全 文 ：基于文献分析的牛黄解毒片!丸安全性
影响因素及对策研究
童元元! 张力+! 杨金生)! 杨莉)! 王莹莹)! 屈建峰)! 张承绪+!
d中国中医科学院 中医药信息研究所! 北京 $$%$$% +d国家食品药品监督管理局
药品评价中心! 北京 $$$&% )d中国中医科学院! 北京 $$%$$#
摘要#!本研究以国内公开发表的牛黄解毒片!丸相关不良事件个案病例报告为研究对象$通过数据整理%统计分析$
认为导致牛黄解毒片!丸的安全性相关因素主要为不合理用药和药物因素$并基于此$提出风险控制建议$为临床合理用药
提供依据)
关键词#!牛黄解毒片!丸+不良反应=事件+文献研究
稿件编号#!+$$$$%$$%
基金项目#!国家科技支撑计划项目!+$$#R4:+R
通信作者#!!张承绪$I50BNS#Y?B2D.?M2D7L3.JCdD/ld.2
!!牛黄解毒丸是清热解毒的历史名方$因其疗效较好$至
今仍为临床常用药物) 牛黄解毒片系由牛黄解毒丸改变剂
型研制而成./ ) 牛黄解毒片!丸由牛黄%雄黄%石膏%大黄%
黄芩%桔梗%冰片%甘草组成$功效为清热解毒$主治火热内
盛$咽喉肿痛$牙龈肿痛$口舌生疮及目赤肿痛.+/ ) 近年来$
有关牛黄解毒片!丸的不良反应=事件屡有报道$本研究通
过文献回顾性研究$分析%探寻牛黄解毒片!丸不良反应=事
件的影响因素$为深入开展相关工作控制其风险奠定基础)
!资源与方法
_!检索源与检索策略
以清华同方的
数据库!
_(!数据处理方法
获取全文$纳入牛黄解毒片!丸不良反应=事件的个案
报道$排除综述性文献%重复性病例报道) 提取文献相关信
息录入4..MUU数据库$进行数据统计分析)
_&!分析内容
分别对病例报道的不良反应%用药情况等内容进行统
计$进一步分析影响牛黄解毒片!丸安全性的各种因素)
(!结果与分析
排除综述性文献%重复性病例报道$研究纳入的牛黄解
毒片!丸不良反应=事件个案报道共 # 例)
(_!病例报告基本情况分析
牛黄解毒片!丸不良反应=事件的临床报道年发文量见
表 ) 不良反应=事件报道地区包括山东%北京%天津等 % 个
省市自治区)
表 !牛黄解毒片不良反应=事件年统计量
年份 报道病例 年份 报道病例
**& + +$$+ +
** +$$) )
**# + +$$& +
**% # +$$
**( + +$$# #
*** & +$$% #
+$$$ ) +$$(
+$$ 总计 #
(_(!患者情况
(_(_!年龄%性别!# 例不良反应=事件病例$男性 +# 例
!&#d&+e%女性 +例!&&d#&e$男性不良反应=事件发生构
成比大于女性$性别不详 例!(d*+e) 患者中$年龄最小者
个月$最大为 #$岁$平均 ))d岁$中位年龄 )+岁$$ g#岁
#例!$d%e) 不同性别患者的年龄段构成情况见表 +)
(_(_(!患者体质!患者中有明确既往过敏史记载的病例 )
例$占 +)d+e$其中$有药物过敏史的 + 例$过敏药物为磺
胺%消炎痛$以及牛黄解毒片$无过敏史的病例 例+另外$
有 例!(d*)e在发生不良反应=事件后$经追问病史$发现
有牛黄解毒片!丸过敏史+)( 例!#%d(#e未有说明) + 例
有砷化物职业接触史)
(_&!用药情况
(_&_!用药原因!# 例不良反应=事件报道$用药原因主要
为咽痛!++ 例$)*d+*e%牙痛 !+ 例$+d&)e%便秘 !
例$*d#&e%感冒!# 例$$d%e%,上火- !) 例$d)#e
等$另外部分用于治疗咳嗽%口腔溃疡和发热+用药原因不详
者 ) 例)
*+&)*
第 ) 卷第 $ 期
+$$ 年 月
!!!!!! ! ! ! ! ! !!!! ! ! ! !
