全 文 ：·学术探讨·
美国 ＦＤＡ产业指南［１］：创新的药物开发、生产和
质量保障框架体系———ＰＡＴ
译者：王智民，张启伟
（中国中医科学院 中药研究所 中药质量控制技术国家工程实验室，北京 １００７００）
［摘要］ 目的：本指南旨在介绍一种过程分析技术（ｐｒｏｃｅｓｓａｎａｌｙｔｉｃａｌｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＰＡＴ）的管理框架，并鼓励在创新药物开
发、生产和质量保证中自愿开发和实施。ＰＡＴ是一个系统，是以实时监测原材料、中间体和过程的关键质量和性能特征为手
段，建立起来的一种设计、分析和控制生产的系统，以确保终产品的质量。本指南是为鼓励创新，本着提供有利时机和完善管
理程序的目的来讨论一些过程分析技术的原则。
［关键词］ 过程分析技术（ＰＡＴ）；产业指南；美国食品药品监督管理局
［收稿日期］ ２００９０９０６
［通信作者］ 王智民，Ｔｅｌ：（０１０）８４０１４１２８，Ｅｍａｉｌ：ｚｈｍｗ１２３＠
２６３ｎｅｔ
［译者按］ 中药质量和安全已经成为影响中医药发展
的关键瓶颈，中药的成分复杂、致使中药质量难以控制，为了
控制其质量，行业内引入一系列的质量控制方法（如指纹图
谱）、新技术或新模式，但仍难以实现对质量的全面控制。为
了更好地借鉴国外在药品生产中的管理经验或最新成就，笔
者就美国ＦＤＡ对ＰＡＴ的法规进行了翻译，以便中药行业结
合自身的特点研制、开发、应用，以建立适宜于中药产品特点
的ＰＡＴ体系，保障中药的质量和疗效。
１ 前言
本指南旨在介绍一种过程分析技术（ｐｒｏｃｅｓｓａｎａｌｙｔｉｃａｌ
ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＰＡＴ）的管理框架，并鼓励在创新药物开发、生产
和质量保证中自愿开发和实施。在现有管理条例下，药监部
门已完成了一种创新途径来帮助制药企业解决其所遇到的
技术和法规方面的问题。
本指南是为广大工业界的组织单位和科学部门读者撰
写。在很大程度上，本指南是为鼓励创新，本着提供有利时
机和完善管理程序的目的来讨论一些原则。从这一点上来
讲，本指南不是一个真正意义上的药监局指南。
ＦＤＡ的指南，包括该指南，并不具备强制执行的法律效
力；除非指南被具体条例或法定要求所引用，指南通常是药
监机构当前对某个问题的看法或可看作仅是建议。ＦＤＡ指
南中“应该（ｓｈｏｕｌｄ）”的使用也只是意味着某事被建议或建
议使用，而不是必须使用。
２ 范围
本指南描述了一个科学的、基于风险分析的框架体
系———过程分析技术，ＰＡＴ是药物开发、生产和质量保证中
的支撑创新和提高效率的体系。该框架是建立在对过程充
分理解的基础上，以促进企业和药监部门的创新和基于风险
的管理决策。该框架体系包括２个要素：一套支撑创新的科
学的原则和工具，和１个容纳创新的管理实施策略。这个管
理实施策略包括建立１个 ＰＡＴ团队，以便进行化学、生产和
控制资料（ＣＭＣ）的评估以及动态药品生产管理规范
（ＣＧＭＰ）的检查，以及对ＰＡＴ审核和检查人员的联合培训和
资质认证。结合本指南的建议，该新策略的目的是为了解决
制药企业在生产和质量保证中的创新与现行管理间的矛盾。
药监部门鼓励生产企业在药物开发、生产和质量保证中应用
该ＰＡＴ框架，来开发和实施有效、高效的创新方法。
该指南适用于由ＣＤＥＲ和ＣＶＭ批准的新药申请（ＮＤＡ）
和简化新药申请（ＡＮＤＡ）（人用和兽用）的产品和特殊生物
制品及其他不经申请的药物产品。在该范围内，本指南适用
于覆盖产品周期的所有原料药、药品，和特定生物制品（包括
中间体和药品组成成分）（参见２１ＣＦＲ的第２１１部分相关条
例的实例）。本指南所指的生产商包括人用药品、兽药和特
殊生物制品的生产者和申请人（２１ＣＦＲ９９３（ｆ））。
笔者必须强调，生产商与药监部门合作开发和实施ＰＡＴ
的任何决策应都是自愿的。另外，对某一特定产品进行创新
的ＰＡＴ体系的开发和实施，并不意味着必须为其他产品也开
发和实施一个类似的体系。
３ 背景
常规的制药生产通常是用批抽样方式的实验室检验来
对其质量进行评价的。尽管该常规方法已能很好地为公众
提供合格的药品，然而，今天有了重要机遇来推动药品开发、
生产和质量保证，它可以通过产品和过程开发、过程分析和
过程控制中的创新来实现。
