全 文 ：冰片薄荷脑低共熔物对神经毒素纳米粒鼻腔给药
载药入脑的影响
柴国宝１，潘越芳２，李范珠１
（１．浙江中医药大学 药学院，浙江 杭州 ３１００５３；
２．绍兴文理学院 医学院，浙江 绍兴 ３１２０００）
［摘要］　目的：考察中药冰片薄荷脑低共熔物对神经毒素纳米粒鼻腔给药吸收入脑的影响。方法：采用１２５Ｉ同位素标记
法，以清醒自由活动大鼠为实验模型，运用脑微透析取样技术，测定脑内神经毒素浓度的变化，并应用药动学软件计算药动学
参数。结果：添加冰片薄荷脑低共熔物的神经毒素纳米粒脑药动学符合二室模型，ｔｍａｘ，Ｃｍａｘ，ＡＵＣ，ｔ１／２（β）分别为０６８ｈ、２７３２
μｇ·Ｌ－１，１３２６８μｇ·ｈ·Ｌ－１，３１０７６ｈ，其入脑的速度与程度均优于单用薄荷脑或者冰片。结论：神经毒素纳米粒在冰片薄
荷脑低共熔物作用下，可显著增加其鼻腔吸收入脑的药量，且能较快达到峰浓度，消除缓慢。
［关键词］　冰片薄荷脑低共熔物；神经毒素纳米粒；鼻腔给药；脑药动学
［收稿日期］　２００８０９１０
［基金项目］　国家自然科学基金项目（３０７７２７９３）；浙江省卫生高层
次创新人才培养工程
［通信作者］　李范珠，教授，博士生导师，Ｔｅｌ：（０５７１）８６６３３０３０，
Ｆａｘ：（０５７１）８６６１３６０６，Ｅｍａｉｌ：ｌｉｆａｎｚｈｕ＠ｚｊｔｃｍ．ｎｅｔ
［作者简介］　柴国宝，硕士研究生，研究方向：药物新剂型与新技
术，Ｔｅｌ：（０５７１）８６６１３７２６
　　纳米药物载体系统具有靶向、缓释、保护药物
等多重作用。前期实验表明［１２］：纳米粒作为神经
毒素 （ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｎ，ＮＴ）的载体，既能保持药物的
活性，又能增加药物的脑内含量。临床上，ＮＴ主
要的给药方式为肌内注射［３］，但起效慢（３～５ｈ），
难以满足临床要求。鼻腔给药是近年来研究较多的
有望成为多肽类药物注射给药替代途径的新型药物
传输系统之一［４５］。但鼻腔黏膜吸收能力有限且清
除较快，因此可以通过加入吸收促进剂来提高 ＮＴ
的生物利用度。
冰片和薄荷脑是近年来研究较多的中药吸收促
进剂。冰片具有“芳香走窜，引药上行”之效，能有
效改善鼻黏膜与血脑屏障（ｂｌｏｏｄｂｒａｉｎｂａｒｉｅｒ，
ＢＢＢ）的通透性，提高药物脑内浓度［６７］。薄荷脑具
有较强的促渗作用，对水杨酸等多种药物具有良好
作用［８］。将冰片、薄荷脑制成低共熔混合物可以显
著增加促渗作用，提高药物疗效，减少药物用量。本
课题组前期工作中制备了体外性质良好的神经毒素
纳米粒；建立了以微透析技术为平台测定脑内药物
变化的方法，为中药吸收促进剂的筛选与考察奠定
了良好的基础。
１　材料
１．１　药品与试剂　神经毒素：中国科学院昆明动物
研究所蛇毒研究中心（纯度≥９９％，相对分子质量６
７００）；１２５ＩＮＴ（１３８ｇ·Ｌ－１；１９９×１０８Ｂｑ；纯度大
于９９％，标记率９７％）：复旦大学药学院放射药学教
研室协助标记和检测；聚乳酸（ＰＬＡ）：瑞士 Ｆｌｕｋａ公
司（相对分子质量２５万；批号ＷＡ１８９７５）；冰片：Ｓｉｇ
ｍａ公司（纯度≥８０％；批号４６４４３７）；薄荷脑：Ｓｉｇ
ｍａ公司（纯度≥９８５％，批号８９７８１）。冰片薄荷
脑低共熔物（实验室自制，即将冰片与薄荷脑以１∶
３的比例进行研和均匀）；泊洛沙姆（ｐｌｕｒｏｎｉｃ，Ｆ６８，
