全 文 ：维脑康胶囊对慢性脑低灌注大鼠脑内胆碱能
系统及清除自由基能力的影响
徐 立，刘建勋，丛伟红，魏翠娥
（中国中医科学院 西苑医院 实验研究中心，北京 １０００９１）
［摘要］ 目的：观察维脑康胶囊（ＷＮＫ）对慢性脑低灌注所致大鼠认知障碍的干预作用及机制。方法：结扎大
鼠双侧颈总动脉，４周后分为：假手术组，模型组，达纳康组，ＷＮＫ８２５，１６５，３３０ｍｇ·ｋｇ－１组；同时灌胃给药，给
药周期８周，测定大鼠在ＭＯＲＲＩＳ水迷宫中寻找平台的持续时间，同时 ＨＰＬＣＥＣＤ测定脑组织中乙酰胆碱（ＡＣｈ）
含量，比色法测定乙酰胆碱酯酶（ＡＣｈＥ）活性、超氧化物歧化酶（ＳＯＤ）活性及丙二醛（ＭＤＡ）含量。结果：与模型组
比较，给药４～８周，ＷＮＫ组大鼠寻找平台时间明显缩短，脑内ＡＣｈＥ活性明显降低（Ｐ＜００５），ＡＣｈ含量明显增加
（Ｐ＜００５～００１），ＳＯＤ活性明显增强（Ｐ＜００５）。结论：ＷＮＫ对慢性脑低灌注引起的认知障碍的改善作用可能
与增强清除自由基能力以及保护胆碱能系统有关。
［关键词］ 维脑康胶囊；慢性脑低灌注；认知障碍；乙酰胆碱；自由基
［中图分类号］Ｒ２８５．５ ［文献标识码］Ａ ［文章编号］１００１５３０２（２００８）０５０５３１０４
［收稿日期］ ２００７０８１６
［基金项目］ 国家“８６３”计划重大专项基金（２００２ＡＡ２Ｚ３４６Ｂ）；
科技部国际合作项目（２００６ＤＦＡ３１７５０）
［通讯作者］ 刘建勋，Ｔｅｌ：（０１０）６２８７４０４９，Ｅｍａｉｌ：ｌｉｕｊｘ０３２４
＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ
慢性脑低灌注，又称慢性脑缺血［１］。各种原因
所致的大或小血管硬化狭窄、心脏供血能力降低、脑
部灌注压降低等均可导致低灌注状态；由此导致脑
组织细胞色素酶含量降低、海马ＣＡ１区微管相关蛋
白２减少、单胺神经递质的改变、突触前胆碱能活
性降低、脑葡萄糖利用率降低、反应性胶质增生、血
红素加氧酶过度表达、基质金属蛋白酶增加等，最终
均可引起神经元变性死亡，从而出现认知障碍甚至
痴呆［２］。有关慢性脑低灌注引起的认知障碍的药
物治疗机制研究尚少见报道。维脑康胶囊（ＷＮＫ）
系由人参、银杏叶等中药提取的有效部位经正交设
计组成的中药复方，在澳大利亚进行的随机双盲临
床研究表明，该药对血管性痴呆（ＶａＤ）病人 ＡＤ评
估量表认知亚量表（ＡＤＡＳｃｏｇ）评分有明显的改善
作用［３］。作者研究其对慢性脑低灌注所致大鼠认
知障碍的干预作用及机制。
１ 材料
１．１ 药物 维脑康胶囊（ＷＮＫ），人参、银杏叶等中
药的有效部位经正交设计确定配比，由中国中医科
学院西苑医院实验研究中心药学室提供，批号
０４０３０５；达纳康片（ｔａｎａｋａｎ），银杏叶标准化萃取物
（Ｅｇｂ７６１）４０ｍｇ／片，法国博福益普生制药工业公司
生产，批号 Ｋ５２７。实验时均以蒸馏水配制。
１．２ 试剂 氯化乙酰胆碱（ＡＣｈＣｌ）、磷酸氢二钠
（Ｎａ２ＨＰＯ４）、氯化四甲基氯化铵（ＴＭＡＣｌ）、辛烷基磺
酸钠（ＯＳＡ），均为 ＨＰＬＣ级，美国 Ｓｉｇｍａ公司生产；
磷酸（质量浓度８５％ Ｈ３ＰＯ４，）、高氯酸（ＨＣｌＯ４）均
为ＨＰＬＣ级，美国 ＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ公司生产；ＭＢ试
