全 文 ：基于文献分析的牛黄解毒片!丸安全性
影响因素及对策研究
童元元! 张力+! 杨金生)! 杨莉)! 王莹莹)! 屈建峰)! 张承绪+!
d中国中医科学院 中医药信息研究所! 北京 $$%$$ % +d国家食品药品监督管理局
药品评价中心! 北京 $$$&% )d中国中医科学院! 北京$$ % $$# 摘要#!本研究以国内公开发表的牛黄解毒片!丸相关不良事件个案病例报告为研究对象$通过数据整理%统计分析$ 认为导致牛黄解毒片!丸的安全性相关因素主要为不合理用药和药物因素$并基于此$提出风险控制建议$为临床合理用药 提供依据) 关键词#!牛黄解毒片!丸+不良反应=事件+文献研究 稿件编号#!+$$ $$%$$ %
基金项目#!国家科技支撑计划项目!+$$#R4:+R
通信作者#!!张承绪$I50BNS#Y?B2D.?M2D7L3.JCdD/ld.2
!!牛黄解毒丸是清热解毒的历史名方$因其疗效较好$至
今仍为临床常用药物) 牛黄解毒片系由牛黄解毒丸改变剂
型研制而成./ ) 牛黄解毒片!丸由牛黄%雄黄%石膏%大黄%
黄芩%桔梗%冰片%甘草组成$功效为清热解毒$主治火热内
盛$咽喉肿痛$牙龈肿痛$口舌生疮及目赤肿痛.+/ ) 近年来$
有关牛黄解毒片!丸的不良反应=事件屡有报道$本研究通
过文献回顾性研究$分析%探寻牛黄解毒片!丸不良反应=事
件的影响因素$为深入开展相关工作控制其风险奠定基础)
!资源与方法
_!检索源与检索策略
以清华同方的以及中国医学科学院医学信息研究所的中国生物医学文献
数据库!索词$检索有关牛黄解毒片!丸安全性的文献) _(!数据处理方法 获取全文$纳入牛黄解毒片!丸不良反应=事件的个案
报道$排除综述性文献%重复性病例报道) 提取文献相关信 息录入4..MUU数据库$进行数据统计分析)
_&!分析内容
分别对病例报道的不良反应%用药情况等内容进行统
计$进一步分析影响牛黄解毒片!丸安全性的各种因素) (!结果与分析 排除综述性文献%重复性病例报道$研究纳入的牛黄解
毒片!丸不良反应=事件个案报道共 # 例)
(_!病例报告基本情况分析
牛黄解毒片!丸不良反应=事件的临床报道年发文量见
表 ) 不良反应=事件报道地区包括山东%北京%天津等 % 个
省市自治区)
表 !牛黄解毒片不良反应=事件年统计量
年份 报道病例 年份 报道病例
**& + + $$+ + ** +$$ ) )
**# + + $$& + **% # +$$
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+ $$$ ) +$$ (
+ $$总计 # (_(!患者情况 (_(_!年龄%性别!# 例不良反应=事件病例$男性 +# 例 !&#d&+e%女性 +例!&&d#&e$男性不良反应=事件发生构 成比大于女性$性别不详 例!(d*+e) 患者中$年龄最小者 个月$最大为 #$岁$平均 ))d岁$中位年龄 )+岁$$ g#岁
#例!$d%e) 不同性别患者的年龄段构成情况见表 +) (_(_(!患者体质!患者中有明确既往过敏史记载的病例 ) 例$占 +)d+e$其中$有药物过敏史的 + 例$过敏药物为磺 胺%消炎痛$以及牛黄解毒片$无过敏史的病例 例+另外$
有 例!(d*)e在发生不良反应=事件后$经追问病史$发现
有牛黄解毒片!丸过敏史+)( 例!#%d(#e未有说明) + 例
有砷化物职业接触史)
(_&!用药情况
(_&_!用药原因!# 例不良反应=事件报道$用药原因主要 为咽痛!++ 例$)*d+*e%牙痛 !+ 例$+d&)e%便秘 ! 例$*d#&e%感冒!# 例 $$d%e%,上火- !) 例$d)#e 等$另外部分用于治疗咳嗽%口腔溃疡和发热+用药原因不详 者 ) 例) *+&)* 第 ) 卷第 $ 期 +$$ 年 月
!!!!!! ! ! ! ! ! !!!! ! ! ! !