[/Sd)$ :UULM!$
9B6$ +$$
表 +!不同性别患者年龄段构成情况 e
性别
年龄
$ g* $ g* +$ g+* )$ g)* &$ g&* $ g*
合计 构成比
男! + % & % +# &#d#%
女! & + ( ) ) + &d#%
合计 & $ % $ *d$%
(_&_(!剂量与疗程!单次服用最大剂量分别为 + 片和 &
丸+单次服用最小剂量为 片和 丸+日服用最大剂量为 +&
片+++ 例!)*d+*e用药量在正常范围之内$即每次 + g) 片
或 丸$每天 + g) 次+剂量不详 % 例) 用药时间不详 & 例
!%d&e$用药时间为 J或 J 以内者 &+ 例!%e$超过
年者 * 例!#d$%e$最长用药时间为间断性服药 * 年$见
表 ))
表 )!用药剂量%疗程统计
剂量 J或以内 超过 年 不详
正常 ++
&
超量
+$
)
不详
+
&
!!注#为不合理用药情况$共 +* 例$其构成比为 d%*e)
(_&_&!剂型!# 例不良反应=事件所用药物$涉及牛黄解毒
片 &* 例!(%de$涉及牛黄解毒丸 % 例!+de)
(_&_Q!给药途径!给药途径均为口服)
(_&_$!联合用药情况!有联合用药报道的不良反应=事件
例$均为 + 种药物联合$药物包括#维生素<片%感冒通%复方
磺胺甲基异恶唑片%防风通圣丸%法莫替丁)
(_&_Y!药物来源!自行服用 ++ 例!)*d+*e$医师处方 )
例!d)#e$) 例不详!d)#e)
(_Q!不良反应=事件发生情况
(_Q_! 发生时间 ! 不良反应=事件发生时间$ * 例
!))d*)e发生在第 次用药结束后$)% 例!##d$%e发生
在用药 ) J 以内$超过 年发病的 # 例 !$d%e$$ 例
!%d(#e不详)
过敏性休克发生于用药后 $ g&$ 0N2$以用药后 $ g+$
0N2发病为多见+药物性皮疹$最早出现在用药后 )$ 0N2$最
晚为用药后 & J$+& ? 内发病者占大多数!#)d#e+慢性砷
中毒%肝小静脉闭塞症为长期用药损害$出现时间均在 ) 年
左右+其他不良反应=事件如#溶血性贫血%膀胱炎%胚胎死
亡%上消化道出血%过敏性舌炎%血小板减少等出现在用药后
g& J)
(_Q_(!临床表现!牛黄解毒片!丸致不良反应=事件$以药
疹最多见$共 * 例$其次为过敏性休克 例$慢性砷中毒%
肝损害各 例$以及血尿%膀胱炎 & 例$8@MlM2U5W/?2U/2 综合
征 ) 例$电解质紊乱 + 例$溶血性贫血%胚胎死亡%上消化道
出血%过敏性舌炎%血小板减少%药物成瘾%胃肠功能障碍各
例) 其中$由大量和!或长期服药所致的不良反应=事件主
要有慢性砷中毒%肝损害%药物成瘾%溶血性贫血%血小板减
少%胚胎死亡$以及药疹%过敏性休克等+出现于正常剂量用
药情况下的不良反应=事件则多见各型药疹!固定药疹%剥脱
性皮炎%重型渗出型药疹%双下肢紫癜型药疹%过敏性带状疱
疹%固定性红斑和过敏性休克$其他不良反应=事件包括电
解质紊乱%过敏性舌炎%血尿%膀胱炎%转氨酶升高%上消化道
出血等) 不良反应=事件临床表现例次统计见表 &)
(_$!预后与转归
(_$_!治愈时间!牛黄解毒片!丸引起的过敏反应$经过
积极及时救治$最短 $ 余分钟$最长 & 周大都能够痊愈%好
转) 但由于长期%大量服药$药物累积引起的损害$则治疗时