剂，美国ＥＳＡ公司生产。乙酰胆碱酯酶（ＡＣｈＥ）试
剂盒，批号 ２００３０７１６；蛋白定量（双缩脲法）试剂盒，
批号 ２００３０７１０；超氧化物歧化酶（ＳＯＤ）试剂盒，批
号 ２００３０７１８；丙 二 醛 （ＭＤＡ）试 剂 盒，批 号
２００３０７１６；均由南京建成生物工程中心提供。
１．３ 动物 ＳＤ大鼠，７０只，２５０～２７０ｇ体重，雄
性，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供，许
可证编号ＳＣＸＫ（京）２００２０００３。
１．４ 仪器 １６通道Ｃｏｕｌａｒａｙ库仑阵列电化学高效
液相色谱仪及色谱工作站，５８２泵，５６００Ａ电化学检
测器，５４２自动进样器，５０４０型固态微孔电极（铂工
作电极、固态钯参比电极）、柱后固定化酶反应器
（ＡＣＨＳＰＲ，３ｃｍ），分析柱（ＡＣｈ３３２ｍｍ×１５０
ｍｍ）均为美国 ＥＳＡ公司产品；５５Ｐ－７２超速离心
机，日本ＨＩＴＡＣＨＩ公司产品；ＵＶ－１２０紫外可见光
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分光光度计，日本岛津公司产品。
１．５ 乙酰胆碱（ＡＣｈ）含量测定条件 流动相：１００
ｍｍｏｌ·Ｌ－１Ｎａ２ＨＰＯ４，０５ｍｍｏｌ·Ｌ
－１ＴＭＡＣｌ，２０
ｍｍｏ·Ｌ－１ＯＳＡ，Ｈ３ＰＯ４调ｐＨ８。色谱条件：０３５ｍＬ
·ｍｉｎ－１流速、３５℃柱温，＋３００ｍＶ电势。
２ 方法
２．１ 造模、分组及给药［４］ 大鼠水合氯醛麻醉
（３５０ｍｇ·ｋｇ－１），颈部正中切口，分离双侧颈总动
脉并结扎（假手术组只分离不结扎颈总动脉），缝合
后回笼饲养，青霉素抗感染４ｄ。４周后进行 ＭＯＲ
ＲＩＳ水迷宫游泳试验［５］，以持续时间为指标筛选出
现学习记忆障碍趋势的大鼠，随机分组：模型组（达
纳康２０ｍｇ·ｋｇ－１）；ＷＮＫ（８２５，１６５，３３０ｍｇ·
ｋｇ－１）组。每日灌胃给药１次（１０ｍＬ·ｋｇ－１），连续
８周。假手术组和模型组灌胃等体积蒸馏水。
２．２ 学习记忆功能测定 于造模后８，１２周（给药
后４，８周）分别测定大鼠在 ＭＯＲＲＩＳ水迷宫中寻找
平台的持续时间。
２．３ 脑内 ＡＣｈ含量［６］、ＡＣｈＥ和 ＳＯＤ活性及 ＭＤＡ
含量测定 实验结束（造模１２周）迅速取脑，左半
脑液氮固化，冰浴中以０１５ｍｏｌ·Ｌ－１ＨＣＬＯ４匀浆
（１００ｍｇ脑重加 １ｍＬ），１４０００×ｇ４℃离心 ２０
ｍｉｎ，取上清液，０２２μｍ滤膜过滤，自动进样器进样
１０μＬ，ＨＰＬＣ测定ＡＣｈ的含量；右半脑每组６只，生
理盐水制成质量浓度１０％组织匀浆，比色法测定
ＡＣｈＥ，ＳＯＤ活性及ＭＤＡ含量。
２．４ 统计方法 用ＳＰＳＳ１１０统计软件分析，采用
ＯｎｅＷａｙＡＮＯＶＡ统计方法，试验数据以 珋ｘ±ｓ表示。
３ 结果
３．１ 对大鼠水迷宫持续时间的影响 造模４周，虽
然出现了学习记忆障碍的趋势，但与假手术组比较
尚无明显差异；造模８，１２周（给药４，８周），模型组
大鼠在ＭＯＲＲＩＳ水迷宫的持续时间显著长于假手术
组（Ｐ＜０．０１），大鼠学习记忆能力显著降低。给药
４～８周后，ＷＮＫ３个剂量组大鼠学习记忆能力均有
明显提高，在ＭＯＲＲＩＳ水迷宫的持续时间与模型组
