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Study progress in reversing multidrug resistance to breast cancer with Chinese herbs

中药逆转乳腺癌多药耐药研究进展



全 文 :中药逆转乳腺癌多药耐药研究进展
周瑞芳 o刘鹏熙 3
k广东省中医院 o广东 广州 xtstusl
≈摘要  乳腺癌多药耐药是导致化疗失败的主要原因 ∀探索 !发掘高效 !低毒 !多作用靶点的中药以逆转乳腺
癌多药耐药是目前研究的热点 ∀以下综述了中药提取物 !中药单体及中药复方在逆转乳腺癌多药耐药方面的研究
进展 ∀目前研究主要以体外实验为主 o其在体内的作用效果及安全性仍需进一步研究证实 o方可应用于临床 ∀
≈关键词  乳腺癌 ~多药耐药 ~中药
≈中图分类号  • u{x1x ≈文献标识码  „ ≈文章编号  tsst2xvsukussxluu2tz|z2sw
≈收稿日期  ussx2st2ts
≈通讯作者  3 刘鹏熙 oר¯ }ksusl{t{{zuvv2vvxu| o∞2°¤¬¯ }¯¬∏2
³¨ ±ª¬¬ƒ ° §¨°¤¬¯1¦²°1¦±
化疗是乳腺癌综合治疗的重要措施之一 o但化疗可使肿
瘤细胞产生获得性耐药 o尤其多药耐药的产生 o是导致治疗
失败的主要原因 ∀多药耐药k°∏¯·¬§µ∏ªµ¨¶¬¶·¤±¦¨ o ⁄• l是指
肿瘤细胞对一种化疗药物产生耐药后对其他结构 !作用靶点
和作用机制迥然不同的抗肿瘤药物也产生交叉耐药的一种
现象 ∀目前研究显示 ⁄• 的产生与下列因素有关 }≠ °2糖蛋
白k°2ª³l表达 ~多药耐药相关蛋白k  • °l的表达 ~≈ 拓扑异
构酶kג°’l的含量或结构改变 ~…谷胱甘肽转移酶kŠ≥×l的
改变 ~ 蛋白激酶 ≤k°Ž≤l !肺相关蛋白k• °l !乳腺癌耐药蛋
白k…≤• °l o‘ƒ2Ž¤³³¤ …家族蛋白的表达 ~¡某些原癌基因活
化 o如 ‹ µ¨2u o¦2°¼¦oµ¤¶等 ~¢ ⁄‘„ 损伤后的修复能力增强 ∀
⁄• 调节剂如异搏定 !奎尼定等已在体外和动物试验中逆转
癌细胞耐药取得了一定效果 o但其临床应用价值仍有待进一
步评估 ∀中药资源丰富 o作用靶点多 o具有高效低毒的优点 o
近年来对中药及其提取物的研究已经显示其在逆转乳腺癌
⁄• 方面有较好的结果和应用前景 ∀
1 中药提取物逆转乳腺癌耐药性的研究
111 槲皮素 是一种具有多种生物学活性的天然黄酮类化
合物 o广泛分布于蔬菜 !水果及金钱草 !菟丝子 !银杏叶等 tss
多种中草药之中 ∀非细胞毒性剂量的槲皮素能够下调  ≤ƒ2
zr„⁄ 细胞 °2ª³的表达从而达到逆转  ≤ƒ2zr„⁄ 细胞
⁄• 表型的作用≈t  o且能使阿霉素k„⁄l对  ≤ƒ2z细胞的作
用增强≈u  o槲皮素对 ∞• 阳性  ≤ƒ2z细胞的增殖具有明显的
抑制作用 o并呈时间及浓度依赖 ~可通过降低增殖细胞核抗
原k°≤‘„l蛋白质表达抑制癌细胞 ⁄‘„ 生长 o从而抑制细胞
增殖 ~可使 ≤ƒ2z乳腺癌细胞在 ŠsrŠt期受阻滞 o≥期细胞数
目下降 o并诱导其凋亡≈v  o这可能为其逆转 ⁄• 的作用机制
之一 ∀