[/Sd)$:UULM!$
9B6$+$$表 +!不同性别患者年龄段构成情况 e 性别 年龄$ g* $g* +$ g+* )$g)* &$ g&* $g* 合计 构成比 男! + % & % +# &#d#% 女! & + ( ) ) + &d#% 合计 &$ % $*d$%
(_&_(!剂量与疗程!单次服用最大剂量分别为 + 片和 &
丸+单次服用最小剂量为 片和 丸+日服用最大剂量为 +&
片+++ 例!)*d+*e用药量在正常范围之内$即每次 + g) 片 或 丸$每天 + g) 次+剂量不详 % 例) 用药时间不详 & 例
!%d&e$用药时间为 J或 J 以内者 &+ 例!%e$超过
年者 * 例!#d$%e$最长用药时间为间断性服药 * 年$见 表 )) 表 )!用药剂量%疗程统计 剂量 J或以内 超过 年 不详 正常 ++ & 超量 +$

)

不详
+

&
!!注#为不合理用药情况$共 +* 例$其构成比为 d%*e)
(_&_&!剂型!# 例不良反应=事件所用药物$涉及牛黄解毒 片 &* 例!(%de$涉及牛黄解毒丸 % 例!+de)
(_&_Q!给药途径!给药途径均为口服)
(_&_$!联合用药情况!有联合用药报道的不良反应=事件 例$均为 + 种药物联合$药物包括#维生素<片%感冒通%复方 磺胺甲基异恶唑片%防风通圣丸%法莫替丁) (_&_Y!药物来源!自行服用 ++ 例!)*d+*e$医师处方 )
例!d)#e$) 例不详!d)#e) (_Q!不良反应=事件发生情况 (_Q_! 发生时间 ! 不良反应=事件发生时间$ * 例
!))d*)e发生在第 次用药结束后$)% 例!##d$%e发生
在用药 ) J 以内$超过 年发病的 # 例 !$d%e $$例 !%d(#e不详) 过敏性休克发生于用药后 $ g&$ 0N2$以用药后 $ g+$ 0N2发病为多见+药物性皮疹$最早出现在用药后 )$ 0N2$最 晚为用药后 & J$+& ? 内发病者占大多数!#)d#e+慢性砷 中毒%肝小静脉闭塞症为长期用药损害$出现时间均在 ) 年 左右+其他不良反应=事件如#溶血性贫血%膀胱炎%胚胎死 亡%上消化道出血%过敏性舌炎%血小板减少等出现在用药后 g& J) (_Q_(!临床表现!牛黄解毒片!丸致不良反应=事件$以药 疹最多见$共 * 例$其次为过敏性休克 例$慢性砷中毒% 肝损害各 例$以及血尿%膀胱炎 & 例$8@MlM2U5W/?2U/2 综合 征 ) 例$电解质紊乱 + 例$溶血性贫血%胚胎死亡%上消化道 出血%过敏性舌炎%血小板减少%药物成瘾%胃肠功能障碍各 例) 其中$由大量和!或长期服药所致的不良反应=事件主 要有慢性砷中毒%肝损害%药物成瘾%溶血性贫血%血小板减 少%胚胎死亡$以及药疹%过敏性休克等+出现于正常剂量用 药情况下的不良反应=事件则多见各型药疹!固定药疹%剥脱 性皮炎%重型渗出型药疹%双下肢紫癜型药疹%过敏性带状疱 疹%固定性红斑和过敏性休克$其他不良反应=事件包括电 解质紊乱%过敏性舌炎%血尿%膀胱炎%转氨酶升高%上消化道 出血等) 不良反应=事件临床表现例次统计见表 &) (_$!