比较均明显缩短（Ｐ＜００５～００１）；给药８周，达纳
康组大鼠学习记忆能力有提高趋势。结果见表１。
３．２ 对大鼠脑内ＡＣｈＥ活性及ＡＣｈ含量的影响 造
模１２周（给药８周）模型组大鼠脑内 ＡＣｈＥ活性升
高、ＡＣｈ含量降低，与假手术组比较有显著性差异
（Ｐ＜００１）；与模型组比较，ＷＮＫ３３０，１６５ｍｇ·ｋｇ－１
表１ ＷＮＫ对慢性脑低灌注大鼠ＭＯＲＲＩＳ水迷宫
持续时间的影响 （珋ｘ±ｓ，ｎ＝１０）
组别
剂量
／ｍｇ·ｋｇ－１
持续时间／ｓ
４周 ８周 １２周
假手术 － ３４６±３２２ ９４±６８ ７３±４２
模型 － ５７６±２１０ ５４９±３１２１） ４３７±２９６１）
达纳康 ２００ ５７１±２６０ ４６８±３８４ ２１８±１５０
ＷＮＫ ８２５ ５６６±２８８ １８３±１１９３） １４０±８９３）
１６５ ５６５±２３７ １７４±１５０３） １４３±１１８３）
３３０ ５９９±２７９ ２２２±２７２２） ８７±６４３）
注：与假手术组比较１）Ｐ＜００１；与模型组比较２）Ｐ＜００５，３）Ｐ＜
００１（表２，３同）
组大鼠脑内 ＡＣｈＥ活性均明显降低（Ｐ＜００５），
ＷＮＫ３个剂量组大鼠脑内 ＡＣｈ含量均明显升高
（Ｐ＜００５～００１），达纳康组 ＡＣｈ含量明显升高
（Ｐ＜００５）。结果见表２。
表２ ＷＮＫ对慢性脑低灌注大鼠脑内ＡＣｈＥ活性及
ＡＣｈ含量的影响（珋ｘ±ｓ）
组别
剂量
／ｍｇ·ｋｇ－１
ｎ
ＡＣｈＥ
／Ｕ·ｍｇ－１
ｎ
ＡＣｈ
／ｎｇ·ｇ－１
假手术 － ６ ０７４２±００７１ １０ ２６８７９±６０１０
模型 － ６ １００５±０２２４１）１０ １３４８４±１４３０１）
达纳康 ２００ ６ ０８０９±０１６０ ９ １６４０３±３５９５２）
ＷＮＫ ８２５ ６ ０８０５±０１０３ １０ １６９００±２７８３３）
１６５ ６ ０７６９±００９５２） ９ １９４８７±７５７７２）
３３０ ６ ０７６７±００９３２） ９ ２３４４０±４２１５３）
３．３ 对脑组织 ＳＯＤ活性、ＭＤＡ含量的影响 造模
１２周（给药８周），模型组大鼠脑内 ＳＯＤ活性明显
降低，与假手术组比较有显著性差异（Ｐ＜００１），
ＭＤＡ含量未见明显改变；与模型组比较，ＷＮＫ
３３０ｍｇ·ｋｇ－１组ＳＯＤ活性明显升高（Ｐ＜００５），
其余各组ＳＯＤ活性未见明显改变。与模型组比较，
各组大鼠脑内ＭＤＡ含量未见明显改变。见表３。
表３ ＷＮＫ对慢性脑低灌注大鼠脑内ＳＯＤ活性及
ＭＤＡ含量的影响（珋ｘ±ｓ，ｎ＝６）
组别
剂量
／ｍｇ·ｋｇ－１
ＳＯＤ
／Ｕ·ｍｇ－１
ＭＤＡ
／μｍｏｌ·ｍｇ－１
假手术 － ８６４±２０８ ２１６９±０５６８
模型 － ４５８±１３９１） ２５７４±０８１１
达纳康 ２００ ５７４±５３ ２０８５±０２９２
ＷＮＫ ８２５ ４８２±９４ ２１９４±０２３１
１６５ ５２６±１０８ ２１２１±０４０５
３３０ ６８３±１７３２） ２２５５±０７６３
４ 讨论
慢性脑低灌注或称慢性脑缺血是血管性痴呆
（ＶａＤ）、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ病（ＡＤ）及 Ｂｉｎｓｗａｎｇｅｒ病等多种