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不幸的是，制药工业对于在制造环节引入创新体系，出
于各种原因的考虑，总是犹豫不决。其常见原因之一就是管
理的不确定性，这可能是源于现行的管理系统比较僵硬，难
以引入创新体系的缘故；如，许多生产规程被看作是固定不
变的，对于许多过程变化要通过管理审批才能实现的；另外，
其他科学技术问题可能也是产生这种犹豫不决的原因。然
而，从公共卫生前景的角度讲，在制药生产中充分地应用创
新方面，产业的犹豫不决是不可取的。高效的制药生产是保
障美国卫生保健系统活力的一个重要部分，因为公民（和宠
物的保健）的健康有赖于安全、有效和有供应的药物。
由于药品在健康保健发挥着日益重要的作用，制药生产
将更需要引进创新、结合边缘学科和工程学知识、以及优秀
的质量管理体系，以适应新发现（如新药和纳米技术）和新治
疗方式（如个性化治疗、基因介入治疗）所带来的挑战；同时，
管理政策也必须适应这一挑战。
２００２年８月，旨在鼓励创新、打消顾虑，ＦＤＡ发起了题为
“２１世纪的制药 ＣＧＭＰ：一个基于风险分析的方法”的新动
议。为了从根本上帮助改善美国公众享受健康保健服务，该
动议要实现的几个重要目标是：
①在保证产品质量的同时，把风险管理和质量系统方法
的最新概念融入到药品生产中；
②鼓励生产商应用药品生产和技术的最新科学成就；
③药监局对申请的评审和检查程序以平等和协作的方
式进行；
④药监局和生产商共同制定管理和生产标准；
⑤药监局对基于风险分析方法的管理鼓励制药生产中
的创新；
⑥有效和高效地利用药监局的资源开展重大健康风险
的评估。
随着科学和技术的进步，制药生产也在不断地发展。在
产品的生命周期中，有效利用最新制药科学和工程学原理和
知识能够提高生产和管理环节的效率。ＦＤＡ的这一举措旨
在运用一个整体系统方法来改善药品的质量，该方法是基于
科学和工程学原理来评价，并能降低与劣质产品和过程质量
有关的风险。基于这一考虑，制药生产和管理的理想状态可
描绘如下：
①产品质量和性能是通过对有效和高效生产过程的设
计来保证的；
②产品和过程标准是基于对作用机制的理解而设计的，
明确配方和过程因素是如何影响产品性能的作用机制；
③连续的实时质量保证；
④相关的管理政策和规程能适应当今科学技术的最新
水平；
—基于风险分析的管理方法已明确；
—明确配方和生产过程诸因素是如何影响产品质量和
性能之作用机制，达到了科学理解的水平；
—已有了利用过程控制策略来预防或降低生产次品风
险的能力。
本指南旨在推动产业向预期的方向发展，与药监局２００２
年８月的动议是一致的。
该指南是在ＣＤＥＲ，ＣＶＭ和ＯＲＡ［２］的共同合作努力下完
成的。共同合作内容包括公开讨论、ＰＡＴ团队组建、联合培
训与认证、研究。这一工作的整体部分是在 ＦＤＡ科学理事
会、ＡＣＰＳ（制药科学咨询委员会）、ＡＣＰＳ的 ＰＡＴ分委会和一
些科学机构间广泛而公开的讨论中形成的。讨论的内容涵
盖了很多方面的话题，如推进制药生产的机遇，创新中的障
碍，清除这些现实和可预见障碍的可能途径，以及在该指南
中提到的若干原则。
４ ＰＡＴ框架体系
药监局认为ＰＡＴ是一个系统，是以实时监测（例如在加
工中）原材料、中间体和过程的关键质量和性能特征为手段，
建立起来的一种设计、分析和控制生产的系统，以确保终产
品的质量。值得注意的是 ＰＡＴ中的“ａｎａｌｙｔｉｃａｌ”的含义是一
个包括化学、物理、微生物学、数学和风险分析在内的多学科
综合分析方式。ＰＡＴ的目标是加强对生产过程的理解和控
制，这与现行的药品质量管理体系是一致的———“质量不是
对产品检测出来的，而是设计出来或通过设计融入进去的”。
因此，指南中提到的工具和原理可用于对过程理解的信息获
取，也可用于满足认证和控制生产过程的管理需求。
把质量融入药品中，可通过对下述的综合理解来实现：
①药物的治疗目的、患者群、给药途径、药理学、毒理学
和药代动力学特点；
②药物的化学、物理及生物药剂学特征；
③基于上述药物特性进行产品设计、产品组成成分选择
和包装选择；
④生产过程是利用工程学、材料学和质量保证的原理设
计出来的，并能确保在整个储藏期内合格的产品质量和性能
的再生产。
用这种将质量融入产品的方法，本指南强调对过程理解
