全 文 ：（２′溴４′，５′二甲氧基苯基）（２，３二溴４，５二甲
氧基苯基）甲烷的合成及其 ＰＴＰ１Ｂ酶抑制活性研究
李敬１，２，郭书举１，２，苏华１，２，史大永１，韩丽君１
（１．中国科学院 海洋研究所，山东 青岛 ２６６０７１；
２．中国科学院 研究生院，北京 １０００３９）
［摘要］ 目的：通过化学法合成具有ＰＴＰ１Ｂ酶抑制活性的新型溴酚衍生物（２′溴４′，５′二甲氧基苯基）（２，３二溴４，
５二甲氧基苯基）甲烷。方法：采用傅克酰基化、逐级溴化、脱羰基等经典合成反应合成目标化合物６。采用 ＥＩＭＳ，ＨＲＥＩ
ＭＳ，１ＨＮＭＲ，１３ＣＮＭＲ，ＩＲ等方法对合成中间体及目标化合物进行结构鉴定。通过比色法对化合物６进行ＰＴＰ１Ｂ酶抑制活性
测试。结果：采用四步法成功合成了目标化合物６，体外活性测试结果表明其具有一定的ＰＴＰ１Ｂ酶抑制活性。结论：采用化学
法合成了目标化合物 ６，总产率为 ２０％，该化合物为新化合物，具有一定的 ＰＴＰ１Ｂ酶抑制活性 ５ｍｇ·Ｌ－１，酶抑制率为
４０１６％。
［关键词］ （２′溴４′，５′二甲氧基苯基）（２，３二溴４，５二甲氧基苯基）甲烷；ＰＴＰ１Ｂ酶抑制活性；全合成
［收稿日期］ ２００９０１２６
［基金 项 目］ 国 家 高 技 术 研 究 发 展 计 划 （８６３）项 目
（２００７ＡＡ０９Ｚ４１０，２００７ＡＡ０９１６０４）；中国科学院方向性创新项目
（ＫＺＣＸ２ＹＷ２０９）
［通信作者］ 史大永，Ｔｅｌ：（０５３２）８２８９８７１９，Ｅｍａｉｌ：ｓｈｉｄａｙｏｎｇ＠
ｍｓ．ｑｄｉｏ．ａｃ．ｃｎ；韩丽君，Ｔｅｌ：（０５３２）８２８９８７０２，Ｅｍａｉｌ：ｌｊｈａｎ＠ｍｓ．
ｑｄｉｏ．ａｃ．ｃｎ
糖尿病是一种常见的代谢内分泌疾病，有证据
表明蛋白酪氨酸磷酸酶１Ｂ（ｐｒｏｔｅｉｎｔｙｒｏｓｉｎｅｐｈｏｓｐｈａ
ｔａｓｅ１Ｂ，ＰＴＰ１Ｂ）在胰岛素信号转导通路中起重要的
负调控作用［１］，成为２型糖尿病治疗的新靶点［２］。
近年来本课题组通过对几十种海洋生物的化学成分
研究，发现来源于红藻松节藻Ｒｈｏｄｏｍｅｌａｃｏｎｆｅｒｖｏｉｄｅｓ
和褐藻小粘膜藻 Ｌｅａｔｈｅｓｉａｎａｎａ的系列溴酚化合物
表现出独特的ＰＴＰ１Ｂ抑制活性［３４］。为深入研究该
溴系列化合物的 ＰＴＰ１Ｂ酶抑制活性，作者合成了
双（２，３二溴４，５二羟基苯基）甲烷，该化合物表
现出与天然产物同等水平的 ＰＴＰ１Ｂ抑制活性
（ＩＣ５０＝２４μｍｏｌ·Ｌ
－１）［４］。为了获取结构多样化
的溴系列化合物，明确其作用机制与构效关系，探明
溴原子与羟基官能团取代位置与 ＰＴＰ１Ｂ抑制活性
的关系，本研究通过傅克酰基化、逐级溴化、脱羰基
等方法合成了新化合物（２′溴４′，５′二甲氧基苯
基）（２，３二溴４，５二甲氧基苯基）甲烷。
１ 材料
ＲＹ１型数字熔点仪（温度计未校正）；ＢＲＵＫＥＲ
ＡＶＡＮＣＥ５００型核磁共振仪；ＡｕｔｏｓｐｅｃＵｌｔｉｍａＴｏｆ质
谱仪；ＳＰ２０００型傅里叶红外光谱仪（ＫＢｒ压片）；三
氯甲烷、二氯甲烷、石油醚、醋酸乙酯、醋酸、三氯化
铝、溴水、三乙基硅烷、三氟乙酸、三溴化硼、藜芦酸
和藜芦醚均为分析纯；柱色谱（１６０～２００目）和薄层
色谱硅胶ＧＦ２５４（６０型）为青岛海洋化工厂产品。
２ 目标化合物的合成
２．１ 合成路线
以藜芦酸１为原料，多聚磷酸的催化下与藜芦
醚２发生傅克酰基化反应得到母体化合物３［６］；３在
冰醋酸溶液中与溴素在室温条件下反应得到了二溴
代化合物 ４，进一步催化溴化得到三溴代化合物
５［７］；将化合物５溶于三氟乙酸，采用三乙基硅烷还
原得到目标化合物６（２′溴４′，５′二甲氧基苯基）
（２，３二溴４，５二甲氧基苯基）甲烷［８］。反应路线
见图１。
２．２ 化合物３～６的合成与结构鉴定
２．２．１ 化合物３双（３，４二甲氧基苯基）甲酮
