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美国FDA产业指南[1]:创新的药物开发、生产和质量保障框架体系——PAT



全 文 :·学术探讨·
美国 FDA产业指南[1]:创新的药物开发、生产和
质量保障框架体系———PAT
译者:王智民,张启伟
(中国中医科学院 中药研究所 中药质量控制技术国家工程实验室,北京 100700)
[摘要] 目的:本指南旨在介绍一种过程分析技术(processanalyticaltechnology,PAT)的管理框架,并鼓励在创新药物开
发、生产和质量保证中自愿开发和实施。PAT是一个系统,是以实时监测原材料、中间体和过程的关键质量和性能特征为手
段,建立起来的一种设计、分析和控制生产的系统,以确保终产品的质量。本指南是为鼓励创新,本着提供有利时机和完善管
理程序的目的来讨论一些过程分析技术的原则。
[关键词] 过程分析技术(PAT);产业指南;美国食品药品监督管理局
[收稿日期] 20090906
[通信作者]  王智民,Tel:(010)84014128,Email:zhmw123@
263net
  [译者按] 中药质量和安全已经成为影响中医药发展
的关键瓶颈,中药的成分复杂、致使中药质量难以控制,为了
控制其质量,行业内引入一系列的质量控制方法(如指纹图
谱)、新技术或新模式,但仍难以实现对质量的全面控制。为
了更好地借鉴国外在药品生产中的管理经验或最新成就,笔
者就美国FDA对PAT的法规进行了翻译,以便中药行业结
合自身的特点研制、开发、应用,以建立适宜于中药产品特点
的PAT体系,保障中药的质量和疗效。
1 前言
本指南旨在介绍一种过程分析技术(processanalytical
technology,PAT)的管理框架,并鼓励在创新药物开发、生产
和质量保证中自愿开发和实施。在现有管理条例下,药监部
门已完成了一种创新途径来帮助制药企业解决其所遇到的
技术和法规方面的问题。
本指南是为广大工业界的组织单位和科学部门读者撰
写。在很大程度上,本指南是为鼓励创新,本着提供有利时
机和完善管理程序的目的来讨论一些原则。从这一点上来
讲,本指南不是一个真正意义上的药监局指南。
FDA的指南,包括该指南,并不具备强制执行的法律效
力;除非指南被具体条例或法定要求所引用,指南通常是药
监机构当前对某个问题的看法或可看作仅是建议。FDA指
南中“应该(should)”的使用也只是意味着某事被建议或建
议使用,而不是必须使用。
2 范围
本指南描述了一个科学的、基于风险分析的框架体
系———过程分析技术,PAT是药物开发、生产和质量保证中
的支撑创新和提高效率的体系。该框架是建立在对过程充
分理解的基础上,以促进企业和药监部门的创新和基于风险
的管理决策。该框架体系包括2个要素:一套支撑创新的科
学的原则和工具,和1个容纳创新的管理实施策略。这个管
理实施策略包括建立1个 PAT团队,以便进行化学、生产和
控制资料(CMC)的评估以及动态药品生产管理规范
(CGMP)的检查,以及对PAT审核和检查人员的联合培训和
资质认证。结合本指南的建议,该新策略的目的是为了解决
制药企业在生产和质量保证中的创新与现行管理间的矛盾。
药监部门鼓励生产企业在药物开发、生产和质量保证中应用
该PAT框架,来开发和实施有效、高效的创新方法。
该指南适用于由CDER和CVM批准的新药申请(NDA)
和简化新药申请(ANDA)(人用和兽用)的产品和特殊生物
制品及其他不经申请的药物产品。在该范围内,本指南适用
于覆盖产品周期的所有原料药、药品,和特定生物制品(包括
中间体和药品组成成分)(参见21CFR的第211部分相关条
例的实例)。本指南所指的生产商包括人用药品、兽药和特
殊生物制品的生产者和申请人(21CFR993(f))。
笔者必须强调,生产商与药监部门合作开发和实施PAT
的任何决策应都是自愿的。另外,对某一特定产品进行创新
的PAT体系的开发和实施,并不意味着必须为其他产品也开
发和实施一个类似的体系。
3 背景
常规的制药生产通常是用批抽样方式的实验室检验来
