。
通过数据挖掘所得到的与靶点具有密切相关性的化合
物可利用定向提取与富集技术进行富集，最终得到组合物能
够代替原复方的物质基础还需要进一步进行体内外药效试
验加以验证。
２４ 物质基础的验证
任何一种研究中药复方物质基础的研究方法最终都必
须接受药效验证以确证该方法筛选的复方物质基础的正确
性。对于前期筛选出的化学群进行定向富集、制备，与原方
一起进行相互的验证是本思路最后也是最终证明思路正确
与否的关键。在物质基础验药效验证中仍采取体外细胞模
型验证与在体模型动物药效验证２个方面。
２４１ 体外细胞模型 细胞模型作为一种新型的技术用于
中药活性物质筛选，已广泛应用于抗肿瘤活性、抗艾滋病病
毒、多重耐药性、抗病毒药物等一系列药效评选中。
张宁等［３８］建立逍遥散经口给药后大鼠血清色谱指纹
图，确定大鼠血中移行成分的生药来源，初步确定逍遥散治
疗黄褐斑的药效物质基础及其作用机制，结果鼠血中发现了
１４个入血成分，其中４个为血中原型成分，１０个为原型入血
或代谢产物，分别来自于柴胡、当归、白芍、甘草、茯苓，且血
中移行成分能够抑制Ｂ１６细胞酪氨酸酶活性和黑素合成，是
逍遥散治疗黄褐斑的药效物质基础。
２４２ 药理效应模型 整体动物模型是基于经典的药理实
验进行药物活性筛选，该模式能全面反映药物的有效性和毒
副作用，在药物评价方面起着重要的作用。
李越峰等［３９］研究四逆散改善睡眠作用的药效物质基
础，结果显示：①四逆散冻干粉连续给药７ｄ后血清样品中有
１４种移行成分，经来源认定研究认为，其中２号成分为昔奈
福林，４号成分为芍药苷，１２号成分为柴胡皂苷Ｃ，１４号成分
为甘草次酸；②四逆散冻干粉、芍药苷、甘草次酸、昔奈福林
和柴胡皂苷Ｃ均可以使脑脊液中内源性物质峰面积增加，其
中四逆散冻干粉组是正常脑脊液峰面积的１２５倍，血清移
行成分配伍组脑脊液中内源性物质峰面积高于四逆散冻干
粉组，是四逆散冻干粉组的３２倍；③昔奈福林、芍药苷、柴
胡皂苷Ｃ和甘草次酸单用对戊巴比妥钠所致小鼠睡眠时间
无明显影响，四逆散冻干粉和血清移行成分配伍均延长小鼠
睡眠时间，且血清移行成分配伍组优于四逆散冻干粉组。结
果表明，芍药苷、甘草次酸、昔奈福林和柴胡皂苷Ｃ是四逆散
冻干粉给药后血清主要移行成分，可能是四逆散改善睡眠作
用的物质基础。
经过一系列的筛选鉴定的可以与吸收进入体内并与靶
部位想结合的成分群是否是全方的物质基础只有经过药理
试验的对比才能够真正揭示。因此药理效应验证环节是整
个研究思路的最后也是最重要的一步。
３ 结语
中药复方物质基础的揭示是中药大品种二次开发、中药
复方现代化的迫切需求，为此数十年来中医药工作者一直孜
孜以求。多年来中医药工作者在中药物质基础研究领域取
得了不少成就也创建了不少的理论，但对于中药这个庞大的
局系统仍只是冰山一角。面对中药这个复杂体系，必须以多
学科联合为出发点，以现代科技进步为支撑，密切配合、通力
合作才能达到揭示其内涵的目的。本文在前人工作的基础
上综合多个学科的方法试图从体内外成分相互关联为出发
点提出一个解决思路，以希望给中药复方物质基础研究提供
一点参考。当然，任何一个创新方法与思路都需要不断经过
实践来不断地补充和完善，本文的思路也需进一步以科学实
践来证明。
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第３８卷第２３期
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第３８卷第２３期
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Ｓｔｕｄｙｔｈｏｕｇｈｔｏｆｍａｔｅｒｉａｌｂａｓｉｓｏｆｓｅｃｏｎｄａｒｙｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｍａｊｏｒ
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ｏｆｉｎｖｉｖｏａｎｄｉｎｖｉｔｒｏｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ
ＣＨＥＮＧＸｕｄｏｎｇ１，２，３，ＪＩＡＸｉａｏｂｉｎ１，ＦＥＮＧＬｉａｎｇ１，ＪＩＡＮＧＪｕｎ１，２
（１ＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＮｅｗＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭａｔｅｒｉａＭｅｄｉｃａｕｎｄｅｒＳｔａｔｅＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｏｆ
ＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＪｉａｎｇｓｕＰｒｏｖｉｎｃｉａｌＡｃａｄｅｍｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｎａｎｊｉｎｇ２１００２８，Ｃｈｉｎａ；
２ＮａｎｊｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｎａｎｊｉｎｇ２１００２８，Ｃｈｉｎａ；
３ＳｕｚｈｏｕＡＬＧＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅＣｏ，Ｌｔｄ，Ｓｕｚｈｏｕ２１５１２３，Ｃｈｉｎａ）