112 鸦胆子油乳 是由鸦胆子提取物精制而成的抗癌中药
制剂 o通过竞争 °2ª³对其他化疗药物的结合位点 o抑制药物
泵出 o在一定程度上逆转 Žxyur„su o≤ƒ2zr„⁄ oŽ…r∂ ≤• 等
细胞的耐药性 o与其他抗癌药共同作用时 o增强了其他药物
对耐药细胞的细胞毒作用 ∀其作用机制为鸦胆子油乳可抑
制 ג°’介导的 ®⁄‘„去连环作用 o含量为 s1vt ª#pt时可完
全抑制 ג°’2 µ活力 o对 ג°’2 ´则无影响 o对 ⁄‘„ 也无直
接作用≈w  o提示 ג°’2 µ是鸦胆子油乳细胞内作用靶点之
一 o这为拓展其临床应用提供了实验室依据 ∀
113 甲基莲心碱 是由莲子心提出的一种双苄基异喹啉类
生物碱 o在非细胞毒性剂量下与 „⁄ 联合用药可使 „⁄ 对
≤ƒ2zr„⁄ 的半数细胞抑制浓度kŒ≤xsl明显下降 o并呈浓度
依赖关系 o对敏感的 ≤ƒ2zr≥亦有增效作用≈x  ~能显著增加
⁄• 细胞  ≤ƒ2zr„⁄ 内 „⁄ 的积累 ~具有钙拮抗剂的作
用 o可通过抑制 °2ª³功能 o升高耐药细胞内抗癌药物浓度而
达到逆转 ⁄• ∀且甲基莲心碱使 „⁄ 诱导的 ≤ƒ2zr„⁄
细胞凋亡率及  ≤ƒ2zr„⁄ 细胞内 „⁄ 积累均明显增加 o而
未见显著增加敏感株内 „⁄ 的积累 o可抑制 °2ª³的功能和
表达 o减少药物的外排从而克服 ⁄• 细胞的凋亡抗性≈y oz  ∀
研究还发现甲基莲心碱与不同浓度的 „⁄ ox2氟尿嘧啶kx2
ƒ∏l !顺铂合用时可增强抗肿瘤药物对 ≤ƒ2zr≥细胞的增殖
抑制作用 o尤其是与低浓度的抗肿瘤药合用时可产生显著的
协同作用≈{  ∀
114 川芎嗪 为中药川芎的有效成分之一 o属酰胺类生物
碱 ∀钙通道拮抗剂川芎嗪可降低 °2ª³的表达 o使细胞内抗癌
药物浓度增高 o部分逆转  ≤ƒ2zr„⁄ 的多药耐药性≈|  ∀川
芎嗪与异博定比较 o前者在逆转 ⁄• 的同时可使脐血单个
核细胞内的柔红霉素k⁄‘• l浓度显著降低 o但后者却未能使
脐血细胞内 ⁄‘• 浓度降低≈ts  o提示川芎嗪在逆转耐药的同
时能通过降低非癌细胞内抗癌药物浓度 o减少对正常细胞的
毒性作用 o但其具体作用机制或途径仍不清楚 o需进一步的
研究来阐明 ∀
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第 vs卷第 uu期
ussx年 tt月
中 国 中 药 杂 志
Χηινα ϑουρναλ οφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
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115 粉防己碱 是从防己的干燥块根中提取的一种双苄基
异喹啉类生物碱 o已有研究表明粉防己碱能增加 „⁄ 在细
胞内的分布 o其对 ≤ƒ2zr„⁄ 细胞具有较异搏定强 ts倍的
逆转 ⁄• 的活性 ∀且能逆转 ⁄• 细胞对 „⁄ 的凋亡抗
性≈tt  o但其逆转机制与凋亡抗性蛋白k¥¦¯2u蛋白l无关 o具体
逆转机制有待进一步研究 ∀粉防己碱可调节 °2ª³表达 o增加
与 ⁄• 相关的药物的细胞毒性 ~从细胞内游离 ≤¤un的变化 !