对其质量进行评价的。尽管该常规方法已能很好地为公众
提供合格的药品,然而,今天有了重要机遇来推动药品开发、
生产和质量保证,它可以通过产品和过程开发、过程分析和
过程控制中的创新来实现。
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不幸的是,制药工业对于在制造环节引入创新体系,出
于各种原因的考虑,总是犹豫不决。其常见原因之一就是管
理的不确定性,这可能是源于现行的管理系统比较僵硬,难
以引入创新体系的缘故;如,许多生产规程被看作是固定不
变的,对于许多过程变化要通过管理审批才能实现的;另外,
其他科学技术问题可能也是产生这种犹豫不决的原因。然
而,从公共卫生前景的角度讲,在制药生产中充分地应用创
新方面,产业的犹豫不决是不可取的。高效的制药生产是保
障美国卫生保健系统活力的一个重要部分,因为公民(和宠
物的保健)的健康有赖于安全、有效和有供应的药物。
由于药品在健康保健发挥着日益重要的作用,制药生产
将更需要引进创新、结合边缘学科和工程学知识、以及优秀
的质量管理体系,以适应新发现(如新药和纳米技术)和新治
疗方式(如个性化治疗、基因介入治疗)所带来的挑战;同时,
管理政策也必须适应这一挑战。
2002年8月,旨在鼓励创新、打消顾虑,FDA发起了题为
“21世纪的制药 CGMP:一个基于风险分析的方法”的新动
议。为了从根本上帮助改善美国公众享受健康保健服务,该
动议要实现的几个重要目标是:
①在保证产品质量的同时,把风险管理和质量系统方法
的最新概念融入到药品生产中;
②鼓励生产商应用药品生产和技术的最新科学成就;
③药监局对申请的评审和检查程序以平等和协作的方
式进行;
④药监局和生产商共同制定管理和生产标准;
⑤药监局对基于风险分析方法的管理鼓励制药生产中
的创新;
⑥有效和高效地利用药监局的资源开展重大健康风险
的评估。
随着科学和技术的进步,制药生产也在不断地发展。在
产品的生命周期中,有效利用最新制药科学和工程学原理和
知识能够提高生产和管理环节的效率。FDA的这一举措旨
在运用一个整体系统方法来改善药品的质量,该方法是基于
科学和工程学原理来评价,并能降低与劣质产品和过程质量
有关的风险。基于这一考虑,制药生产和管理的理想状态可
描绘如下:
①产品质量和性能是通过对有效和高效生产过程的设
计来保证的;
②产品和过程标准是基于对作用机制的理解而设计的,
明确配方和过程因素是如何影响产品性能的作用机制;
③连续的实时质量保证;
④相关的管理政策和规程能适应当今科学技术的最新
水平;
—基于风险分析的管理方法已明确;
—明确配方和生产过程诸因素是如何影响产品质量和
性能之作用机制,达到了科学理解的水平;
—已有了利用过程控制策略来预防或降低生产次品风
险的能力。
本指南旨在推动产业向预期的方向发展,与药监局2002
年8月的动议是一致的。
该指南是在CDER,CVM和ORA[2]的共同合作努力下完
成的。共同合作内容包括公开讨论、PAT团队组建、联合培
训与认证、研究。这一工作的整体部分是在 FDA科学理事
会、ACPS(制药科学咨询委员会)、ACPS的 PAT分委会和一
些科学机构间广泛而公开的讨论中形成的。讨论的内容涵
盖了很多方面的话题,如推进制药生产的机遇,创新中的障
碍,清除这些现实和可预见障碍的可能途径,以及在该指南
中提到的若干原则。
4 PAT框架体系
药监局认为PAT是一个系统,是以实时监测(例如在加
工中)原材料、中间体和过程的关键质量和性能特征为手段,
建立起来的一种设计、分析和控制生产的系统,以确保终产
品的质量。值得注意的是 PAT中的“analytical”的含义是一
个包括化学、物理、微生物学、数学和风险分析在内的多学科
综合分析方式。PAT的目标是加强对生产过程的理解和控
制,这与现行的药品质量管理体系是一致的———“质量不是
对产品检测出来的,而是设计出来或通过设计融入进去的”。
因此,指南中提到的工具和原理可用于对过程理解的信息获
取,也可用于满足认证和控制生产过程的管理需求。
把质量融入药品中,可通过对下述的综合理解来实现:
①药物的治疗目的、患者群、给药途径、药理学、毒理学