预后与转归 (_$_!治愈时间!牛黄解毒片!丸引起的过敏反应$经过 积极及时救治$最短 $ 余分钟$最长 & 周大都能够痊愈%好 转) 但由于长期%大量服药$药物累积引起的损害$则治疗时 间相对较长$均在 月以上$最长 年余) J 内治愈的 # 例 !$d%e$ 周以内治愈 +) 例!&d$%e$治疗时间在 个 月或以上的 例!(d*)e$不详 ( 例!)+d&e$其他多在 $ g+$ J) (_$_(!转归!# 例不良反应=事件病例$经过积极治疗$痊 愈 )+ 例%好转 # 例%不详 ( 例) &!讨论 &_!不良反应=事件临床特点 牛黄解毒片!丸所致不良反应=事件临床主要有变态反 应%慢性砷中毒%肝损害%血尿等) 变态反应包括皮肤过敏反 应以及过敏性休克+肝损害主要表现为肝硬化和肝功能异 常+血尿主要表现为肉眼血尿) 其中$变态反应%血尿$以及 肝功能异常无实质性病变者多见于正常剂量或少次大剂量 患者+慢性砷中毒%肝硬化主要见于长期用药患者) 皮肤过敏反应$最早出现在用药后 )$ 0N2$最晚为用药 后 & J$多数在 +& ? 内$主要表现为皮肤瘙痒%各型皮疹和 !或伴有发热%局部皮肤水肿等症状+过敏性休克发生于用 药后 $ g&$ 0N2$以用药后 $ g+$ 0N2 发病为多见+慢性砷 中毒$多在用药 + g& 年出现色素沉着%皮肤变黑$主要以颜 面%颈%躯干%四肢为主$继之出现胸闷%头晕%心慌等全身症 状+肝硬化主要在用药 ) 年左右出现消化道症状和全身症 状+肝功能异常以及血尿出现于用药 g& J) 不良反应=事件的发生与使用牛黄解毒片!丸有一定关 联性) 多数预后良好$过敏性休克一般在停药 $ 0N2至数小 时治愈$皮肤损害治愈时间为 天g 月+血尿多数停药 g & J可自愈+肝功能异常于停药并对症治疗 + 周左右临床治 愈+慢性砷中毒%肝硬变治疗时间较长$均在 月以上$症状 *)&)* 第 ) 卷第 $ 期 +$$ 年 月
!!!!!! ! ! ! ! ! !!!! ! ! ! !
[/Sd)$:UULM!$
9B6$+$$!! 表 &!不良反应=事件症状例次统计 症状 例次 症状 例次 全身性反应 )%=+d))e!+=)d++e 紫绀 !& 畏寒 ! 胸闷 &!) 发热$!% 心悸 (!#
面色苍白 %! 心动过速 !&
四肢凉 !) 血压下降 (!#
汗出 %! 消化系统损害 &(=#e!))=%d&#e
乏力 &!) 恶心 !#
烦躁 )! 呕吐 !%
皮肤附件损害 *=)d#%e!%=)$d#e 腹泻 !+ 皮疹 )+!% 腹胀 !) 水疱 +!* 腹痛 ! 瘙痒 ++!& 腹水 )!) 灼热 )! 肝功异常 #! 潮红 +! 食欲下降 &!) 皮下水肿 )! 肝硬化 +!+ 色素沉着 %!# 上消化道出血 角质化 &!& 脾大 ! 血液系统损害 =d#%e!)=d*e 泌尿生殖系统损害 )=&d))e!#=)d%e 溶血反应 ! 少尿 皮下紫癜 +! 尿痛%尿频%尿急 )!+ 衄血 +! 尿失禁 中枢和外周神经系统损害 +*=*d##e!)=#d((e 血尿 %!) 头晕$!# 胚胎死亡 !