德国ＢＡＳＦ，批号ＷＰＤＸ５７７６）；戊巴比妥钠（中国医
药集团上海化学试剂公司，批号 ＷＳ２００５０７１１）；碘
化钾（宁波市化学试剂厂，批号 ＸＫ１３００５１００８
２１）；饱和碘化钾溶液：实验室自制。
１．２　仪器　ＳＮ６９５Ｂ型智能放免γ测量仪：上海原
子核研究所日环仪器一厂；脑微透析仪：美国 ＢＡＳ
公司；微透析探针：ＭＤ２２００，外径 ０５ｍｍ，膜长 ２
ｍｍ，截留相对分子质量为３８×１０３；采用自制鼻腔给
药装置：专利（专利号 ＺＬ２００５２００１３５２４０）；冷冻干
燥机（ＬＡＢＣＯＮＣＯ，Ｅｎｇｌａｎｄ）；ＪＹ９２Ⅱ Ｄ型超声波细
胞破碎机（宁波新芝生物科技股份有限公司）。
１．３　动物　ＳＤ大鼠，雄性，体重（３２０±２０）ｇ，由浙
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江大学医学院动物实验中心提供。
２　方法
２．１　神经毒素纳米粒的制备　采用实验室已优化
的制备方法：称取５０ｍｇＰＬＡ溶于１０ｍＬ醋酸乙
酯中，加入５０μＬ冰片薄荷脑低共熔物（ＢＯ／ＭＥ）
（冰片组加等量冰片、薄荷脑组加等量薄荷脑、空白
组不加），形成有机相（Ｏ），再将５０μＬ１０ｇ·Ｌ－１
的ＮＴ水溶液（Ｗ１）加入到有机相中，涡旋乳化３０ｓ
形成初乳溶液（Ｗ１／Ｏ），将２ｍＬ０５％ 胆酸钠水溶
液加入到初乳溶液，冰浴下探头超声乳化３６ｓ（９０
Ｗ）得复乳溶液（Ｗ１／Ｏ／Ｗ２），复乳分散到 １００
ｍＬ０５％泊洛沙姆（ｐｌｕｒｏｎｉｃ，Ｆ６８）水溶液中，并在
真空条件下，４０℃下旋转蒸发除去有机溶剂，最
后４万ｒ·ｍｉｎ－１超速离心３０ｍｉｎ，所得沉淀冻干即
得ＢＯ／ＭＥＮＴＮＰ。
２．２　大鼠脑微透析手术　参考 ＬＩ等［９１０］方法：ＳＤ
大鼠戊巴比妥钠（４５ｍｇ·ｋｇ－１）腹腔注射麻醉，固
定于脑立体定位仪上。按大鼠脑图谱，确定 ＰＡＧ
部位（前囟后７ｍｍ，脑表面下５ｍｍ，中线旁开０８
ｍｍ），将脑微透析探针埋植于右侧 ＰＡＧ腹外侧中，
固定探针，缝合。术后５ｄ不予实验，将大鼠放置于
标准环境温度（２２±２）℃；相对湿度（６０±１０）％；
昼夜１２ｈ人工交替；自由饮食和饮水）中生活，作为
大鼠手术后生理恢复阶段。实验前２４ｈ禁食但可
自由饮水，并用饱和碘化钾溶液灌胃（１００ｍｇ·
ｋｇ－１）以饱和甲状腺。实验结束后，猝死大鼠，对
大脑进行冷冻切片观察针道，位置不正者，该组数
据弃去。
２．３　脑微透析探针在体回收率的测定　根据文
献［１１１２］，采用反渗透法测定脑微透析探针在体回收
率。取微透析手术完成恢复后的 ＳＤ大鼠，戊巴比
妥钠（４５ｍｇ·ｋｇ－１）腹腔注射麻醉，俯状固定于大
鼠实验板上，取出管心针，将微透析探针插入微透析
底座中，在大鼠ＰＡＧ部位用含５，２５，５０ｎｇ·ｍＬ－１３
种不同浓度的１２５ＩＮＴ的灌流液灌流，流速 ２μＬ·
ｍｉｎ－１，收集间隔时间为１５ｍｉｎ，总时间１５ｈ。第１
次和最后１次收集的透析液不作参考。测定每个收
集时间点透析液中１２５ＩＮＴ的浓度。
在体内反透析过程中，由于１２５ＩＮＴ在脑组织中
具有较高的扩散能力，所以假设探针周围脑组织间
液（ｂｒａｉｎｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌｆｌｕｉｄ，ＢＩＦ）中的 ＮＴ浓度为零
（ＣＢＩＦ＝０）。体内回收率计算公式：