和药代动力学特点;
②药物的化学、物理及生物药剂学特征;
③基于上述药物特性进行产品设计、产品组成成分选择
和包装选择;
④生产过程是利用工程学、材料学和质量保证的原理设
计出来的,并能确保在整个储藏期内合格的产品质量和性能
的再生产。
用这种将质量融入产品的方法,本指南强调对过程理解
的必要性、是通过创新提高生产效率的机遇,也是生产商和
药监局间加强科技沟通的机遇。随着对将质量融入产品的
日益重视,客观上要求对多因素间的相关关系(原料、生产过
程、环境变量、以及这些因素对产品质量的影响之间的多元
相关关系)给予更多的关注,更多的关注为鉴别和把握各种
关键配方和过程因素间关系、以及为开发有效的风险降低策
略(如产品标准、过程控制、培训等)提供了依据。要把握这
些相关关系,可以通过处方前研究、开发和中试放大研究中
得到的各种数据和信息、以及通过对产品周期中积累的生产
数据的进一步分析,来帮助把握这些关系。
在开发、生产和质量保证中的有效创新将能更好地回答
如下问题,如:
①药物的降解、释放和吸收机制是什么?
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②产品组成对其质量的影响有哪些?
③可变性的哪些来源是关键的?
④过程是如何来控制可变性的?
PAT框架的预期目的是为了设计和开发出已完全理解
的过程,该过程将稳定地保证在生产过程终点能够达到预先
规定的质量。这样的生产步骤将融入所设计质量的基本内
涵、并能在提高效率的同时,降低质量上的风险和管理上的
担忧。它在质量、安全性和/或效率方面能获得的益处,依其
过程和产品的不同而有所差异,这些益处可能包括:
①使用在线、线内、和/或近线检测和控制,缩短生产周
期;
②防止不合格产品、废品及返工的发生;
③实时放行;
④通过增加自动控制,提高作业者的安全保障,减少人
为误差的发生;
⑤提高能源与材料利用,增加产量;
⑥促进连续生产,提高效率和控制可变性;
—如利用专用小型设备(来消除某些按比例增加的问
题)。
该指南旨在通过对过程理解的关注来推动在开发、生产
和质量保证中的创新。该理念适用于所有制造业。
41 过程理解
在①产生可变性的所有关键来源都有了甄别和解释的
时候;②过程能控制可变性的时候;③根据所用物料、工艺
流程参数、生产、环境和其他等情况所建立的设计范围,能准
确且可靠地预测出产品质量属性的时候,一般来说,这样的
过程才称得上是完全理解了的过程。预测能力反映对过程
理解的程度。尽管以往的加工能力数据也能表明对过程控
制的状态,但仅这些数据不足以估量或说明对过程的理解。
对过程理解的关注能降低体系生效认证时的负担,可为
体系(用了监测和控制原料和过程的生物、物理、和/或化学
属性的系统)的评估和资质审查提供更多的选择。缺乏对过
程知识的了解时,若用一个新的过程分析器,必须开展在线
过程分析器和常规抽样试验方法间的一个个试验的比较,这
也许是认证批准的唯一选择。这种方法有时非常繁琐,挫伤
了一些新技术应用的积极性。
把实验室方法转移到在线、线内或近线检测方法中也许
不必PAT,应考虑现有管理指南文件和纲要中的有效分析方
法。
在组织小规模的产品和过程开发中,可利用实验设计、
在线或线内过程分析器来实现实时采集数据,这将有助于对
过程开发、工艺优化、按比例中试放大、技术转移和控制方面
的加深认识和增强理解;进而在生产阶段也可能遇到其他可
变的因素(如环境的变化、原料供应商的变动等),对过程理
解将进一步加深。因此,在产品的整个周期中不断加深对过
程的理解是十分重要的。
42 原则与工具
药品生产过程通常包括系列的单元操作环节,各单元环
节都要对其所加工原料的某些特性进行修饰。要确保该修
饰既理想又有生产可重复性,就要重视各单元操作环节所投
物料的质量属性及其加工能力。在过去的30年里,基于对
化学属性(如定性鉴别和纯度检验)的分析方法的开发取得
了重大进步;然而对药物成分的某些物理和机械属性并不十
分清楚;因此,原材料中的那些固有的且未被检测的可变性
可能会体现到终产品中。要建立对原料和中间体物理性质
的有效过程管理,就必须对那些影响产品质量的关键属性有