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疾病发展过程中的一个共同病理过程［７］。海马、前
额叶、颞叶、大脑皮层的神经元对缺血十分敏感，而
这些区域神经元功能和结构的损害会造成与学习记
忆相关的神经递质紊乱［８］，引起学习记忆能力下
降，甚至痴呆。研究证实，大鼠双侧颈总动脉结扎
（２ＶＯ）４周后，ＡＣｈ水平明显降低［９］，１２周后前皮
层、纹状体和海马 Ｍ型乙酰胆碱受体结合力下降，
获得性学习记忆等行为学出现明显障碍［１０］。ＡＣｈ
是进行及维持中枢胆碱能神经系统功能的一种重要
介质，它传导的信号与认知、学习及记忆有关，ＶａＤ
和ＡＤ病人脑脊液中ＡＣｈ含量均显著降低［１１］，这可
能与血管因素造成水解 ＡＣｈ的 ＡＣｈＥ异常有关。
有文献指出，缺血时胆碱能神经元蜕变，使ＡＣｈＥ释
出，脑组织中可溶性 ＡＣｈＥ活性升高，导致 ＡＣｈ水
平进一步降低，加重学习记忆功能的缺损；也有文献
报道，大脑反复缺血使中枢胆碱能神经元受损，导致
脑内海马环路（学习记忆神经生化基础）损害，
ＡＣｈＥ活性降低［１２］。脑低灌注还导致局部细胞能量
代谢障碍和血脑屏障破坏，其中起中心作用的是内
皮细胞及其线粒体，线粒体所产生的活性氧（ＲＯＳ）
可与神经元内的蛋白质、脂质、核酸分子等反应并破
坏其分子结构，发生超氧变化并生成过量的过氧化
产物［２］。有学者指出，虽然自由基损伤诱发胆碱能
功能降低的内在动因尚不清楚，但大量证据证实前
者与后者密切相关［１３］。
ＷＮＫ含有人参皂苷、银杏黄酮、银杏内酯等有
效成分。人参皂苷有兴奋中枢的作用，其中 Ｒｂ１和
Ｒｄ对东莨菪碱所致的小鼠获得性及巩固性记忆障
碍均具有明显的改善作用［１４］；人参皂苷具有增强基
底前脑皮质胆碱能系统抗氧化的能力，并能够提高
ＳＯＤ的活性［１５］。银杏叶提取物剂量依赖性改善东
莨菪碱导致的老龄大鼠学习记忆障碍，显著增加海
马ＡＣｈ含量；通过降低细胞内Ｃａ２＋浓度对抗谷氨酸
的毒性作用，保护神经元［１６］。
本研究结果证实了上述慢性脑低灌注模型的病
理生理过程。大鼠在双侧颈总动脉结扎８～１２周后
空间学习能力明显下降，脑内ＡＣｈＥ活性明显增强，
ＡＣｈ含量明显减少，ＳＯＤ活性明显降低。ＷＮＫ剂量
达８２５ｍｇ·ｋｇ－１时可升高模型大鼠脑内 ＡＣｈ含
量，１６５ｍｇ·ｋｇ－１可明显抑制 ＡＣｈＥ活性，３３０ｍｇ
·ｋｇ－１时可增加脑内 ＳＯＤ活性，３个剂量均可明显
改善大鼠学习记忆障碍。提示 ＷＮＫ对慢性脑低灌
注引起的认知障碍的改善作用可能与增强清除自由
基能力以及保护胆碱能系统有关。
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ＥｆｅｃｔｓｏｆＷｅｉｎａｏｋａｎｇｃａｐｓｕｌｅｏｎｉｎｔｒａｃｅｐｈａｌｉｃｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃｓｙｓｔｅｍａｎｄ
ｃａｐａｂｉｌｉｔｙｏｆｓｃａｖｅｎｇｉｎｇｆｒｅｅｒａｄｉｃａｓｉｎｃｈｒｏｎｉｃｃｅｒｅｂｒａｌｈｙｐｏｐｅｒｆｕｓｉｏｎｒａｔｓ
ＸＵＬｉ，ＬＩＵＪｉａｎｘｕｎ，ＣＯＮＧＷｅｉｈｏｎｇ，ＷＥＩＣｕｉｅ
（ＲｅｓｅａｒｃｈＣｅｎｔｅｒ，ＸｉｙｕａｎＨｏｓｐｉｔａｌ，ＣｈｉｎａＡｃａｄｅｍｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００９１，Ｃｈｉｎａ）