回收率＝
Ｃｄｉａｌｙｓａｔｅ－Ｃｐｅｒｆｕｓａｔｅ
Ｃｐｅｒｆｕｓａｔｅ－ＣＢＩＦ
×１００％ （１）
　　Ｃｄｉａｌｙｓａｔｅ和Ｃｐｅｒｆｕｓａｔｅ分别为灌流液和透析液中 ＮＴ
的浓度，ＣＢＩＦ为周围脑组织间液中ＮＴ的浓度。
２．４　纳米粒鼻腔给药脑药动学实验　取 ＳＤ雄性
大鼠２０只，随机分成四组进行鼻腔给药：添加冰片／
薄荷脑低共熔混合物吸收促进剂的神经毒素纳米粒
（ＮＴＮＰⅠ）、不添加吸收促进剂的神经毒素纳米粒
（ＮＴＮＰⅡ）、单独添加冰片吸收促进剂的神经毒素
纳米粒（ＮＴＮＰⅢ）、单独添加薄荷脑吸收促进剂的
神经毒素纳米粒（ＮＴＮＰⅣ）（每只大鼠给药相当于
ＮＴ６０μｇ·ｋｇ－１，冰片０１１ｍｇ·ｋｇ－１，薄荷脑０３８
ｍｇ·ｋｇ－１）。
实验时将微透析探针植入微透析底座，探针通
过ＰＥ管与微量泵相连，３０ｍｉｎ后，向探针内灌注人
工脑脊液，流速２μＬ·ｍｉｎ－１。平衡３０ｍｉｎ后进行
鼻腔给药。于给药后每隔１５ｍｉｎ收集一次透析液
３０μＬ，采用自动恒温（－４℃）冷冻收集器连续收集
５ｈ，置于收集样品的专用小试管中，并置于４℃冰
箱中保存，待测放射性强度（ｃｐｍ），并折算成 ＮＴ实
际浓度。利用公式（２）校正，得到各时间点ＮＴ实际
浓度，并用药动学软件计算各参数。
ＮＴ实际浓度＝ＮＴ测定值回收率 （２）
３　结果
３．１　神经毒素纳米粒的制备　所得纳米粒大小均
一、表面光滑，平均粒径为 １０６８ｎｍ，Ｚｅｔａ电位
－２８４０ｍＶ，包封率为７０６０％。制备得到的冻干
品每克中冰片含量为 １４６０ｍｇ，薄荷脑含量为
５０６７ｍｇ。
３．２　脑微透析探针在体回收率　脑微透析探针插
入ＰＡＧ部位，１２５ＩＮＴ的平均体内回收率 （丢失）
为１２６％ （ＳＤ±１２％）。ＮＴ的体内回收率 （丢
失）用于透析部位 ＰＡＧ的透析液中的实际药物浓
度的校正。
３．３　纳米粒鼻腔给药脑内药物动力学　不同吸收
促进剂ＮＴ纳米粒经大鼠鼻腔给药后平均脑内药物
浓度时间曲线见图１，药动学数据用３Ｐ９７软件进行
拟合，结果ＰＡＧ中ＮＴ的动力学过程符合二室模型，
药动学参数见表１。
由结果可知，添加中药吸收促进剂（低共熔物、
冰片或薄荷）的纳米粒可显著增加ＮＴ入脑的程度
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注：ＮＴＮＰⅠ：添加ＢＯ／ＭＥ吸收促进剂的ＮＴＮＰ；ＮＴＮＰⅡ：
不添加吸收促进剂的ＮＴＮＰ；ＮＴＮＰⅢ：单独添加ＢＯ吸收促
进剂的ＮＴＮＰ；ＮＴＮＰⅣ：单独添加ＭＥ吸收促进剂的ＮＴＮＰ
图１　４种药物制剂鼻黏膜给药后脑内ＰＡＧ部位
药动学比较（ｎ＝５）
与速度，而应用冰片薄荷脑低共熔物则显著优于单
纯应用冰片或者薄荷脑。
４　讨论
实验室前期工作成果表明，单独使用 ＮＴ鼻腔
给药后，ＮＴ几乎不能入脑吸收，而将 ＮＴ制成纳米
制剂，实验结果 ＮＴＮＰｓⅡ能使药物透过血脑屏障
入脑，并具有一定地缓释作用。但是 ＮＴ吸收量较
少，生物利用度较低。本课题采用中药吸收促进剂
修饰纳米粒进行鼻腔给药，不６９３２５２５间。其原因
可能是ＢＯ／ＭＥ延长药物在鼻腔中的滞留时间，促
进药物的鼻黏膜吸收；也可能是 ＢＯ／ＭＥ打开 ＢＢＢ
紧密结构，促进药物吸收入脑，从而提高脑内药物含
量；也可能是上述原因的共同作用。
表１　ＮＴ药动参数（珋ｘ±ｓ，ｎ＝５）
Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ＮＴＮＰⅠ ＮＴＮＰⅡ ＮＴＮＰⅢ ＮＴＮＰⅣ
Ｋａ（ｈ－１） ４１８５８±１４５６０ １００７９±０５６２６ ２８９５３±１３０２４ ２９０８６±１０２５４
α（ｈ－１） ０５３９１±０２３６５ ０４１８６±０１５４８ ２９３００±０９５４８ ２９０７９±１２３６５
β（ｈ－１） ０２２３０±０１０２３ ０２６７９±０９６５８ ０３７４２±０１３５６ ０４０１６±０２０１２
ｔ１／２（α）（ｈ） １２８５７±０４２５６ １６５５７±０３９８７ ０２３６６±０５６０５ ０２３８４±０７５６２
ｔ１／２（β）（ｈ） ３１０７６±１０２５６ ２５８７０±０９５８７ １８５２２±０６５４８ １７２５８±０６３２４
ｔ１／２（Ｋａ）（ｈ） ０１６５６±０５３６８ ０６８７８±０３５８９ ０２３９４±００９６８ ０２３８３±０１０２６
Ｋ２１（ｈ－１） ０４８１９±０１５６８ ０３９４５±０１６８５ ２９７６７±１１３５０ ２９０７４±０９５６８
Ｋ１０（ｈ－１） ０２４９５±０７５６８ ０２８４３±０９６５８ ０３６８４±０１２３６ ０４０１７±０１５２１
Ｋ１２（ｈ－１） ００３０７±００１２６ ０００７７±０００４５ ００４０９±００１５６ ００００４±００００２
ＡＵＣ（０５ｈ）（ｎｇ·ｈ·ｍＬ－１） １３２６８±５５２３２ 　６５７±１０２５６ 　６３３±１８３４５ 　２０５±２３０２
Ｔ（ｍａｘ）（ｈ） 　０６８±０２５ 　１７４±０４５ 　０８２±０３５ 　０７９±０３１
Ｃ（ｍａｘ）（ｎｇ·ｍＬ－１） 　２７３２±６２３ 　４５３±１７６１ 　８２７±８５６１ 　５２２±７２５
　　注：ＮＴＮＰⅠ：添加ＢＯ／ＭＥ吸收促进剂的ＮＴＮＰ；ＮＴＮＰⅡ：不添加吸收促进剂的ＮＴＮＰ；ＮＴＮＰⅢ：单独添加ＢＯ吸收促进剂的 ＮＴＮＰ；
ＮＴＮＰⅣ：单独添加ＭＥ吸收促进剂的ＮＴＮＰ。
　　作者将中药芳香类物质联合使用于纳米药物载
体系统，结果能够显著提高蛋白多肽类药物的脑内
含量，但冰片薄荷脑低共熔物促进药物入脑的机
制，以及如何筛选更好的吸收促进剂都有待进一步
研究。
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－１，１３２６８ｎｇ·ｈ·
ｍＬ－１，３１０７６ｈ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：ＷｉｔｈａｄｄｉｎｇＢＯ／ＭＥａｓａｂｓｏｒｐｔｉｏｎｅｎｈａｎｃｅｒ，ＮＴｃｏｕｌｄｂｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｉｎｃｒｅａｓｅｄｉｎｔｈｅｂｒａｉｎｗｉｔｈｔｈｅ
ｈｅｌｐｏｆｎａｎｏｐａｒｔｉｌｃｅｓａｓｃａｒｉｅｒｓ，ａｎｄｔｈｅｔｉｍｅｔｏｍａｘｉｍａｌｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｗａｓｓｈｏｒｔ，ｔｈｅｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎｐｒｏｃｅｓｓｗａｓｐｒｏｌｏｎｇｅｄ．
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