的必要性、是通过创新提高生产效率的机遇，也是生产商和
药监局间加强科技沟通的机遇。随着对将质量融入产品的
日益重视，客观上要求对多因素间的相关关系（原料、生产过
程、环境变量、以及这些因素对产品质量的影响之间的多元
相关关系）给予更多的关注，更多的关注为鉴别和把握各种
关键配方和过程因素间关系、以及为开发有效的风险降低策
略（如产品标准、过程控制、培训等）提供了依据。要把握这
些相关关系，可以通过处方前研究、开发和中试放大研究中
得到的各种数据和信息、以及通过对产品周期中积累的生产
数据的进一步分析，来帮助把握这些关系。
在开发、生产和质量保证中的有效创新将能更好地回答
如下问题，如：
①药物的降解、释放和吸收机制是什么？
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②产品组成对其质量的影响有哪些？
③可变性的哪些来源是关键的？
④过程是如何来控制可变性的？
ＰＡＴ框架的预期目的是为了设计和开发出已完全理解
的过程，该过程将稳定地保证在生产过程终点能够达到预先
规定的质量。这样的生产步骤将融入所设计质量的基本内
涵、并能在提高效率的同时，降低质量上的风险和管理上的
担忧。它在质量、安全性和／或效率方面能获得的益处，依其
过程和产品的不同而有所差异，这些益处可能包括：
①使用在线、线内、和／或近线检测和控制，缩短生产周
期；
②防止不合格产品、废品及返工的发生；
③实时放行；
④通过增加自动控制，提高作业者的安全保障，减少人
为误差的发生；
⑤提高能源与材料利用，增加产量；
⑥促进连续生产，提高效率和控制可变性；
—如利用专用小型设备（来消除某些按比例增加的问
题）。
该指南旨在通过对过程理解的关注来推动在开发、生产
和质量保证中的创新。该理念适用于所有制造业。
４１ 过程理解
在①产生可变性的所有关键来源都有了甄别和解释的
时候；②过程能控制可变性的时候；③根据所用物料、工艺
流程参数、生产、环境和其他等情况所建立的设计范围，能准
确且可靠地预测出产品质量属性的时候，一般来说，这样的
过程才称得上是完全理解了的过程。预测能力反映对过程
理解的程度。尽管以往的加工能力数据也能表明对过程控
制的状态，但仅这些数据不足以估量或说明对过程的理解。
对过程理解的关注能降低体系生效认证时的负担，可为
体系（用了监测和控制原料和过程的生物、物理、和／或化学
属性的系统）的评估和资质审查提供更多的选择。缺乏对过
程知识的了解时，若用一个新的过程分析器，必须开展在线
过程分析器和常规抽样试验方法间的一个个试验的比较，这
也许是认证批准的唯一选择。这种方法有时非常繁琐，挫伤
了一些新技术应用的积极性。
把实验室方法转移到在线、线内或近线检测方法中也许
不必ＰＡＴ，应考虑现有管理指南文件和纲要中的有效分析方
法。
在组织小规模的产品和过程开发中，可利用实验设计、
在线或线内过程分析器来实现实时采集数据，这将有助于对
过程开发、工艺优化、按比例中试放大、技术转移和控制方面
的加深认识和增强理解；进而在生产阶段也可能遇到其他可
变的因素（如环境的变化、原料供应商的变动等），对过程理
解将进一步加深。因此，在产品的整个周期中不断加深对过
程的理解是十分重要的。
４２ 原则与工具
药品生产过程通常包括系列的单元操作环节，各单元环
节都要对其所加工原料的某些特性进行修饰。要确保该修
饰既理想又有生产可重复性，就要重视各单元操作环节所投
物料的质量属性及其加工能力。在过去的３０年里，基于对
化学属性（如定性鉴别和纯度检验）的分析方法的开发取得
了重大进步；然而对药物成分的某些物理和机械属性并不十
分清楚；因此，原材料中的那些固有的且未被检测的可变性
可能会体现到终产品中。要建立对原料和中间体物理性质
的有效过程管理，就必须对那些影响产品质量的关键属性有
一个根本的了解。要了解原料及中间体的这些属性（如样品
的粒径大小和形状变异）可能是一个巨大的挑战，这是由其
收集代表性样品的复杂性和困难性所决定的，例如，粉末抽
样程序中就可能出错，这是大家都知道的。
处方设计策略是为了找到耐用的工艺，耐用工艺就是在
原材料物理性质有小差异时不会对工艺产生不良影响。由
于这些处方设计策略不具普适性，通常是基于专业配方设计
师的经验而设计的，而这些处方的质量也仅仅是通过对中间
体和终产品的样品检查来评价的；当前，这些样品检查都是