一个根本的了解。要了解原料及中间体的这些属性(如样品
的粒径大小和形状变异)可能是一个巨大的挑战,这是由其
收集代表性样品的复杂性和困难性所决定的,例如,粉末抽
样程序中就可能出错,这是大家都知道的。
处方设计策略是为了找到耐用的工艺,耐用工艺就是在
原材料物理性质有小差异时不会对工艺产生不良影响。由
于这些处方设计策略不具普适性,通常是基于专业配方设计
师的经验而设计的,而这些处方的质量也仅仅是通过对中间
体和终产品的样品检查来评价的;当前,这些样品检查都是
在采样后进行离线分析的;由于这类试验在样品制备(如:化
学分离,把待测成分与其他成分分开)后只能检验活性成分
的一个属性,多种质量特征需要多项不同的试验(每个试验
只检查一个质量特性)来完成;这样,在样品制备中,处方中
其他有价值的信息常常会丢失。今天,一些新技术使得在无
样品制备或简单的样品处理的情况下,同时获取多元特征信
息成为了可能;这些技术为评估多元质量特征提供了机遇,
且通常是无损伤检测。
当今,多数制药过程是基于终点时间判定的方式进行生
产的(如混合10min),问题是,在有些情况下,用终点时间判
定并未考虑原料物理性质间差异的影响,这样,即使原料符
合药典标准(它通常只标明其化学特性和纯度),其生产难度
也因此而增大,甚至可能导致产品质量的不合格。
恰当地运用下述PAT工具和原则能够提供物理、化学和
生物学特性的相关信息,从这些信息中获取的过程理解,能
使过程得以控制和优化,能弥补上述终点时间判定生产模式
的缺陷和提高生产效率。
421 PAT工具
有许多工具可以用于对科学的、基于风险管理的制药开
发、生产及质量保证中的过程理解。在系统中应用这些工具
时,可有效和高效率地采集信息,来促进过程理解、连续改进
和风险降低策略的开发。在PAT框架体系中,这些工具可分
为:
①用于设计、数据采集及分析的多元统计工具;
②过程分析器;
③过程控制手段;
④连续改进和知识管理工具。
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这些工具的恰当联用(部分或全部)可用于的一个单元
操作或整个生产过程及其质量保证中。
4211 设计、数据采集和分析的多元统计工具 从物理、
化学以及生物学角度来看,药品及其生产过程是一个复杂的
多元系统。目前有许多开发策略可用于识别最佳配方和过
程,在这些开发项目中获得的知识是产品和过程设计的基
础。
对于生产中的创新和批准后的变动,该知识库将有助于
支持和佐证这些灵活的管理路径的可行性。一个拥有各种
多元相关关系(如处方、过程及质量性质间的关系)间科学内
涵的知识库将是非常有用的,它也可作为评价该知识在不同
情形中适用性的一种工具(即普适性);通过多元数学统计手
段(如实验统计设计、响应曲面法、过程模拟和模式识别软
件)的应用,与知识管理系统的结合使用,可以使该优势得到
发挥。利用模型预测的统计分析可评估知识的数学关系及
模型的适用性和可靠性。
基于正交分析、参照单位分布分析和随机分析等统计原
则的方法学实验,能为识别和研究产品与工艺变化间的影响
及交互作用提供有效手段,而传统的单因素循环实验方法却
难以发现产品与工艺变化间的交互作用。
在产品和过程开发中所做的试验可看作是知识的积木,
这些知识在产品周期中得到成熟并升级到更复杂的水平。
从组织产品试验中获取的信息支撑着特定产品及其过程的
知识系统的开发。
该信息,与在其他开发项目中获得的信息一起,将成为
整个公共知识库的一部分,随着该公共知识库覆盖面(变量
范围和使用范围)和数据密度的不断增大,对它的挖掘,将为
未来开发项目提供有用的模式。这些实验性数据库还可支
撑过程模拟模型的开发,该模拟模型经过连续学习并能帮助
缩短整个开发时间。
恰当运用这些工具能对产品和过程变量(对产品质量和
性能有关键影响者)进行鉴定和评价,还能识别潜在的不合
格模型、机制,并量化它们对产品质量的影响。
4212 过程分析器 在过去的几十年里,鉴于对过程数
据采集的不断重视,过程分析已取得了显著进步,这一进步
主要应归功于在生产力、质量及环境因素方面的工业化驱
动。这些工具已从那些主要用作单变量过程测量(如pH、温