蛋白激酶 ≤的活性 !°§µ2t基因表达的变化对其作用的分子
机制研究正在进行≈tu otv  ∀最近 o体内和体外实验均发现粉防
己碱的溴化物能显著增加 „⁄ 在  ≤ƒ2zr„⁄ 细胞内的积
累 o其作用呈剂量依赖性 o且同等剂量下其作用较粉防己碱
强 ~同时粉防己碱的溴化物又能抑制 °2ª³在 ≤ƒ2zr„⁄ 细
胞内的过度表达 o但对 °§µt的表达无影响≈tw  ∀粉防己碱的
溴化物在体内体外均有明显逆转 ⁄• 的活性 o可能成为临
床 ⁄• 逆转剂的理想选择之一 ∀
116 苦参碱 是从中药苦参 !苦豆子中提取的主要生物碱
之一 o可通过诱导细胞凋亡而达到杀伤肿瘤细胞的作用 o对
⁄• 细胞亦存在一定杀伤作用≈tx  ∀与长春新碱 o阿糖胞苷 !
„⁄ 作用后 °2ª³表达有明显下降 o其中与长春新碱联合作
用效果最明显 o这可能为其逆转 ⁄• 的机制之一≈ty  ∀苦参
碱对  ≤ƒ2zr„⁄ 细胞亦有明显的抑制作用 o可诱导细胞凋
亡 o苦参碱作用后 o≥期细胞比例相对增高 o相应的 Šur 期
比例下降≈tz  ∀提示苦参碱诱导肿瘤细胞凋亡可能与 ≥期阻
滞有关 o相关研究结果可能为今后乳腺癌的治疗开辟新的途
径 ∀
117 大黄酸 !大黄素 大黄酸是大黄 !何首乌 !虎杖等多种
中药的主要有效成分之一 o大黄素即为大黄的主要成分 o两
者统属蒽醌类化合物 ∀有作者观察了大黄酸对 Žxyur„su o
≤ƒ2zr„⁄ o‹2ysr„⁄• 等多药耐药细胞株的杀伤作用 o并
与相应敏感细胞 Žxyu o≤ƒ o‹2ys进行比较 o结果表明阿霉
素和柔红霉素耐药的细胞瘤株对大黄酸仍然敏感 o而且大黄
酸对所选耐药细胞及其对应敏感细胞的杀伤活性几乎相
同≈t{  ∀大黄素能抑制核苷在细胞中的跨膜转运 ~增强抗癌
药物 x2ƒ∏!丝裂霉素和氨甲蝶呤对人肝癌 …∞2zwsu细胞的细
胞毒作用 o并能部分逆转人乳腺癌细胞 ≤ƒ2zr„⁄ 对阿霉
素的抗药性 o其作用机制与抑制核苷转运 o增加药物在  ≤ƒ2
zr„⁄ 细胞中的蓄积并减少其外排 o降低 °2ª³的表达有
关≈t|  ∀进一步的研究显示大黄素能降低 °2ª³的表达 o提高
抗癌药物在癌细胞中的浓度而增强抗癌效应 o更重要的是大
黄素逆转 ⁄• 作用时间持久≈us  ∀
118 榄香烯 是以 Β2榄香烯为主要成分提自中药莪术的抗
癌药物 o不仅对肿瘤细胞的生长有直接抑制作用 o并使受药
物作用的肿瘤细胞被迅速诱导凋亡 o最终被杀灭 o榄香烯与
肿瘤细胞的多药耐药基因表达关系不大 o其逆转耐药性作用
与抑制核苷转移 !降低 °2ª³的功能和表达相关 o不仅对
⁄• t基因高表达的耐药肿瘤细胞有较强的杀伤作用 o长期
使用榄香烯作用于肿瘤细胞也未能诱导 ⁄• t°• ‘„的高表
达及其蛋白产物 °2ª³的大量产生≈ut  o表明榄香烯不仅抗癌
谱广 o而且不易使肿瘤细胞产生耐药性 o这一发现对其临床
应用有重要意义 ∀
119 迷迭香的提取物 即提自植物迷迭香 o主要有效成分
为鼠尾草酸 o能够增加 „⁄ 和长春花碱在表达 °2ª³的人乳
腺癌耐药株  ≤ƒ2z细胞内的积累 o同时抑制药物的外排 o增
加肿瘤对药物的敏感性 o但对于缺乏 °2ª³的野生型 ≤ƒ2z细
胞内的 „⁄ 的积累和外排均无影响≈uu  o迷迭香提取物可能
通过阻止药物和 °2ª³的结合而抑制 °2ª³的活性而逆转
⁄• ∀
1110 葡萄籽多酚k原花青素l 是从葡萄籽中提取的一种
天然植物多酚物质 o在体内有一定的抗肿瘤效应 o且可能通