在采样后进行离线分析的；由于这类试验在样品制备（如：化
学分离，把待测成分与其他成分分开）后只能检验活性成分
的一个属性，多种质量特征需要多项不同的试验（每个试验
只检查一个质量特性）来完成；这样，在样品制备中，处方中
其他有价值的信息常常会丢失。今天，一些新技术使得在无
样品制备或简单的样品处理的情况下，同时获取多元特征信
息成为了可能；这些技术为评估多元质量特征提供了机遇，
且通常是无损伤检测。
当今，多数制药过程是基于终点时间判定的方式进行生
产的（如混合１０ｍｉｎ），问题是，在有些情况下，用终点时间判
定并未考虑原料物理性质间差异的影响，这样，即使原料符
合药典标准（它通常只标明其化学特性和纯度），其生产难度
也因此而增大，甚至可能导致产品质量的不合格。
恰当地运用下述ＰＡＴ工具和原则能够提供物理、化学和
生物学特性的相关信息，从这些信息中获取的过程理解，能
使过程得以控制和优化，能弥补上述终点时间判定生产模式
的缺陷和提高生产效率。
４２１ ＰＡＴ工具
有许多工具可以用于对科学的、基于风险管理的制药开
发、生产及质量保证中的过程理解。在系统中应用这些工具
时，可有效和高效率地采集信息，来促进过程理解、连续改进
和风险降低策略的开发。在ＰＡＴ框架体系中，这些工具可分
为：
①用于设计、数据采集及分析的多元统计工具；
②过程分析器；
③过程控制手段；
④连续改进和知识管理工具。
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这些工具的恰当联用（部分或全部）可用于的一个单元
操作或整个生产过程及其质量保证中。
４２１１ 设计、数据采集和分析的多元统计工具 从物理、
化学以及生物学角度来看，药品及其生产过程是一个复杂的
多元系统。目前有许多开发策略可用于识别最佳配方和过
程，在这些开发项目中获得的知识是产品和过程设计的基
础。
对于生产中的创新和批准后的变动，该知识库将有助于
支持和佐证这些灵活的管理路径的可行性。一个拥有各种
多元相关关系（如处方、过程及质量性质间的关系）间科学内
涵的知识库将是非常有用的，它也可作为评价该知识在不同
情形中适用性的一种工具（即普适性）；通过多元数学统计手
段（如实验统计设计、响应曲面法、过程模拟和模式识别软
件）的应用，与知识管理系统的结合使用，可以使该优势得到
发挥。利用模型预测的统计分析可评估知识的数学关系及
模型的适用性和可靠性。
基于正交分析、参照单位分布分析和随机分析等统计原
则的方法学实验，能为识别和研究产品与工艺变化间的影响
及交互作用提供有效手段，而传统的单因素循环实验方法却
难以发现产品与工艺变化间的交互作用。
在产品和过程开发中所做的试验可看作是知识的积木，
这些知识在产品周期中得到成熟并升级到更复杂的水平。
从组织产品试验中获取的信息支撑着特定产品及其过程的
知识系统的开发。
该信息，与在其他开发项目中获得的信息一起，将成为
整个公共知识库的一部分，随着该公共知识库覆盖面（变量
范围和使用范围）和数据密度的不断增大，对它的挖掘，将为
未来开发项目提供有用的模式。这些实验性数据库还可支
撑过程模拟模型的开发，该模拟模型经过连续学习并能帮助
缩短整个开发时间。
恰当运用这些工具能对产品和过程变量（对产品质量和
性能有关键影响者）进行鉴定和评价，还能识别潜在的不合
格模型、机制，并量化它们对产品质量的影响。
４２１２ 过程分析器 在过去的几十年里，鉴于对过程数
据采集的不断重视，过程分析已取得了显著进步，这一进步
主要应归功于在生产力、质量及环境因素方面的工业化驱
动。这些工具已从那些主要用作单变量过程测量（如ｐＨ、温
度和压力）发展到了对生物学、化学和物理特性的测定。一
些过程分析器能实现真正的无损检测，这些无损检测能提供
与待加工物料的生物学、物理及化学特性有关的信息。这些
检测可以：
①近线检测：样品经取样、分离，尽可能接近生产线进行
测定；
②在线检测：样品取自生产过程中，也可再返回生产线
中的测定；
③线内检测：样品不离开生产线，可以是嵌入式或非嵌
入式的测定。
过程分析器通常采集大量的数据，某些数据与常规质量
保证和管理决策可能是相关的。在ＰＡＴ环境下，批记录应包
含标示优质过程质量和产品的一致性的科学信息和程序信
息，例如，批记录可能会包含能显示测量结果的可接受范围、