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］ ＴｈｅｓｅｃｏｎｄａｒｙｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｍａｊｏｒｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅｍｅｄｉｃｉｎｅｖａｒｉｅｔｉｅｓｉｓｏｎｅｏｆｉｍｐｏｒｔａｎｔｌｉｎｋｓｄｕｒｉｎｇｔｈｅｍｏｄ
ｅｒｎｉｚａｔｉｏｎ，ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎａｎｄｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎｏｆｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅｍｅｄｉｃｉｎｅｓＨｏｗｔｏａｃｃｕｒａｔｅｌｙａｎｄｅｆｅｃｔｉｖｅｌｙｉｄｅｎｔｉｆｙｔｈｅｐｈａｒｍａｃｏ
ｄｙｎａｍｉｃｍａｔｅｒｉａｌｂａｓｉｓｏｆｏｒｉｇｉｎａｌｆｏｒｍｕｌａｅｂｅｃｏｍｅｓｔｈｅｐｒｉｍａｒｙｐｒｏｂｌｅｍｉｎｔｈｅｓｅｃｏｎｄａｒｙｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ａｓｗｅｌａｓｔｈｅｂｏｔｌｅｎｅｃｋｉｎｔｈｅ
ｍｏｄｅｒｎｉｚａｔｉｏｎｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅｍｅｄｉｃｉｎｅｓＯｎｔｈｅｂａｓｉｓｏｆｔｈｅｅｘｉｓｔｉｎｇｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｍｅｔｈｏｄｓ，ａｎｄａｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｔｈｅ
ｓｔｕｄｙｔｈｏｕｇｈｔｔｈａｔｔｈｅｍｕｌｔｉｃｏｍｐｏｎｅｎｔａｎｄｃｏｍｐｌｅｘｅｆｅｃｔｓｏｆｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅｍｅｄｉｃｉｎｅｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓｎｅｅｄｔｏｃｏｍｂｉｎｅｍｕｌｔｉｄｉｓｃｉｐｌｉ
ｎａｒｙｍｅｔｈｏｄｓａｎｄｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，ｗｅｐｒｏｐｏｓｅｔｈｅｓｔｕｄｙｔｈｏｕｇｈｔｏｆｔｈｅｍａｔｅｒｉａｌｂａｓｉｓｏｆｓｅｃｏｎｄａｒｙｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｍａｊｏｒｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅ
ｍｅｄｉｃｉｎｅｖａｒｉｅｔｉｅｓｂａｓｅｄｏｎｔｈｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｏｆｉｎｖｉｖｏａｎｄｉｎｖｉｔｒｏｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓＩｔｉｓｂｅｌｉｅｖｅｄｔｈａｔｓｔｕｄｉｅｓｏｎｍａｔｅｒｉａｌｂａｓｉｓｎｅｅｄｓｔｈｒｅｅ
ｌｉｎｋｓ，ｎａｍｅｌｙｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ｓｃｒｅｅｎｉｎｇａｎｄｖｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ａｎｄｉｎｖｉｖｏａｎｄｉｎｖｉｔｒｏｓｔｕｄｙｍｅｔｈｏｄｃｏｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇｔｏｅａｃｈｌｉｎｋｉｓｍｕｔｕａｌｙ
ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔｅｄａｎｄｖｅｒｉｆｉｅｄＦｉｎａｌｙ，ｔｈｅａｃｃｕｒａｔｅａｎｄｒｅｌｉａｂｌｅｍａｔｅｒｉａｌｂａｓｉｓｉｓｓｅｌｅｃｔｅｄＴｈｉｓｔｈｏｕｇｈｔｐｒｏｖｉｄｅｓｒｅｆｅｒｅｎｃｅｆｏｒｔｈｅｓｅｃ
ｏｎｄａｒｙｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｍａｊｏｒｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅｍｅｄｉｃｉｎｅｖａｒｉｅｔｉｅｓａｎｄｓｔｕｄｉｅｓｏｎｃｏｍｐｏｕｎｄｍａｔｅｒｉａｌｂａｓｉｓ
［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］ ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅｍｅｄｉｃｉｎｅ；ｓｅｃｏｎｄａｒｙｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ；ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｏｆｉｎｖｉｖｏａｎｄｉｎｖｉｔｒｏｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ；ｓｔｕｄｙ
ｔｈｏｕｇｈｔ
ｄｏｉ：１０．４２６８／ｃｊｃｍｍ２０１３２３３７
［责任编辑 曹阳阳］
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第３８卷第２３期
２０１３年１２月
Ｖｏｌ３８，Ｉｓｓｕｅ ２３
Ｄｅｃｅｍｂｅｒ，２０１３