度和压力)发展到了对生物学、化学和物理特性的测定。一
些过程分析器能实现真正的无损检测,这些无损检测能提供
与待加工物料的生物学、物理及化学特性有关的信息。这些
检测可以:
①近线检测:样品经取样、分离,尽可能接近生产线进行
测定;
②在线检测:样品取自生产过程中,也可再返回生产线
中的测定;
③线内检测:样品不离开生产线,可以是嵌入式或非嵌
入式的测定。
过程分析器通常采集大量的数据,某些数据与常规质量
保证和管理决策可能是相关的。在PAT环境下,批记录应包
含标示优质过程质量和产品的一致性的科学信息和程序信
息,例如,批记录可能会包含能显示测量结果的可接受范围、
可信区间和分布曲线(批间和批内)的一系列图表。便利的
安全使用这些数据对实时生产控制和质量保证是很重要的,
因此安装的信息技术系统应具备该功能。
过程分析器采集的数据不必是待测定属性的绝对值,只
要能辨明原料在投料前(即:批内、批间、不同供应商间)和加
工过程中的相对差异就足够了,这对过程控制是有用的信
息。可设计灵活的过程来控制拟加工物料的可变性,当质量
特性上的差异和其他过程信息能用来控制(即前馈控制和/
或反馈控制)工艺时,该方法才能称得上建立和被认可。
过程分析器的发展使得在生产中应用实时控制和质量
保证成为可行,但是要用于实时控制和质量保证,通常需要
用多变量的方法学来提炼其中的关键过程知识。
通常,对过程的综合统计分析和风险分析是评价预测数
学模型可靠性所必须的。基于估计的风险,需要一个简单相
关函数进一步支撑和佐证,例如:对工艺、物料检测、和目标
质量标准之间因果关系链进行机制解析。对于应用软件来
说,传感器测定的结果能得到有用的过程特定信息,这些特
定信息可能与其后续过程步骤或转化有关。随着对过程理
解的加深,当这些模式或特定信息与产品和过程质量有关
时,这些特定信息对过程监测、控制和终点确定也是有价值
的。
工艺设备、分析器及其接口的设计和组装对于保证数据
采集是至关重要的,因为这些采集的数据与工艺和产品特征
相关,是工艺和产品特征的表征,还应着重考虑其耐受性设
计,可靠性和操作的简便性。
在生产线已有的工艺设备上安装过程分析器时,应保证
该安装不会对过程或产品质量产生不利影响,只有在完成该
风险分析后才能进行安装。
过程分析器的现行标准规范(即 ASTM国际组织)的综
述可提供一些有价值的信息,并鼓励与药监局进行讨论。在
本指南的参考文献中列出了一些标准,另外,ASTM的E55技
术委员会在即将颁布的标准对执行 PAT框架体系提供了附
加信息。对于那些想在某特定过程中使用分析器,并以其来
理解和控制该过程的生产商来说,笔者建议考虑开发一个基
于科学、风险分析方法的PAT过程。
4213 过程控制工具 要保证对所有关键质量属性的有
效控制,必须从根本上加强产品设计和过程开发的紧密合
作,这一点是很重要的。过程监测和控制策略是监测一个过
程的状态,并使之有效地控制以维持在一个所需的状态,该
策略应根据投料的性质、过程分析器测定关键质量特征的能
力和可靠性、实现过程反应终点的能力等来设计,以保证产
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出物料和终产品质量的一致性。
在PAT框架体系下的药物处方和生产工艺的设计和优
化应该包括以下几步(各步的顺序可能有所不同):
①鉴定和测定:与产品质量相关的关键原料及过程特征
的鉴定和测定;
②过程测定系统的设计:以实现对所有关键质量特征的
实时或近实时的监测(即在线、线内、或近线监测);
③过程控制的设计:通过调整以保证对所有关键质量特
征的控制;
④数学模型的开发:建立成品质量特征和关键物料的测
定与过程特征的测定间的数学关系。
在PAT框架下,过程的终点不是一个固定的时间,而是
实现预期的物料性质,但这并不意味着就不用考虑过程时
间,它可根据生产期中的实际,确定一个可接受的过程时间
范围(过程窗),并要通过验证;在该可接受的过程时间范围
内,应对存在显著差异的问题予以开发研究。
由于PAT贯穿整个生产全过程,在生产中对各流程的中
间体和终产品的评估所得到的信息要比在现有的实验室试