可信区间和分布曲线（批间和批内）的一系列图表。便利的
安全使用这些数据对实时生产控制和质量保证是很重要的，
因此安装的信息技术系统应具备该功能。
过程分析器采集的数据不必是待测定属性的绝对值，只
要能辨明原料在投料前（即：批内、批间、不同供应商间）和加
工过程中的相对差异就足够了，这对过程控制是有用的信
息。可设计灵活的过程来控制拟加工物料的可变性，当质量
特性上的差异和其他过程信息能用来控制（即前馈控制和／
或反馈控制）工艺时，该方法才能称得上建立和被认可。
过程分析器的发展使得在生产中应用实时控制和质量
保证成为可行，但是要用于实时控制和质量保证，通常需要
用多变量的方法学来提炼其中的关键过程知识。
通常，对过程的综合统计分析和风险分析是评价预测数
学模型可靠性所必须的。基于估计的风险，需要一个简单相
关函数进一步支撑和佐证，例如：对工艺、物料检测、和目标
质量标准之间因果关系链进行机制解析。对于应用软件来
说，传感器测定的结果能得到有用的过程特定信息，这些特
定信息可能与其后续过程步骤或转化有关。随着对过程理
解的加深，当这些模式或特定信息与产品和过程质量有关
时，这些特定信息对过程监测、控制和终点确定也是有价值
的。
工艺设备、分析器及其接口的设计和组装对于保证数据
采集是至关重要的，因为这些采集的数据与工艺和产品特征
相关，是工艺和产品特征的表征，还应着重考虑其耐受性设
计，可靠性和操作的简便性。
在生产线已有的工艺设备上安装过程分析器时，应保证
该安装不会对过程或产品质量产生不利影响，只有在完成该
风险分析后才能进行安装。
过程分析器的现行标准规范（即 ＡＳＴＭ国际组织）的综
述可提供一些有价值的信息，并鼓励与药监局进行讨论。在
本指南的参考文献中列出了一些标准，另外，ＡＳＴＭ的Ｅ５５技
术委员会在即将颁布的标准对执行 ＰＡＴ框架体系提供了附
加信息。对于那些想在某特定过程中使用分析器，并以其来
理解和控制该过程的生产商来说，笔者建议考虑开发一个基
于科学、风险分析方法的ＰＡＴ过程。
４２１３ 过程控制工具 要保证对所有关键质量属性的有
效控制，必须从根本上加强产品设计和过程开发的紧密合
作，这一点是很重要的。过程监测和控制策略是监测一个过
程的状态，并使之有效地控制以维持在一个所需的状态，该
策略应根据投料的性质、过程分析器测定关键质量特征的能
力和可靠性、实现过程反应终点的能力等来设计，以保证产
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出物料和终产品质量的一致性。
在ＰＡＴ框架体系下的药物处方和生产工艺的设计和优
化应该包括以下几步（各步的顺序可能有所不同）：
①鉴定和测定：与产品质量相关的关键原料及过程特征
的鉴定和测定；
②过程测定系统的设计：以实现对所有关键质量特征的
实时或近实时的监测（即在线、线内、或近线监测）；
③过程控制的设计：通过调整以保证对所有关键质量特
征的控制；
④数学模型的开发：建立成品质量特征和关键物料的测
定与过程特征的测定间的数学关系。
在ＰＡＴ框架下，过程的终点不是一个固定的时间，而是
实现预期的物料性质，但这并不意味着就不用考虑过程时
间，它可根据生产期中的实际，确定一个可接受的过程时间
范围（过程窗），并要通过验证；在该可接受的过程时间范围
内，应对存在显著差异的问题予以开发研究。
由于ＰＡＴ贯穿整个生产全过程，在生产中对各流程的中
间体和终产品的评估所得到的信息要比在现有的实验室试
验中得到的信息多得多，从而也为质量评价中应用更严谨的
统计学原理提供了机会，该原理可用于终点特性合格标准的
制定中，并考虑测定和取样策略。多维分布统计程序控制能
够充分体现实时监测的价值且是可行的。质量决策应基于
对过程的理解、和对相关过程／产品属性的预测和控制上；这
样的控制程序作为一个生效的生产过程（２１ＣＦＲ２１１１１０
（ａ）），是一条符合相关ＣＧＭＰ要求的途径。
那些能更好地促进对产品和过程理解的系统，必将会对
每批产品的质量有更好的保证，并能为其生效认证提供可替
代的有效机制（ｐｅｒ２１ＣＦＲ２１１１００（ａ），即：生产和过程控
制的设计是为了保证质量）；在 ＰＡＴ框架下，生效认证可以
通过连续的质量保证来阐明，该连续的质量保证是指过程一
直处在监测、评价，和调整（应用已认证批准的过程测定、测