间相对较长$均在 月以上$最长 年余) J 内治愈的 # 例
!$d%e$ 周以内治愈 +) 例!&d$%e$治疗时间在 个
月或以上的 例!(d*)e$不详 ( 例!)+d&e$其他多在
$ g+$ J)
(_$_(!转归!# 例不良反应=事件病例$经过积极治疗$痊
愈 )+ 例%好转 # 例%不详 ( 例)
&!讨论
&_!不良反应=事件临床特点
牛黄解毒片!丸所致不良反应=事件临床主要有变态反
应%慢性砷中毒%肝损害%血尿等) 变态反应包括皮肤过敏反
应以及过敏性休克+肝损害主要表现为肝硬化和肝功能异
常+血尿主要表现为肉眼血尿) 其中$变态反应%血尿$以及
肝功能异常无实质性病变者多见于正常剂量或少次大剂量
患者+慢性砷中毒%肝硬化主要见于长期用药患者)
皮肤过敏反应$最早出现在用药后 )$ 0N2$最晚为用药
后 & J$多数在 +& ? 内$主要表现为皮肤瘙痒%各型皮疹和
!或伴有发热%局部皮肤水肿等症状+过敏性休克发生于用
药后 $ g&$ 0N2$以用药后 $ g+$ 0N2 发病为多见+慢性砷
中毒$多在用药 + g& 年出现色素沉着%皮肤变黑$主要以颜
面%颈%躯干%四肢为主$继之出现胸闷%头晕%心慌等全身症
状+肝硬化主要在用药 ) 年左右出现消化道症状和全身症
状+肝功能异常以及血尿出现于用药 g& J)
不良反应=事件的发生与使用牛黄解毒片!丸有一定关
联性) 多数预后良好$过敏性休克一般在停药 $ 0N2至数小
时治愈$皮肤损害治愈时间为 天g 月+血尿多数停药 g
& J可自愈+肝功能异常于停药并对症治疗 + 周左右临床治
愈+慢性砷中毒%肝硬变治疗时间较长$均在 月以上$症状
*)&)*
第 ) 卷第 $ 期
+$$ 年 月
!!!!!! ! ! ! ! ! !!!! ! ! ! !
[/Sd)$ :UULM!$
9B6$ +$$
!! 表 &!不良反应=事件症状例次统计
症状 例次 症状 例次
全身性反应 )%=+d))e!+=)d++e 紫绀 !&
畏寒 ! 胸闷 &!)
发热 $!% 心悸 (!#
面色苍白 %! 心动过速 !&
四肢凉 !) 血压下降 (!#
汗出 %! 消化系统损害 &(=#e!))=%d&#e
乏力 &!) 恶心 !#
烦躁 )! 呕吐 !%
皮肤附件损害 *=)d#%e!%=)$d#e 腹泻 !+
皮疹 )+!% 腹胀 !)
水疱 +!* 腹痛 !
瘙痒 ++!& 腹水 )!)
灼热 )! 肝功异常 #!
潮红 +! 食欲下降 &!)
皮下水肿 )! 肝硬化 +!+
色素沉着 %!# 上消化道出血
角质化 &!& 脾大 !
血液系统损害 =d#%e!)=d*e 泌尿生殖系统损害 )=&d))e!#=)d%e
溶血反应 ! 少尿
皮下紫癜 +! 尿痛%尿频%尿急 )!+
衄血 +! 尿失禁
中枢和外周神经系统损害 +*=*d##e!)=#d((e 血尿 %!)
头晕 $!# 胚胎死亡 !
抽搐 +! 其他特殊感觉器官损害 +)=%d#%e!=%d*&e
嗜睡 角膜病变 !
麻木 ! 球结膜充血=水肿 *!&
意识障碍 )!) 眼睑水肿 &!&
失眠 +!+ 口腔粘膜损伤 %!
呼吸系统损害 %=d#%e!+=#d)e 巩膜黄染 +!
呼吸急促 &!* 其他 )=e!+=d$#e
咳嗽 )!) 成瘾 !
心血管系统损害 )$=$e!+)=+d%e 电解质紊乱 +!