验中得到的信息多得多,从而也为质量评价中应用更严谨的
统计学原理提供了机会,该原理可用于终点特性合格标准的
制定中,并考虑测定和取样策略。多维分布统计程序控制能
够充分体现实时监测的价值且是可行的。质量决策应基于
对过程的理解、和对相关过程/产品属性的预测和控制上;这
样的控制程序作为一个生效的生产过程(21CFR211110
(a)),是一条符合相关CGMP要求的途径。
那些能更好地促进对产品和过程理解的系统,必将会对
每批产品的质量有更好的保证,并能为其生效认证提供可替
代的有效机制(per21CFR211100(a),即:生产和过程控
制的设计是为了保证质量);在 PAT框架下,生效认证可以
通过连续的质量保证来阐明,该连续的质量保证是指过程一
直处在监测、评价,和调整(应用已认证批准的过程测定、测
试、控制和过程终点)中。
建议用基于风险分析的方法对 PAT软件系统进行生效
认证,同时,FDA的其他指南(如软件生效的一般原则[3])所
提供的建议应给予考虑,其他有用信息可从公认标准(如
ASTM)中获得。
4214 连续改进和知识管理 在整个产品周期中,对数
据采集和分析的不断积累是十分重要的,这些数据对那些批
准后的工艺变动建议的评价是有用的,支撑从这些数据库中
获取知识的方法和信息技术系统对生产商有益,也能促进与
药监局的科学交流。
在管理决定制定中,应把握时机充分利用已有的相关产
品和过程知识进行改进。一个由多元相关(如处方、过程和
质量特性间的关系)的科学理解和该知识在不同情形下适应
性(即普适性)的评价方法所组成的知识库是非常有用的,当
今信息技术的支撑使该知识库的开发和维护有了可行性。
422 基于风险的分析
在一个已有质量系统中和对一个特定的生产过程来说,
其理想状态是:对过程理解的水平与生产次品的风险间是一
个反比关系,对于一个完全理解的过程来说,就有机会开发
管制性较小的管理方法来处理变动(如:不需管理提案),因
此加强过程理解有利于促进基于风险的管理决策和创新。
注意对风险分析和管理的内容要比在该 PAT框架体系中所
论述的更宽泛,且可能形成其自己的体系。
423 整体系统方法
当今信息时代创新的快速发展,对那些满足患者和产业
需求的实用工具和系统的评价和及时运用,必须从整体系统
上进行考虑。许多已取得或即将取得的进展正在带动开发、
生产、质量保证和信息/知识管理功能的紧密结合,使这4个
方面成为了一个有机整体而协调发展。因此上级管理部门
对这些首创精神的支持是保证成功实施的关键。
由于已认识到了对PAT的管理需用整体系统的方式,因
此,药监局制定了一个包括PAT团队的联合培训、认证、CMC
审查和CGMP检查的新管理策略。
424 实时放行
实时放行是指基于过程数据来评价和保证的中间产物
和/或成品达到预期质量的能力,实时放行的 PAT部分通常
包括对物料特性评估和过程控制的一套批准生效的组合。
物料特性可以用直接和/或间接的过程分析方法来评估,结
合过程测定及生产过程中得到的其他试验数据可作为成品
实时放行的依据,并应表明各批均符合规定的质量标准要
求。笔者认为,实时放行与终产品放行的抽样分析程序相
当。
该指南中所指的实时放行是依据药品终端灭菌加热的
参数放行规范上提出的,该参数放行规范自1985年以来在
美国执行。在实时释放中,要测定和控制物料特性及过程参
数。
产品投放市场需要申请或发证,在执行实时放行产品前
应得到药监局的批准。对过程理解、控制策略、加上对关键
特性(产品质量有关的特性者)在线、线内和近线的检测,可
提供一种科学的基于风险分析的评价方法,用该方法可证明
实时质量保证是如何优于(至少应相当)对采集样品的实验
室检测。本指南中所指的实时放行策略符合产品销售的测
试和放行要求(21CFR211165)。
利用实时质量保证策略,通过对生产的连续评估,确保
预期产品的质量,各生产批次的全部数据可用于过程的生
效,它能反映整个系统的设计思想,各批生产情况从根本上
支撑着过程的生效。
43 实施策略
要保证 PAT的成功实施,药监局明白灵活性、协调和
(与生产商的)交流是必不可少的,并相信:现行的管理体系
为这些策略的发展提供了广阔的空间。药监局与企业间建