试、控制和过程终点）中。
建议用基于风险分析的方法对 ＰＡＴ软件系统进行生效
认证，同时，ＦＤＡ的其他指南（如软件生效的一般原则［３］）所
提供的建议应给予考虑，其他有用信息可从公认标准（如
ＡＳＴＭ）中获得。
４２１４ 连续改进和知识管理 在整个产品周期中，对数
据采集和分析的不断积累是十分重要的，这些数据对那些批
准后的工艺变动建议的评价是有用的，支撑从这些数据库中
获取知识的方法和信息技术系统对生产商有益，也能促进与
药监局的科学交流。
在管理决定制定中，应把握时机充分利用已有的相关产
品和过程知识进行改进。一个由多元相关（如处方、过程和
质量特性间的关系）的科学理解和该知识在不同情形下适应
性（即普适性）的评价方法所组成的知识库是非常有用的，当
今信息技术的支撑使该知识库的开发和维护有了可行性。
４２２ 基于风险的分析
在一个已有质量系统中和对一个特定的生产过程来说，
其理想状态是：对过程理解的水平与生产次品的风险间是一
个反比关系，对于一个完全理解的过程来说，就有机会开发
管制性较小的管理方法来处理变动（如：不需管理提案），因
此加强过程理解有利于促进基于风险的管理决策和创新。
注意对风险分析和管理的内容要比在该 ＰＡＴ框架体系中所
论述的更宽泛，且可能形成其自己的体系。
４２３ 整体系统方法
当今信息时代创新的快速发展，对那些满足患者和产业
需求的实用工具和系统的评价和及时运用，必须从整体系统
上进行考虑。许多已取得或即将取得的进展正在带动开发、
生产、质量保证和信息／知识管理功能的紧密结合，使这４个
方面成为了一个有机整体而协调发展。因此上级管理部门
对这些首创精神的支持是保证成功实施的关键。
由于已认识到了对ＰＡＴ的管理需用整体系统的方式，因
此，药监局制定了一个包括ＰＡＴ团队的联合培训、认证、ＣＭＣ
审查和ＣＧＭＰ检查的新管理策略。
４２４ 实时放行
实时放行是指基于过程数据来评价和保证的中间产物
和／或成品达到预期质量的能力，实时放行的 ＰＡＴ部分通常
包括对物料特性评估和过程控制的一套批准生效的组合。
物料特性可以用直接和／或间接的过程分析方法来评估，结
合过程测定及生产过程中得到的其他试验数据可作为成品
实时放行的依据，并应表明各批均符合规定的质量标准要
求。笔者认为，实时放行与终产品放行的抽样分析程序相
当。
该指南中所指的实时放行是依据药品终端灭菌加热的
参数放行规范上提出的，该参数放行规范自１９８５年以来在
美国执行。在实时释放中，要测定和控制物料特性及过程参
数。
产品投放市场需要申请或发证，在执行实时放行产品前
应得到药监局的批准。对过程理解、控制策略、加上对关键
特性（产品质量有关的特性者）在线、线内和近线的检测，可
提供一种科学的基于风险分析的评价方法，用该方法可证明
实时质量保证是如何优于（至少应相当）对采集样品的实验
室检测。本指南中所指的实时放行策略符合产品销售的测
试和放行要求（２１ＣＦＲ２１１１６５）。
利用实时质量保证策略，通过对生产的连续评估，确保
预期产品的质量，各生产批次的全部数据可用于过程的生
效，它能反映整个系统的设计思想，各批生产情况从根本上
支撑着过程的生效。
４３ 实施策略
要保证 ＰＡＴ的成功实施，药监局明白灵活性、协调和
（与生产商的）交流是必不可少的，并相信：现行的管理体系
为这些策略的发展提供了广阔的空间。药监局与企业间建
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立明确的、有效的、有目的的交流机制（如，以会议或非正式
的交流方式）可以更有效地利用法规来支持创新。
前述ＰＡＴ框架体系的首要部分解释在创新过程中存在
诸多不确定的因素和概述用于解决可预见的科研技术问题
的大致原则。对于计划和采用创新的生产和质量保证方式
的生产商来说，该框架体系能给予他们帮助，药监局鼓励这
些计划并为其制定了管理策略，该管理策略包括：①负责
ＣＭＣ审查和ＣＧＭＰ检查的ＰＡＴ团队；②ＰＡＴ审核、检查和从
业人员的联合培训和认证；③对于 ＰＡＴ审核、检查和从业人
员的科学技术支持；④本指南中推荐的方法。
理论上，在产品开发阶段就应引进 ＰＡＴ的原则和工具，
此时应用这些原则和工具的优势在于为制定相应的管理标
准的作用原理基础提供了机会；鼓励生产商应用ＰＡＴ框架进
行开发和讨论，为自己的产品制定基于作用原理的管理标