抽搐 +! 其他特殊感觉器官损害 +)=%d#%e!=%d*&e
嗜睡 角膜病变 !
麻木 ! 球结膜充血=水肿 *!&
意识障碍 )!) 眼睑水肿 &!&
失眠 +!+ 口腔粘膜损伤 %!
呼吸系统损害 %=d#%e!+=#d)e 巩膜黄染 +!
呼吸急促 &!* 其他 )=e!+=d$#e 咳嗽 )!) 成瘾 ! 心血管系统损害 )$=$e!+)=+d%e 电解质紊乱 +! !!注#括号内为不合理用药引起不良反应症状例次) 缓解) 擅自用药%超量%长期用药等不合理用药现象严重) &_(!影响因素分析 &_(_!使用因素.)5&/!缺乏辨证#牛黄解毒片!丸主治由火 热内盛引起的咽喉肿痛%牙龈肿痛%口舌生疮及目赤肿痛等 病证$感冒%咳嗽等显然不属于治疗范围+另外$,对病不对 证-$只要见咽喉疼%牙疼%便秘$不辨虚%实%寒%热$直接用
药$均增加了不良反应=事件发生的风险) 用药前忽略患者因素及以往不良事件发生情况## 例不 良反应=事件$)( 例!#%d(#e没有过敏史情况说明$并且$
例患者是在不良反应=事件发生后$经追问病史$发现有牛黄
解毒片!丸过敏史) 因此$用药前了解患者过敏史及以往不 良事件发生情况是不容忽视的问题) 超量或长期服用#由于临床不良反应=事件病案报道$多
以片%丸为剂量单位$并未注明所含雄黄剂量$因此本研究采
用丸剂口服 次 丸$日 + g) 次+片剂口服 次+ g) 片$
日 + g) 次为标准对不良反应=事件用药情况进行综合分析)
发现$在有剂量和疗程描述的 + 例不良反应=事件中$超剂
量应用者 +$例$多为每次 & g# 片$最多可达 + 片+长期服用 !服用时间超过 年* 例$不合理用药比例达总病例数的
d%*e)
牛黄解毒片!丸为常用的中成药$由于公众缺乏对该药 成分%功能主治$以及不良反应的充分认识+加之药品说明书
无不良反应项$用法用量项中未注明疗程$仅在禁忌中注明
,孕妇禁用-$因此$造成临床用药缺乏安全性意识$擅自用 药$超量%长期用药现象频繁)
另外$本研究中$儿童不良反应=事件发生率为 $d%e) 由于缺乏用药剂量标准$再加上特有的机体生理特点$儿童 较易发生不良反应=事件) 合并用药#研究.5#/认为$牛黄解毒片!丸不宜与强心苷
类%阿司匹林类%酸盐类药物$中枢抑制剂$酶制剂$抗酸药$
磺胺类%氨基糖苷类%大环内酯类抗菌药$噻嗪类利尿药等$
以及其他含砷中药制剂联用)
本研究中$合并用药 例$包括复方磺胺甲基异恶唑片
和法莫替丁各 例) 与磺胺类药物连用$促使磺胺类药品在 肾小管形成结晶$损害肾小管及尿道的上皮细胞$从而造成 结晶尿%血尿%尿闭及肾损害+与抗酸药联用会产生酸碱中 *&&)* 第 ) 卷第$ 期
+ $$年 月 !!!!!! ! ! ! ! ! !!!! ! ! ! ! [/Sd)$ :UULM!$ 9B6$ +$$
和$从而降低或失去抗酸药治疗胃和十二指肠溃疡的作用) &_(_(!药物因素.)5&/!牛黄解毒片!丸药典标准$丸剂每丸
重 ) D!每丸含雄黄 $d$*# D$口服 次 丸$ 日 + g) 次+片
剂分大片!每片含雄黄 $d$ D和小片!每片含雄黄 $d$)) D
+ 种规格.+/ $口服小片 次 ) 片%大片 次 + 片$ 日 + g) 次)