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立明确的、有效的、有目的的交流机制(如,以会议或非正式
的交流方式)可以更有效地利用法规来支持创新。
前述PAT框架体系的首要部分解释在创新过程中存在
诸多不确定的因素和概述用于解决可预见的科研技术问题
的大致原则。对于计划和采用创新的生产和质量保证方式
的生产商来说,该框架体系能给予他们帮助,药监局鼓励这
些计划并为其制定了管理策略,该管理策略包括:①负责
CMC审查和CGMP检查的PAT团队;②PAT审核、检查和从
业人员的联合培训和认证;③对于 PAT审核、检查和从业人
员的科学技术支持;④本指南中推荐的方法。
理论上,在产品开发阶段就应引进 PAT的原则和工具,
此时应用这些原则和工具的优势在于为制定相应的管理标
准的作用原理基础提供了机会;鼓励生产商应用PAT框架进
行开发和讨论,为自己的产品制定基于作用原理的管理标
准。为排解那些应用PAT体系者对其在批准或检查方面的
担忧,本指南提供了一些建议。
在实施PAT体系的过程中,生产商可能需要对 PAT工
具在实验和/或生产装备和过程中的适应性进行评价,例如,
在生产中对试验的在线或线内过程分析器进行评价时,建议
在安装之前应开展对产品质量影响的风险分析。这可以在
设备的质量体系之内完成,而无需事先通知药监局。实验性
工具采集的数据将看作是研究数据,如果在生产设备上进行
研究,则必须在设备自身的质量管理系统内展开。
当选用新检测设备(如在线或线内过程分析器)时,对正
在使用的过程应观测那些特征数据的走势,生产商要对这些
数据作出科学地评价,以确定这些趋势是否对产品质量和
PAT设备的应用产生影响或是如何影响的。FDA无意检查
那些从现有产品中收集到的研究数据(以评价试验过程分析
器或其他PAT工具适应性为目的)。FDA对一个企业生产
过程(为了研究目的而应用了PAT设备者)的常规检查将基
于现行的管理标准(如:来自现行已批准或认可的管理方法
的测试结果)。
对研究数据检查的任何决定,FDA将按例外情况进行处
理(类似于执行政策指南第130300部分[4]所规定的那些例
外情况),这些数据若用于认证或管理申报时,将按照正常方
式进行检查。
5 PAT管理办法
本指南的目的是为了弥补药监局常规管理中死板审查
的缺陷,使之适应 PAT体系创新的需求:一是要提高建立管
理标准的科学水平;二是要促进不断改进;三是在保持或提
高产品质量现有水平的同时,改进生产。为此,生产商应与
药监部门就相关的科学知识进行交流,并及时地解决相关的
技术问题。笔者的目的是为了促进药监局各职能部门间在
管理评估上科学、协调一致。
本指南为所建议的 PAT管理方法提供了广阔的前景。
生产商与药监局的PAT审查人员的密切沟通是实施该管理
方法的关键。笔者希望:生产商与药监局间的这种沟通能够
贯穿于产品的整个生命周期,沟通可以是座谈会、电话会议
和书面信函的方式。
在PAT网页上,发布了许多你有可能需要的信息,网址
是htp://www.fda.gov/cder/OPS/PAT.htm。敬请登陆网页
来随时关注重要的信息,也可以直接寄信给 FDA的 PAT小
组,生产企业可以就任何PAT相关问题致信PAT小组,联系
方式为PAT@cder.fda.gov,也可以寄信给网页上给出的地
址,请在所有的信函上标明 PROCESSANALYTICALTECH
NOLOGY或 PAT的字样。
所有上市申请、申请的修正或补充,均应按照正常程序
向CDER或CVM有关部门递交。在向药监局咨询时,生产
企业可能要讨论的不仅仅是一个具体的PAT计划,还会对可
能的管理路径有一些想法;在已有的过程上研究得到的信息
以及在其他过程的知识信息,将有助于向药监局职员表达清
楚,并沟通你的实施计划。
一般来说,PAT的实施计划应是基于风险分析的。笔者
提出了以下几个可能的实施计划,如果适合的话:
PAT可在设备自身质量体系中实施。由 PAT团队或
PAT认证专家对 CGMP的检查可以在 PAT实施前或实施后
进行;
实施之前可以向药监局提交补充申请(CBE,CBE30or