在５００ｍＬ的三口瓶中加入２２０８ｇ（１２０ｍｍｏｌ）的藜
芦酸、１６９２ｇ（１２０ｍｍｏｌ）藜芦醚和１００ｇ多聚磷酸
后，８０℃下电动搅拌反应１ｈ。冷却反应液至６０℃
后在３０ｍｉｎ内向其中滴加２５０ｍＬ冰水，此时三口
瓶中有大量的不溶于水的粉红色固体出现。过滤除
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ａ．ＰＰＡ，８０℃，１５ｈ；ｂ．Ｂｒ２，ＣＨ３ＣＯＯＨ，ｒｔ；ｃ．Ｂｒ２，ＣＨ３ＣＯＯＨ，ＡｌＣｌ３，６５℃；ｄ．ＣＦ３ＣＯＯＨ，Ｓｉ（Ｅｔ）３，ｒｔ。
图１ 反应路线图
水后所得固体溶于１００ｍＬ二氯甲烷中，然后分别用
等体积的３％氢氧化钠溶液和蒸馏水洗涤二氯甲烷
相３次。用无水硫酸镁干燥有机相后，减压浓缩后
得粉色固体。用石油醚洗涤固体物３次，每次用石
油醚１５０ｍＬ。最后将石油醚洗涤后的固体减压蒸
干得淡黄色固体３（３０７ｇ，产率８５％），直接用于下
步反应。
化合物 ３ 白色粉末，ｍｐ１４５３～１４６１℃。
ＨＲＥＩＭＳｍ／ｚ３０２３３４３（［Ｍ］＋，Ｃａｌ．３０２３３５１
ｆｏｒＣ１７Ｈ１８Ｏ５）。ＥＩＭＳｍ／ｚ（％）３０２［Ｍ］
＋（１００），
２７１（４５），１６５（１００），１３７（２１），７９（１５）。１ＨＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：３．９２（６Ｈ，ｓ，Ｈ－８，８′），
３９４（６Ｈ，ｓ，Ｈ－９，９′），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４
Ｈｚ，Ｈ３，３′），７．３６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，Ｈ
２，２′），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，Ｈ６，６′）；１３Ｃ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）δ：５６．０３（Ｃ８，８′，９，９′），
１０９．８（Ｃ３，３′），１１２．４（Ｃ－６，６′），１２４．７（Ｃ－２，
２′），１３０．８（Ｃ１，１′），１４８．９（Ｃ５，５′），１５２．６（Ｃ４，
４′），１９４．４（Ｃ－７）。以上数据与文献［６］报道的数
据一致，因此确定化合物３为双（３，４二甲氧基苯
基）甲酮。
２．２．２ 化合物４双（２溴４，５二甲氧基苯基）甲
酮 在２５０ｍＬ的三口瓶中加入１５１ｇ（５０ｍｍｏｌ）化
合物３和１２０ｍＬ醋酸，室温搅拌下将５３ｍＬ的溴
素与１０ｍＬ醋酸的混合液，快速地滴加到三口瓶中，
２０ｍｉｎ内滴加完。滴加完毕后，继续在室温下反应
搅拌反应，薄层硅胶色谱法（ＴＬＣ）检测反应终点，原
料点完全消失后停止反应。反应液倒入盛有 １２０
ｍＬ饱和食盐水的分液漏斗中，加入二氯甲烷萃取。
每次加入１００ｍＬ二氯甲烷，萃取３次后合并有机
相，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩后得到褐色固
体。用丙酮洗涤固体２至３次，每次用丙酮５０ｍＬ。
将所得固体减压蒸干得微黄色粉末４（１８８７ｇ，产率
８２％），直接用于下步反应。
化合物 ４ 淡黄色粉末，ＨＲＥＩＭＳｍ／ｚ４５９．
８７０８［Ｍ］＋（Ｃａｌ．４５９．８７１８，Ｃ１７Ｈ１６Ｏ５７９Ｂｒ
８１Ｂｒ）。
ＥＩＭＳｍ／ｚ（％）４６２／４６０／４５８［Ｍ］＋（３４／６６／３５），
３９１／３８９（１４／１５），３１０（１００）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，