!!注#括号内为不合理用药引起不良反应症状例次)
缓解) 擅自用药%超量%长期用药等不合理用药现象严重)
&_(!影响因素分析
&_(_!使用因素.)5&/!缺乏辨证#牛黄解毒片!丸主治由火
热内盛引起的咽喉肿痛%牙龈肿痛%口舌生疮及目赤肿痛等
病证$感冒%咳嗽等显然不属于治疗范围+另外$,对病不对
证-$只要见咽喉疼%牙疼%便秘$不辨虚%实%寒%热$直接用
药$均增加了不良反应=事件发生的风险)
用药前忽略患者因素及以往不良事件发生情况## 例不
良反应=事件$)( 例!#%d(#e没有过敏史情况说明$并且$
例患者是在不良反应=事件发生后$经追问病史$发现有牛黄
解毒片!丸过敏史) 因此$用药前了解患者过敏史及以往不
良事件发生情况是不容忽视的问题)
超量或长期服用#由于临床不良反应=事件病案报道$多
以片%丸为剂量单位$并未注明所含雄黄剂量$因此本研究采
用丸剂口服 次 丸$ 日 + g) 次+片剂口服 次+ g) 片$
日 + g) 次为标准对不良反应=事件用药情况进行综合分析)
发现$在有剂量和疗程描述的 + 例不良反应=事件中$超剂
量应用者 +$ 例$多为每次 & g# 片$最多可达 + 片+长期服用
!服用时间超过 年* 例$不合理用药比例达总病例数的
d%*e)
牛黄解毒片!丸为常用的中成药$由于公众缺乏对该药
成分%功能主治$以及不良反应的充分认识+加之药品说明书
无不良反应项$用法用量项中未注明疗程$仅在禁忌中注明
,孕妇禁用-$因此$造成临床用药缺乏安全性意识$擅自用
药$超量%长期用药现象频繁)
另外$本研究中$儿童不良反应=事件发生率为 $d%e)
由于缺乏用药剂量标准$再加上特有的机体生理特点$儿童
较易发生不良反应=事件)
合并用药#研究.5#/认为$牛黄解毒片!丸不宜与强心苷
类%阿司匹林类%酸盐类药物$中枢抑制剂$酶制剂$抗酸药$
磺胺类%氨基糖苷类%大环内酯类抗菌药$噻嗪类利尿药等$
以及其他含砷中药制剂联用)
本研究中$合并用药 例$包括复方磺胺甲基异恶唑片
和法莫替丁各 例) 与磺胺类药物连用$促使磺胺类药品在
肾小管形成结晶$损害肾小管及尿道的上皮细胞$从而造成
结晶尿%血尿%尿闭及肾损害+与抗酸药联用会产生酸碱中
*&&)*
第 ) 卷第 $ 期
+$$ 年 月
!!!!!! ! ! ! ! ! !!!! ! ! ! !
[/Sd)$ :UULM!$
9B6$ +$$
和$从而降低或失去抗酸药治疗胃和十二指肠溃疡的作用)
&_(_(!药物因素.)5&/!牛黄解毒片!丸药典标准$丸剂每丸
重 ) D!每丸含雄黄 $d$*# D$口服 次 丸$ 日 + g) 次+片
剂分大片!每片含雄黄 $d$ D和小片!每片含雄黄 $d$)) D
+ 种规格.+/ $口服小片 次 ) 片%大片 次 + 片$ 日 + g) 次)
+$$年版中国药典(对于雄黄单味药用量的规定为 $d$ g
$d D$按目前牛黄解毒片!丸的用量算每日雄黄摄入量为
$d+ g$d) D$是药典规定雄黄单味药每日最大用量的 + g)
倍.$%/ ) 杨世友等采用小鼠进行动物实验$研究结果表明$去
雄黄牛黄解毒片抗炎镇痛%抗流感病毒%抗菌及解热作用与
等剂量的牛黄解毒片的作用相当.(5*/ ) 因此$牛黄解毒片
!丸中雄黄在方中的药效值得商榷) 此外$牛黄解毒片在炮
制%制备过程中$措施不当可能导致雄黄中 4U8 氧化为 4U
+
H
)
$增加毒性.$/ $有研究认为近年有关雄黄炮制方法研究提
示$药典规定的水飞法可能并非是最佳炮制方法$还有待改
进和完善./ )
&_&!建议和对策
&_&_!推进合理用药!加强对医生和公众的宣传和教育$
医师应严格掌握牛黄解毒片!丸适应症%剂量和疗程$临床
应用时应询问病人过敏史$重视辨证用药$以及避免与磺胺
类%酸盐类$以及其他含砷中药制剂等禁忌药品合并使用$对
儿童%老年人等特殊人群$应慎用或相应减少用药剂量+并告
知公众应严格在医生指导下使用此类药物$不能超剂量或长
时间服用)
&_&_(!修改药物说明书!应在说明书中增加以下内容#,不
良反应项-提示该药存在或可能存在的不良反应$并对早期
中毒症状进行描述$注明出现早期中毒症状应立即到医院就
诊+,用法与用量-中注明使用的疗程+,注意事项-中注明严
格在医生指导下使用$严格掌握适用症+避免长期%超量服
用$用药过程中注意检测血%尿砷浓度和肝肾功能+孕妇及哺
乳期妇女禁用$老年人%过敏体质或肝肾功能不佳者慎用)
&_&_&!加强降低或去除雄黄的牛黄解毒片!丸基础研究!