PAS),如果有必要的话,在执行之前可以由 PAT团队或 PAT
认证专家对其进行一次检查;
可以向药监局递交一份包含PAT研究概要、生效和实施
策略、和时间排列的比较实施方案[5],药监局认可该方案后,
可采用上述管理路径中的一个或一个组合进行实施。
要加快PAT应用或批准,生产商还需 PAT团队(参见
ORA领域管理指令 第135号)[6]对 PAT生产设备和生产过
程进行预运行的审查,与 FDA过程分析技术团队联系的方
式见上。
值得注意的是,当某些PAT实施计划既不对现有过程造
成影响也无需更改标准时,生产企业可有多个选择,此时应
和药监局一起进行评价和讨论,以便做出对其生产情况最适
合的选择。
原文参考书目及注释
A标准
1ASTM标准
E236304:StandardTerminologyrelatedtoPAT
D376401:StandardPracticeforValidationofProcessStreamAnaly
zerSystems
D485597:StandardPracticeforComparingTestMethods
D629902:StandardPracticeforApplyingStatisticalQualityAssur
anceTechniquestoEvaluateAnalyticalMeasurementSystemPerform
ance
E45602:StandardTerminologyRelatingtoQualityandStatistics
E132502:StandardTerminologyRelatingtoDesignofExperiments
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第34卷第23期
2009年12月
                           
Vol.34,Issue 23
 December,2009
2非肠道药物协会
PDAMay/June2000TechnicalReportNo33:Evaluation,Vali
dationandImplementationofNewMicrobiologicalTestingMethodsPDA
JournalofPharmaceuticalScienceandTechnology54(3)Supplement
TR33
B文献
其他信息参看 FDA的 PAT网页 htp://wwwfdagov/cder/
OPS/PAThtm
C注释
[1] 本指南由CDER(药品评价和研究中心)的制药科学办公室起
草,并在FDA的PAT指导委员会和来自 CDER、CVM(兽药中
心)和ORA(政策事务办公室)成员的共同指导下完成
[2] 有生物制剂评审中心(CBER)管理的产品,其生产应与 CBER
联系讨论其PAT应用问题
[3] GuidanceforindustryandFDAstaf,GeneralPrinciplesofSoft
wareValidation
[4] FDA/ORACompliancePolicyGuide,Sec130300,FDAAccess
toResultsofQualityAssuranceProgramAuditsandInspections
(CPG715102)
[5] FDAguidanceforindustry,ComparabilityProtocolsChemistry,
Manufacturing,andControlsInformation,issuedFebruary2003
Oncefinalized,itwilrepresenttheAgency'scurentthinkingon
thistopic
[6] FDAFieldManagementDirective135htp://wwwfdagov/ora/
inspect_ref/fmd/fmd135ahtml
[责任编辑 周驰]
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