过抑制 °2ª³的表达 o增加凋亡 !抑制基因表达或使其功能丧
失 o从而在体内逆转 ≤ƒ2zr„⁄ 细胞的耐药性≈uv  ~体外试
验亦证实葡萄籽多酚具有逆转乳腺癌 ⁄• 的作用 o是一种
潜在的化疗增敏剂≈uw  ∀
1111 补骨脂提取物 主要提自中药补骨脂 o刘叙仪≈ux 等
的实验研究显示补骨脂抽提剂 • v能明显增加 ≤ƒ2zr„⁄
细胞对 „⁄ 的敏感性 o且与异博定有协同作用 o细胞免疫化
学技术结果可见 }呈高表达的 ≤ƒ2zr„⁄ 经 • v处理 w{ «后
°2ª³表达完全消失 o呈时间依赖性 o提示 • v可能通过抑制 °2
ª³功能 o增加 „⁄ 在  ≤ƒ2zr„⁄ 细胞中浓度调控 ≤ƒ2zr
„⁄ 的耐药性 o但 • v的有效成分及有关分子及蛋白质水平
研究结果至今未见报道 o有待进一步开发 ∀进一步研究发现
补骨脂素也具有钙拮抗作用 o在非细胞毒性剂量下能使
≤ƒ2zr„⁄ 对阿霉素的浓度升高 o可逆转人乳腺癌 ≤ƒ2zr
„⁄ 的多药耐药性≈uy  ∀
1112 功劳木提取物 为中药功劳木的主要有效成分 o与
„⁄ 相比 o功劳木提取物对 Žxyur„⁄ o≤ƒ2zr„⁄ 的抑制
率明显高于后者 o可提高 „⁄ 对耐药细胞的细胞毒作用 o增
加了耐药细胞内药物浓度 o且呈剂量依赖性≈uz  o但有关其提
取物的主要成分及其作用机理作用靶点尚未明了 ∀
1113 蝎毒 是常用中药全蝎的主要成分 o含有大量蛋白 !
透明质酸酶 !生物胺等成分 o低毒剂量的蝎毒与 „⁄ 联合应
用可显著增强 „⁄ 对 Žxyur„⁄ 细胞的生长抑制和诱导凋
亡作用 o升高细胞内 „⁄ 的浓度 o降低该细胞对 „⁄ 的
Œ≤xs o使该细胞对 „⁄ 的抗药性有数倍逆转 o且与诱导细胞
凋亡密切相关≈u{  ∀进一步的研究表明 o通过 Š≥×2Π以高亲和
力直接结合蝎毒的亲脂性物质 o占据 Š≥×2Π和化疗药物 „⁄
的结合位点 o从而部分的恢复了 „⁄ 的敏感性 o增强了 „⁄
的杀伤作用 o抑制了细胞生长 o最终得以有效地杀伤肿
瘤≈u|  ∀蝎毒与 „⁄ 合用可显著增强 „⁄ 对 ≤ƒ2zr„⁄ 细
胞的生长抑制作用 o使  ≤ƒ2zr„⁄ 细胞对 „⁄ 的抗性降
低 o可部分逆转  ≤ƒ2zr„⁄ 细胞的多药耐药≈vs  o但其作用
的有效成分及逆转乳腺癌 ⁄• 的作用靶点尚缺乏分子及蛋
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中 国 中 药 杂 志
Χηινα ϑουρναλ οφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
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白质水平的研究及报道 ∀
2 单味中药逆转乳腺癌耐药性的研究
雄黄不仅是有效的抗肿瘤药物 o而且具有明显的逆转
 ≤ƒ27r„⁄ 细胞 ⁄• 的作用 ∀它能显著提高 ≤ƒ27r„⁄
对 „⁄ 的敏感性及  ≤ƒ27r„⁄ 细胞内的 „⁄ 的药物浓度 ~
非细胞毒性剂量和低毒剂量的雄黄还能明显下调 „…≤ 膜转
运蛋白超家族中各基因k°§µ21 o°µ³o¥¦µ³l表达 o并且随雄黄
剂量的增加下调作用明显 o提示雄黄可能通过降低 „…≤家族
基因的表达以及编码产物量 o减少了细胞膜上 °2ª³o • °和
…≤• ° 3 种基因的数量 o控制了药物外排 o从而提高了细胞内
药物浓度 o部分逆转了乳腺癌 ⁄• ≈31 o32  ∀作为 1 种砷剂 o已