准。为排解那些应用ＰＡＴ体系者对其在批准或检查方面的
担忧，本指南提供了一些建议。
在实施ＰＡＴ体系的过程中，生产商可能需要对 ＰＡＴ工
具在实验和／或生产装备和过程中的适应性进行评价，例如，
在生产中对试验的在线或线内过程分析器进行评价时，建议
在安装之前应开展对产品质量影响的风险分析。这可以在
设备的质量体系之内完成，而无需事先通知药监局。实验性
工具采集的数据将看作是研究数据，如果在生产设备上进行
研究，则必须在设备自身的质量管理系统内展开。
当选用新检测设备（如在线或线内过程分析器）时，对正
在使用的过程应观测那些特征数据的走势，生产商要对这些
数据作出科学地评价，以确定这些趋势是否对产品质量和
ＰＡＴ设备的应用产生影响或是如何影响的。ＦＤＡ无意检查
那些从现有产品中收集到的研究数据（以评价试验过程分析
器或其他ＰＡＴ工具适应性为目的）。ＦＤＡ对一个企业生产
过程（为了研究目的而应用了ＰＡＴ设备者）的常规检查将基
于现行的管理标准（如：来自现行已批准或认可的管理方法
的测试结果）。
对研究数据检查的任何决定，ＦＤＡ将按例外情况进行处
理（类似于执行政策指南第１３０３００部分［４］所规定的那些例
外情况），这些数据若用于认证或管理申报时，将按照正常方
式进行检查。
５ ＰＡＴ管理办法
本指南的目的是为了弥补药监局常规管理中死板审查
的缺陷，使之适应 ＰＡＴ体系创新的需求：一是要提高建立管
理标准的科学水平；二是要促进不断改进；三是在保持或提
高产品质量现有水平的同时，改进生产。为此，生产商应与
药监部门就相关的科学知识进行交流，并及时地解决相关的
技术问题。笔者的目的是为了促进药监局各职能部门间在
管理评估上科学、协调一致。
本指南为所建议的 ＰＡＴ管理方法提供了广阔的前景。
生产商与药监局的ＰＡＴ审查人员的密切沟通是实施该管理
方法的关键。笔者希望：生产商与药监局间的这种沟通能够
贯穿于产品的整个生命周期，沟通可以是座谈会、电话会议
和书面信函的方式。
在ＰＡＴ网页上，发布了许多你有可能需要的信息，网址
是ｈｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ＯＰＳ／ＰＡＴ．ｈｔｍ。敬请登陆网页
来随时关注重要的信息，也可以直接寄信给 ＦＤＡ的 ＰＡＴ小
组，生产企业可以就任何ＰＡＴ相关问题致信ＰＡＴ小组，联系
方式为ＰＡＴ＠ｃｄｅｒ．ｆｄａ．ｇｏｖ，也可以寄信给网页上给出的地
址，请在所有的信函上标明 ＰＲＯＣＥＳＳＡＮＡＬＹＴＩＣＡＬＴＥＣＨ
ＮＯＬＯＧＹ或 ＰＡＴ的字样。
所有上市申请、申请的修正或补充，均应按照正常程序
向ＣＤＥＲ或ＣＶＭ有关部门递交。在向药监局咨询时，生产
企业可能要讨论的不仅仅是一个具体的ＰＡＴ计划，还会对可
能的管理路径有一些想法；在已有的过程上研究得到的信息
以及在其他过程的知识信息，将有助于向药监局职员表达清
楚，并沟通你的实施计划。
一般来说，ＰＡＴ的实施计划应是基于风险分析的。笔者
提出了以下几个可能的实施计划，如果适合的话：
ＰＡＴ可在设备自身质量体系中实施。由 ＰＡＴ团队或
ＰＡＴ认证专家对 ＣＧＭＰ的检查可以在 ＰＡＴ实施前或实施后
进行；
实施之前可以向药监局提交补充申请（ＣＢＥ，ＣＢＥ３０ｏｒ
ＰＡＳ），如果有必要的话，在执行之前可以由 ＰＡＴ团队或 ＰＡＴ
认证专家对其进行一次检查；
可以向药监局递交一份包含ＰＡＴ研究概要、生效和实施
策略、和时间排列的比较实施方案［５］，药监局认可该方案后，
可采用上述管理路径中的一个或一个组合进行实施。
要加快ＰＡＴ应用或批准，生产商还需 ＰＡＴ团队（参见
ＯＲＡ领域管理指令 第１３５号）［６］对 ＰＡＴ生产设备和生产过
程进行预运行的审查，与 ＦＤＡ过程分析技术团队联系的方
式见上。
值得注意的是，当某些ＰＡＴ实施计划既不对现有过程造
成影响也无需更改标准时，生产企业可有多个选择，此时应
和药监局一起进行评价和讨论，以便做出对其生产情况最适
合的选择。
原文参考书目及注释
Ａ标准
１ＡＳＴＭ标准
Ｅ２３６３０４：ＳｔａｎｄａｒｄＴｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙｒｅｌａｔｅｄｔｏＰＡＴ
Ｄ３７６４０１：ＳｔａｎｄａｒｄＰｒａｃｔｉｃｅｆｏｒＶａｌｉｄａｔｉｏｎｏｆＰｒｏｃｅｓｓＳｔｒｅａｍＡｎａｌｙ