５００ＭＨｚ）δ：３．８６（６Ｈ，ｓ，Ｈ８，８′），３．９４（６Ｈｓ，
Ｈ９，９′），７．０５（４Ｈ，ｓ，Ｈ３，３′，６，６′）；１３ＣＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）δ：５６．２６（Ｃ８，８′），５６．３３（Ｃ９，
９′），１１３．２（Ｃ２，２′），１１４．０（Ｃ６，６′），１１６．４（Ｃ
３，３′），１３１．８（Ｃ１，１′），１４８．４（Ｃ５，５′），１５２．０１
（Ｃ４，４′），１９４．３（Ｃ７）。以上数据与文献［９］报道
的一致，确定化合物４为双（２溴４，５二甲氧基苯
基）甲酮。
２．２．３ 化合物５（２′溴４′，５′二甲氧基苯基）（２，
３二溴４，５二甲氧基苯基）甲酮 在２５０ｍＬ的三
口瓶中加入４６ｇ４（１０ｍｍｏｌ）和１００ｍＬ醋酸，４０℃
搅拌下加入 １０ｇ三氯化铝。混合物搅拌 ３０ｍｉｎ
后，将０６ｍＬ溴素与１０ｍＬ醋酸的混合液滴加到三
口瓶中，１ｈ内滴加完毕。然后升温到６０℃回流反
应。ＴＬＣ检测反应终点，原料点消失后停止反应。
反应液倒入盛有１５０ｍＬ３％盐酸溶液的分液漏斗
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中，加入二氯甲烷萃取。每次加入 １００ｍＬ二氯甲
烷，萃取３次后合并有机相减压蒸干后得到褐色固
体。采用石油醚醋酸乙酯６∶１洗脱剂，硅胶柱色谱
纯化，得白色粉末５（２２１ｇ，产率４１％）。
化合物５ 白色粉末，ｍｐ１６０～１６１３℃。ＨＲ
ＥＩＭＳｍ／ｚ５３７．８４５３［Ｍ］＋（Ｃａｌ．５３７．８４４９，
Ｃ１７Ｈ１５Ｏ５７９Ｂｒ２８１Ｂｒ）。ＭＳＥＩｍ／ｚ（％）５４２／５４０／５３８／
５３６［Ｍ］＋（１７／４３／４５／１７），４６１／４５９／４５７（３／５／３），
３８０／３７８（９９／１００），３２５／３２３／３２１（９／２０／１１），２４５／
２４３（５０／５１）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：３８７
（６Ｈ，ｓ，Ｈ９，９′），３９２（３Ｈ，ｓ，Ｈ－８），３９４
（３Ｈ，ｓ，Ｈ８′），６９７（１Ｈ，ｓ，Ｈ６），７０７（１Ｈ，Ｈ
６′），７１６（１Ｈ，ｓ，Ｈ３′）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５
ＭＨｚ）δ：５６３５（Ｃ９′），５６３９（Ｃ９），５６４４（Ｃ
８′），６０７６（Ｃ８），１１３０８（Ｃ２′），１１４３２（Ｃ６），
１１４４７（Ｃ３），１１４６７（Ｃ６′），１１６８５（Ｃ３′），
１２３０５（Ｃ２），１３００４（Ｃ１′），１３７８４（Ｃ１），
１４８４４（Ｃ５′），１４９６９（Ｃ－５），１５２６９（Ｃ４′），
１５２７４（Ｃ４），１９３６１（Ｃ７）。
２．２．４ 化合物 ６（２′溴４′，５′二甲氧基苯基）
（２，３二溴４，５二甲氧基苯基）甲烷 在２５０ｍＬ
三口瓶中加入 ２７ｇ５（５ｍｍｏｌ）和 ２０ｍＬ三氟乙
酸。快速搅拌下滴加２ｍＬ三乙基硅烷，室温下搅
拌反应。ＴＬＣ检测反应终点，原料点消失加入 ５０
ｍＬ的蒸馏水终止反应。将反应液倾入２５０ｍＬ分
液漏斗中，用二氯甲烷萃取３次，每次用二氯甲烷
５０ｍＬ。合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，减压
蒸干后得灰白色固体。采用石油醚醋酸乙酯 ６∶１
洗脱剂，硅胶柱色谱纯化，得白色粉末 ６（１８３ｇ，
产率７０％）。
化合物 ６ 白色粉末，ｍｐ１１３３～１１４７℃。
ＨＲＥＩＭＳｍ／ｚ５２３８６６０［Ｍ］＋（Ｃａｌ５２３８６５６，
Ｃ１７Ｈ１７Ｏ４７９Ｂｒ２８１Ｂｒ）。ＥＩＭＳｍ／ｚ（％）５２８／５２６／５２４／