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ｒａｔｓｉｎｄｕｃｅｄｂｙｃｈｒｏｎｉｃｃｅｒｅｂｒａｌｈｙｐｏｐｅｒｆｕｓｉｏｎ．Ｍｅｔｈｏｄ：Ｔｈｅｂｉｌａｔｅｒａｌｃｏｍｍｏｎｃａｒｏｔｉｄａｒｔｅｒｉｅｓｏｆｒａｔｓｗｅｒｅｌｉｇａｔｅｄ．Ｒａｔｓｗｅｒｅｉｎｔｒａ
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ｐｌａｔｆｏｒｍｉｎＭＯＲＲＩＳｗａｔｅｒｍａｚｅｗａｓｍｅａｓｕｒｅｄ，ｍｅａｎｗｈｉｌｅ，ｃｏｎｔｅｎｔｏｆａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ（ＡＣｈ）ｉｎｂｒａｉｎｔｉｓｓｕｅｗａｓｍｅａｓｕｒｅｄｂｙＨＰＬＣ
ＥＣＤ，ａｃｔｉｖｉｔｙｏｆａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｅｓｔｅｒａｓｅ（ＡＣｈＥ）ａｎｄｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅｄｉｓｍｕｔａｓｅ（ＳＯＤ），ｃｏｎｔｅｎｔｏｆｍａｌｏｎａｌｄｅｈｙｄｅ（ＭＤＡ）ｗａｓｍｅａｓｕｒｅｄ
ｂｙｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃｍｅｔｈｏｄ．Ｒｅｓｕｌｔ：Ａｆｔｅｒ４８ｗｅｅｋｓｏｆａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，ｔｈｅｔｉｍｅｏｆｆｉｎｄｉｎｇｔｈｅｐｌａｔｆｏｒｍｉｎＷＮＫｇｒｏｕｐｗａｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ
ｓｈｏｒｔｅｒｔｈａｎｉｎｔｈｅｍｏｄｅｌｇｒｏｕｐ，ａｃｔｉｖｉｔｙｏｆＡＣｈＥｉｎｂｒａｉｎｔｉｓｓｕｅｗａｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｒｅｄｕｃｅｄ（Ｐ＜００５），ｃｏｎｔｅｎｔｏｆＡＣｈｗａｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ
ｌｙｉｎｃｒｅａｓｅｄ（Ｐ＜００５００１），ａｃｔｉｖｉｔｙｏｆＳＯＤｗａｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｒｅｉｎｆｏｒｃｅｄ（Ｐ＜００５）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：ＷＮＫｃａｐｓｕｌｅｃａｎｉｍｐｒｏｖｅｔｈｅ
ｃｏｇｎｉｔｉｖｅｉｍｐａｉｒｍｅｎｔｉｎｄｕｃｅｄｂｙｃｈｒｏｎｉｃｃｅｒｅｂｒａｌｈｙｐｏｐｅｒｆｕｓｉｏｎ，ａｎｄｉｔｓｍｅｃｈａｎｉｓｍｍａｙｂｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｒｅｉｎｆｏｒｃｉｎｇｔｈｅｃａｐａｂｉｌｉｔｙｏｆ