+ $$年版中国药典(对于雄黄单味药用量的规定为 $d$ g $d D$按目前牛黄解毒片!丸的用量算每日雄黄摄入量为 $d+ g$d) D$是药典规定雄黄单味药每日最大用量的 + g) 倍.$%/ ) 杨世友等采用小鼠进行动物实验$研究结果表明$去 雄黄牛黄解毒片抗炎镇痛%抗流感病毒%抗菌及解热作用与 等剂量的牛黄解毒片的作用相当.(5*/ ) 因此$牛黄解毒片 !丸中雄黄在方中的药效值得商榷) 此外$牛黄解毒片在炮 制%制备过程中$措施不当可能导致雄黄中 4U8 氧化为 4U + H ) $增加毒性.$/ $有研究认为近年有关雄黄炮制方法研究提 示$药典规定的水飞法可能并非是最佳炮制方法$还有待改 进和完善./ ) &_&!建议和对策 &_&_!推进合理用药!加强对医生和公众的宣传和教育$ 医师应严格掌握牛黄解毒片!丸适应症%剂量和疗程$临床 应用时应询问病人过敏史$重视辨证用药$以及避免与磺胺 类%酸盐类$以及其他含砷中药制剂等禁忌药品合并使用$对 儿童%老年人等特殊人群$应慎用或相应减少用药剂量+并告 知公众应严格在医生指导下使用此类药物$不能超剂量或长 时间服用) &_&_(!修改药物说明书!应在说明书中增加以下内容#,不 良反应项-提示该药存在或可能存在的不良反应$并对早期 中毒症状进行描述$注明出现早期中毒症状应立即到医院就 诊+,用法与用量-中注明使用的疗程+,注意事项-中注明严 格在医生指导下使用$严格掌握适用症+避免长期%超量服 用$用药过程中注意检测血%尿砷浓度和肝肾功能+孕妇及哺 乳期妇女禁用$老年人%过敏体质或肝肾功能不佳者慎用) &_&_&!加强降低或去除雄黄的牛黄解毒片!丸基础研究! 进一步深入开展降低或去除雄黄的牛黄解毒片!丸的有效 性%安全性实验研究及合并用药研究$为此类制剂的科学合 理配方%使用$以及风险控制提供理论和实践依据) 参考文献# . /!张力$高思华$周超凡$等d从牛黄解毒片!丸看含砷中成药 的安全性问题.W/d中国中药杂志$+$$ #$)!+)#+$$d . + /!中国药典d一部.8/ d+$$#)(#d . ) /!张力$杨晓晖d在中药安全性监测和评价过程中充分引入药
物警戒理念.W/d中国中西医结合杂志$+$$*$+*!*#(&)d
. & /!张力$王钢力$林瑞超d我国药物警戒信息与风险控制措施的
分析与探讨.W/d中国药事$+$$*$+)!(#%)d
. /!赵胜利$钟露苗d牛黄解毒片的不良反应及其安全性综述 .W/d中国药物警戒$+ $$#$)!&#*)$+$d . # /!高素强$傅得兴$赵展荣d牛黄解毒片!丸或胶囊的临床合 理应用.W/d中国全科医学$+$$ % $$!+#$$ +d
. % /!张萍d牛黄解毒片临床应用存在的问题.W/d中国中药杂志$+$$($))!)#)&)d
. ( /!杨士友$裴月梅$梁启勇$等d去雄黄牛黄解毒片抗炎镇痛作 用的实验研究.W/d中药药理与临床$+#!#*d
. * /!杨士友$裴月梅$梁启勇$等d去雄黄牛黄解毒片抗菌及解热 作用研究.W/d中药药理与临床$+ $$$%!&#*d .$/!王弘$郭代红$陈宜鸿$等d牛黄解毒片的不良反应与砷相关 性分析.W/d中国新药杂志$+$$ $&!*#++d ./!张静楷$李萍d中国药典(雄黄炮制用法用量刍议.W/d中国
中药杂志$**%$++!#+d
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