有研究报道雄黄对 Ž562 细胞有诱导凋亡作用 o其对 ≤ƒ27r
„⁄ 的逆转机制亦不排除通过诱导凋亡机制 o间接或直接参
于乳腺癌 ⁄• 逆转 ∀
3 中药复方逆转乳腺癌耐药性的研究
311 中药 • t 张文卿≈vv ovw 等的研究发现 o中药方剂提取液
• tk由川芎 !莪术 !鸡血藤等活血化瘀药组成l本身具有抑制
细胞增殖效应 o能增加 „⁄ 多药耐药细胞  ≤ƒ2zr„⁄ 的毒
性 o克服其对 „⁄ 的耐受 o而 ≤ƒ2z受影响较小 ~• t能使耐
药细胞摄取药物量增加 o减慢药物外溢 o延长药物在细胞内
的滞留时间 ~• t从蛋白质和 °• ‘„水平使耐药细胞 °2ª³表
达下降 o完全逆转人乳腺癌 ≤ƒ2zr„⁄ 细胞对 „⁄ 的耐
受 o从而逆转乳腺癌 ⁄• o因系复方 o其中药成分多样 o机制
也较复杂 o所以不排除 • t可能通过影响其他基因的表达而
发挥逆转作用 ∀
312 复方三根制剂k虎杖根 !藤梨根 !水杨梅根l 对肿瘤化
疗有一定减毒增效作用 o能增加耐药细胞内 „⁄ 的积累 o减
少 „⁄ 的外排 o在转录水平下调 ⁄• t°• ‘„ o从而降低了多
药耐药细胞 °2ª³的表达≈vx  o根据其作用机制可推断 o复方三
根制剂可能一定程度上亦可逆转乳腺癌的 ⁄• o但尚缺乏相
关方面的研究 ∀
由上所见 o中药逆转乳腺癌多药耐药的研究以中药提取
物的实验研究为主 o中药复方因成分复杂 o有效成分及作用
机制难以明了 o进一步研究难以深入 o故中药逆转乳腺癌的
⁄• 仍应该以中药单体及提取物为研究方向 ~无论是何种剂
型 o其研究机制偏于单一 o主要集中在多药耐药基因及其编
码的 °2糖蛋白 o而对于其他耐药蛋白及机制的研究较少 o不
足以充分解释中药逆转 ⁄• 的机制 ~目前的研究主要集中
在体外实验 o这在一定程度上阻碍了中药在逆转 ⁄• 方面
前进的步伐及其在临床的应用 o而对于其在体内的作用效果
及安全性仍有待进一步的在体研究来验证 ∀鉴于 ⁄• 产生
的可能原因 o好的逆转剂应安全 !有效 o对正常组织毒性小 o
在体内能达到有效浓度 o本身具有一定的抗肿瘤活性 o分子
半衰期较长 o而这些特点中药基本都具备 ∀结合乳腺癌多药
耐药的一些研究可以发现 o中药在逆转乳腺癌多药耐药方面
具有其独特的优势 o继续深入并加大对中药提取物及单体的
研究 o从多方面 !多角度 !多靶点入手 o在蛋白质及分子水平
阐释中药减毒增效的作用机制 o根据体内试验及临床功效来
评价其安全性及有效性 o才能寻求更大的突破 ∀
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( Γυανγδονγ Προϖινχιαλ Ηοσπιταλ οφ Τραδιτιοναλ Χηινεσε Μεδιχινε , Γυανγζηου xtstus , Χηινα)
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≈责任编辑 古云侠 
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第 vs卷第 uu期
ussx年 tt月
中 国 中 药 杂 志
Χηινα ϑουρναλ οφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
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