ｓｃａｖｅｎｇｉｎｇｆｒｅｅｒａｄｉｃａｌａｎｄｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇｔｈｅｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃｓｙｓｔｅｍ．
［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］ Ｗｅｉｎａｏｋａｎｇｃａｐｓｕｌｅ（ＷＮＫ）；ｃｈｒｏｎｉｃｃｅｒｅｂｒａｌｈｙｐｏｐｅｒｆｕｓｉｏｎ；ｃｏｇｎｉｔｉｖｅｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ；ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ，ｆｒｅｅｒａｄｉｃａｌ
［责任编辑 古云侠］
β细辛醚对慢性点燃癫痫大鼠脑组织
ｃｆｏｓ表达的影响
方永奇，方若鸣，方更利，江 盠，傅思莹
（广州中医药大学 第一附属医院 实验中心，广东 广州 ５１０４０５）
［摘要］ 目的：研究β细辛醚对慢性点燃癫痫大鼠脑组织即早基因ｃｆｏｓ表达的影响。方法：大鼠随机分为β
细辛醚高、中、低（２００，１００，５０ｍｇ·ｋｇ－１·ｄ－１）剂量组，阳性药对照组（苯妥英钠３６ｍｇ·ｋｇ－１），模型对照组（基
质），灌胃给药。以青霉素点燃大鼠慢性癫痫，采用 ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ法测定海马 ｃｆｏｓ的表达，免疫组化法测定脑皮质
ｃｆｏｓ的表达。结果：β细辛醚能显著增强癫痫大鼠脑内ｃｆｏｓ的表达，且呈量效关系。海马ｃｆｏｓ的表达量：β细辛醚
高、中、低剂量组为（１１３９４５±１５５５６），（１１０９５６±１３４０３），（１１０３７３±２３５８２）ＣＮＴ·ｍｍ２，基质对照组
（９２０５４±２０３２０）ＣＮＴ·ｍｍ－２，苯妥英钠组（１１０６２６±１８６２４）ＣＮＴ·ｍｍ２。皮质ｃｆｏｓ阳性细胞数：β细辛醚高、
中、低剂量组为（８７１±２２），（７６３±１３），（５９９±１３）个，基质对照组（３９３±２６）个，苯妥英钠组（９５２±１１）
个。结论：β细辛醚能增强癫痫大鼠脑内ｃｆｏｓ的表达，是机体重要的抗癫痫反应。
［关键词］ β细辛醚；癫痫；ｃｆｏｓ；基因表达
［中图分类号］Ｒ２８５．５ ［文献标识码］Ａ ［文章编号］１００１５３０２（２００８）０５０５３４０３
［收稿日期］ ２００７０３０５
［通讯作者］ 方永奇，Ｔｅｌ：（０２０）３６５９１４５０，Ｅｍａｉｌ：Ｆａｎｇｙｑ２＠
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β细辛醚是中药石菖蒲的主要有效成分，分子
量小（２０８）、脂溶性强，极易透过血脑屏障进入脑组
织［１］。其对动物脑电有抑制作用，主要功效为镇静
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第３３卷第５期
２００８年３月
中 国 中 药 杂 志
ＣｈｉｎａＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭａｔｅｒｉａＭｅｄｉｃａ
Ｖｏｌ３３，Ｉｓｓｕｅ ５
Ｍａｒｃｈ，２００８