５２２［Ｍ］＋（５１／１００／１００／５２），４４８／４４６／４４４（５／１０／
７），３６６／３６４ （９１／９０），２８５ （２３）。１ＨＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：３７１（３Ｈ，ｓ，Ｈ８），３７７
（３Ｈ，ｓ，Ｈ８′），３８３（３Ｈ，ｓ，Ｈ９），３８８（３Ｈ，ｓ，
Ｈ９′），４１５（２Ｈ，ｓ，Ｈ７），６５４（１Ｈ，ｓ，Ｈ６），
６６２（１Ｈ，ｓ，Ｈ６′），７０７（１Ｈ，ｓ，Ｈ３′）１３Ｃ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）δ：４３１３（Ｃ７），５６１６（Ｃ
８′），５６２０（Ｃ９，９′）６０５０（Ｃ８），１１３３２（Ｃ６），
１１３６８（Ｃ２），１１４８６（Ｃ６′），１１５７６（Ｃ２′），
１１７７１（Ｃ３′），１２１９１（Ｃ３），１３０６１（Ｃ１′），
１３６７１（Ｃ１），１４６３５（Ｃ４′），１４８５８（Ｃ５′），
１４８７３（Ｃ４），１５２５３（Ｃ５）。
３ ＰＴＰ１Ｂ酶活性测试
采用比色法对合成目标化合物 ６进行 ＰＴＰ１Ｂ
酶抑制活性测试，以天然产物双（２，３二溴４，５二
羟基苯基）甲烷（６ｅ）作为阳性对照。结果表明化
合物６具有与天然产物６ｅ同等水平的 ＰＴＰ１Ｂ酶抑
制活性，见表１。
表１ 化合物ＰＴＰ１Ｂ抑制率 ％
化合物 ２０／ｍｇ·Ｌ－１ ５／ｍｇ·Ｌ－１
６ ５２４９ ４０１６
６ｅ ７０５５ ２５１４
４ 讨论
研究证实 ＰＴＰ１Ｂ是胰岛素信号转导过程的关
键负调控因子，其活性的增高可能是发生胰岛素抵
抗和胰岛素受体信号受损的主要致病因素［１，１０１１］，
因此寻找小分子 ＰＴＰ１Ｂ抑制剂可能开发出抗２型
糖尿病的新药。国际上对 ＰＴＰ１Ｂ抑制剂的研究不
多，主要有以下几类：反义寡核苷酸类化合物、二氟
酯甲基磷酯类、甲氧基苯甲酸类、二草酰基氨基苯甲
酸类、苯并呋喃类、ＡＢＤＦ（ｆｌｕｏｒｏｇｅｎｉｃｒｅａｇｅｎｔ４（ａｍｉ
ｎｏｓｕｌｆｏｎｙ１）７ｆｌｕｏｒｏ２，１，３ｂｅｎｚｏｘａｄｉａｚｏｌｅ）等，但要
最终成为治疗糖尿病药物还需要克服很多障碍，如
电负性高、细胞膜通透性差以及选择专一性差
等［１２］。本研究采用四步法合成了新型溴酚衍生物
（２′溴４′，５′二甲氧基苯基）（２，３二溴４，５二甲
氧基苯基）甲烷，总产率２０％。活性测试结果表明
该化合物６具有与天然产物６ｅ同等水平的 ＰＴＰ１Ｂ
酶抑制活性。有效克服了天然产物数量不足的研究
瓶颈，为今后构效关系与作用机制研究奠定了良好
的试验基础。
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（１．ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＯｃｅａｎｏｌｏｇｙ，ＣｈｉｎｅｓｅＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｑｉｎｇｄａｏ２６６０７１，Ｃｈｉｎａ；
２．ＧｒａｄｕａｔｅＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆｔｈｅＣｈｉｎｅｓｅＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００４９，Ｃｈｉｎａ）
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅ（２′ｂｒｏｍｏ４′，５′ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）（２，３ｄｉｂｒｏｍｏ４，５ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｍｅｔｈａｎｅ
（６）ａｓｐｒｏｔｅｉｎｔｙｒｏｓｉｎｅｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ．Ｍｅｔｈｏｄ：Ｃｏｍｐｏｕｎｄ６ｗａｓｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄｂｙＦｒｉｅｄｅｌＣｒａｆｔｓｒｅａｃｔｉｏｎ，ｂｒｏｍｉｎａ
ｔｉｏｎａｎｄｄｅｃａｒｂｏｎｙｌａｔｉｏｎａｎｄｓｃｒｅｅｎｅｄｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙａｃｔｉｖｉｔｙａｇａｉｎｓｔＰＴＰ１Ｂｂｙｔｈｅｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃａｓｓａｙ．Ｔｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆｓｙｎｔｈｅｔｉｃｉｎｔｅｒｍｅｄｉ
ａｔｅｓａｎｄｔａｒｇｅｔｐｒｏｄｕｃｔｗｅｒｅｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄｏｎｔｈｅｂａｓｉｓｏｆｓｐｅｃｔｒａｌａｎａｌｙｓｉｓ．Ｒｅｓｕｌｔ：Ｃｏｍｐｏｕｎｄ６ｗａｓｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌｙｉｎｆｏｕｒｓｔｅｐｓ
ａｎｄｅｖａｌｕａｔｅｄｆｏｒｉｔｓＰＴＰ１Ｂｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙａｃｔｉｖｉｔｙ，ｔｈｅｓｃｒｅｅｎｉｎｇｒｅｓｕｌｔｓｈｏｗｎｔｈａｔｃｏｍｐｏｕｎｄ６ｄｉｓｐｌａｙｅｄｇｏｏｄｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙａｃｔｉｖｉｔｙａｇａｉｎｓｔ
ＰＴＰ１Ｂ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：Ｔｈｅｔａｒｇｅｔｃｏｍｐｏｕｎｄ６ｗａｓｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄｗｉｔｈｔｈｅｏｖｅｒａｌｙｉｅｌｄｏｆ２０％，ｗｈｉｃｈｗａｓａｎｅｗｃｏｍｐｏｕｎｄａｎｄｓｈｏｗｎ
ｇｏｏｄｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙａｃｔｉｖｉｔｙａｇａｉｎｓｔＰＴＰ１Ｂ（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ４０１６％ ａｔ５ｍｇ·Ｌ－１）．
［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］ （２′ｂｒｏｍｏ４′，５′ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）（２，３ｄｉｂｒｏｍｏ４，５ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｍｅｔｈａｎｅ；ＰＴＰ１Ｂｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙａｃｔｉｖｉ
ｔｙ；ｔｏｔａｌｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
［责任编辑 王亚君］
·９１５１·
第３４卷第１２期
２００９年６月
Ｖｏｌ．３４，Ｉｓｓｕｅ １２
Ｊｕｎｅ，２００９