ｚｅｒＳｙｓｔｅｍｓ
Ｄ４８５５９７：ＳｔａｎｄａｒｄＰｒａｃｔｉｃｅｆｏｒＣｏｍｐａｒｉｎｇＴｅｓｔＭｅｔｈｏｄｓ
Ｄ６２９９０２：ＳｔａｎｄａｒｄＰｒａｃｔｉｃｅｆｏｒＡｐｐｌｙｉｎｇＳｔａｔｉｓｔｉｃａｌＱｕａｌｉｔｙＡｓｓｕｒ
ａｎｃｅＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓｔｏＥｖａｌｕａｔｅＡｎａｌｙｔｉｃａｌＭｅａｓｕｒｅｍｅｎｔＳｙｓｔｅｍＰｅｒｆｏｒｍ
ａｎｃｅ
Ｅ４５６０２：ＳｔａｎｄａｒｄＴｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙＲｅｌａｔｉｎｇｔｏＱｕａｌｉｔｙａｎｄＳｔａｔｉｓｔｉｃｓ
Ｅ１３２５０２：ＳｔａｎｄａｒｄＴｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙＲｅｌａｔｉｎｇｔｏＤｅｓｉｇｎｏｆＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ
１６
第３４卷第２３期
２００９年１２月
Ｖｏｌ．３４，Ｉｓｓｕｅ ２３
Ｄｅｃｅｍｂｅｒ，２００９
２非肠道药物协会
ＰＤＡＭａｙ／Ｊｕｎｅ２０００ＴｅｃｈｎｉｃａｌＲｅｐｏｒｔＮｏ３３：Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，Ｖａｌｉ
ｄａｔｉｏｎａｎｄＩｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎｏｆＮｅｗＭｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌＴｅｓｔｉｎｇＭｅｔｈｏｄｓＰＤＡ
ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ５４（３）Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ
ＴＲ３３
Ｂ文献
其他信息参看 ＦＤＡ的 ＰＡＴ网页 ｈｔｐ：／／ｗｗｗｆｄａｇｏｖ／ｃｄｅｒ／
ＯＰＳ／ＰＡＴｈｔｍ
Ｃ注释
［１］ 本指南由ＣＤＥＲ（药品评价和研究中心）的制药科学办公室起
草，并在ＦＤＡ的ＰＡＴ指导委员会和来自 ＣＤＥＲ、ＣＶＭ（兽药中
心）和ＯＲＡ（政策事务办公室）成员的共同指导下完成
［２］ 有生物制剂评审中心（ＣＢＥＲ）管理的产品，其生产应与 ＣＢＥＲ
联系讨论其ＰＡＴ应用问题
［３］ ＧｕｉｄａｎｃｅｆｏｒｉｎｄｕｓｔｒｙａｎｄＦＤＡｓｔａｆ，ＧｅｎｅｒａｌＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓｏｆＳｏｆｔ
ｗａｒｅＶａｌｉｄａｔｉｏｎ
［４］ ＦＤＡ／ＯＲＡＣｏｍｐｌｉａｎｃｅＰｏｌｉｃｙＧｕｉｄｅ，Ｓｅｃ１３０３００，ＦＤＡＡｃｃｅｓｓ
ｔｏＲｅｓｕｌｔｓｏｆＱｕａｌｉｔｙＡｓｓｕｒａｎｃｅＰｒｏｇｒａｍＡｕｄｉｔｓａｎｄＩｎｓｐｅｃｔｉｏｎｓ
（ＣＰＧ７１５１０２）
［５］ ＦＤＡｇｕｉｄａｎｃｅｆｏｒｉｎｄｕｓｔｒｙ，ＣｏｍｐａｒａｂｉｌｉｔｙＰｒｏｔｏｃｏｌｓＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，
Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ，ａｎｄＣｏｎｔｒｏｌｓＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，ｉｓｓｕｅｄＦｅｂｒｕａｒｙ２００３
Ｏｎｃｅｆｉｎａｌｉｚｅｄ，ｉｔｗｉｌｒｅｐｒｅｓｅｎｔｔｈｅＡｇｅｎｃｙ＇ｓｃｕｒｅｎｔｔｈｉｎｋｉｎｇｏｎ
ｔｈｉｓｔｏｐｉｃ
［６］ ＦＤＡＦｉｅｌｄＭａｎａｇｅｍｅｎｔＤｉｒｅｃｔｉｖｅ１３５ｈｔｐ：／／ｗｗｗｆｄａｇｏｖ／ｏｒａ／
ｉｎｓｐｅｃｔ＿ｒｅｆ／ｆｍｄ／ｆｍｄ１３５ａｈｔｍｌ
［责任编辑 周驰］
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Ｖｏｌ．３４，Ｉｓｓｕｅ ２３
Ｄｅｃｅｍｂｅｒ，２００９