进一步深入开展降低或去除雄黄的牛黄解毒片!丸的有效
性%安全性实验研究及合并用药研究$为此类制剂的科学合
理配方%使用$以及风险控制提供理论和实践依据)
参考文献#
. /!张力$高思华$周超凡$等d从牛黄解毒片!丸看含砷中成药
的安全性问题.W/d中国中药杂志$+$$#$)!+)#+$$d
. + /!中国药典d一部.8/ d+$$#)(#d
. ) /!张力$杨晓晖d在中药安全性监测和评价过程中充分引入药
物警戒理念.W/d中国中西医结合杂志$+$$*$+*!*#(&)d
. & /!张力$王钢力$林瑞超d我国药物警戒信息与风险控制措施的
分析与探讨.W/d中国药事$+$$*$+)!(#%)d
. /!赵胜利$钟露苗d牛黄解毒片的不良反应及其安全性综述
.W/d中国药物警戒$+$$#$)!&#*)$+$d
. # /!高素强$傅得兴$赵展荣d牛黄解毒片!丸或胶囊的临床合
理应用.W/d中国全科医学$+$$%$$!+#$$+d
. % /!张萍d牛黄解毒片临床应用存在的问题.W/d中国中药杂志$
+$$($))!)#)&)d
. ( /!杨士友$裴月梅$梁启勇$等d去雄黄牛黄解毒片抗炎镇痛作
用的实验研究.W/d中药药理与临床$+$$$$#!#*d
. * /!杨士友$裴月梅$梁启勇$等d去雄黄牛黄解毒片抗菌及解热
作用研究.W/d中药药理与临床$+$$$%!&#*d
.$/!王弘$郭代红$陈宜鸿$等d牛黄解毒片的不良反应与砷相关
性分析.W/d中国新药杂志$+$$$&!*#++d
./!张静楷$李萍d中国药典(雄黄炮制用法用量刍议.W/d中国
中药杂志$**%$++!#+d
7>AD?HJ>TA-O>HAFEC ?I,EO>DH>D>,TA-?@H?I2-FBF,@S
4->EFA,K.>A!J-. ,@ED-HXT?@AD?.K,H>E?@.-A>D,AFD>,@,.CH-H
PH;O L`B26LB2
$ ]E4;OGN
+
$ 4`;OWN2U?M2D
)
$ 4`;OGN
)
$ Z4;O N`2D6N2D
)
$ _^WNB2VM2D
)
$ ]E4;O+
!
!dK)?,-,*,9%.K).%/+7,-%) %) =/7<-,-%)7&1>-)9?9@9<-A-)9$ 1>-)7 2A7<9+%.1>-)9?9@9<-A7&GA-9)A9?F9-H-)( $$%$$$ 1>-)7+
+d19),9/%/0/*( 599J7&*7,-%)$ G,7,9D%%< 7)< 0/*( 2<+-)-?,/7,-%)$ F9-H-)( $$$&$ 1>-)7+
)d1>-)7 2A7<9+%.1>-)9?9@9<-A7&GA-9)A9?$ F9-H-)( $$%$$$ 1>-)7
.3KHAD,TA/!:2 @?NUCM@C/UAM.@NlMU@LJ6$ # .BUMU/VBJlMCUMCMB.@N/2U.BLUMJ \6;NL?LB2DWNMJL @B\SM@!ANS,MCMU@B@NU@N.BS6
B2BS6YMJ N2 CMUAM.@U/VDM2JMCU$ BDMU$ C/L@MU/VBJ0N2NU@CB@N/2$ .SN2N.BS0B2NVMU@B@N/2U$ M@.-ZMAN2A/N2@MJ @?B@@?M0BN2 VB.@/CUCMSB@MJ
@/UBVM@6AC/\SM0U/V;NL?LB2DWNMJL @B\SM@!ANS BCMNCB@N/2BSJCLDLUMB2J JCLDbLBSN@6$ B2J AL@V/C,BCJ ULDDMU@N/2UV/CU@CM2D@?M5
2N2D@?MULClMNSB2.MB2J BJ0N2NU@CB@N/2 /V;NL?LB2DWNMJL @B\SM@!ANS B2J N0AC/lN2D.SN2N.BSCB@N/2BSLUMd
.a>C V?DEH/!;NL?LB2DWNMJL @B\SM@!ANS+ BJlMCUMCMB.@N/2=MlM2@+ SN@MCB@LCMCMUMBC.?
E?-# bQ(Y`NT\T++((%
责任编辑!周驰#
*&)*
第 ) 卷第 $ 期
+$$ 年 月
!!!!!! ! ! ! ! ! !!!! ! ! ! !
[/Sd)$ :UULM!$
9B6$ +$$