全 文 ：·制剂与质量·
胆酸2羟丙基2β2环糊精包合物的物相鉴别及体外鼻黏膜渗透评价
苏柘僮1 ,杨 　明1 ,吴品江1 ,许润春1 ,高亚男1 ,杨 　争2 3
(11 成都中医药大学 ,四川 成都 　610075 ; 21 四川大学 ,四川 成都 　610064)
摘 　要 :目的 　通过羟丙基2β2环糊精包合胆酸 ,对包合物进行物相鉴别 ,提高胆酸的鼻黏膜渗透性。方法 　采用相
溶解度法、扫描电子显微镜法 (SEM) 、傅立叶变换红外光谱法 ( FT2IR) 、差示扫描量热法 (DSC) 、核磁共振波谱法
(NMR)对包合物进行物相鉴别 ;采用体外鼻黏膜渗透试验评价羟丙基2β2环糊精对胆酸鼻黏膜渗透性影响。结果
物相鉴别证明包合物形成 ,相溶解度曲线为 AL 型 ,包合常数 K = 564130 L/ mol ;采用羊鼻黏膜进行渗透试验 ,胆
酸2羟丙基2β2环糊精包合物的渗透系数和稳态流量分别为胆酸的 1146、144 倍。结论 　采用羟丙基2β2环糊精包合
胆酸 ,形成了胆酸2羟丙基2β2环糊精包合物 ,并能提高胆酸鼻黏膜渗透性。
关键词 :胆酸2羟丙基2β2环糊精包合物 ;物相鉴别 ;体外鼻黏膜渗透试验
中图分类号 :R286102 　　　文献标识码 :A 　　　文章编号 :0253 2670 (2009) 06 0878 05
Characterization and in vit ro permeation of nasal mucosa evaluation of inclusion
complex of cholic acid2hydroxypropyl2β2cyclodextrin
SU Zhe2tong1 , YAN G Ming1 , WU Pin2jiang1 , XU Run2chun1 , GAO Ya2nan1 , YAN G Zheng2
(11 Chengdu University of Traditional Chinese Medicine , Chengdu 610075 , China ; 21 Sichuan
University , Chengdu 610064 , China)
Abstract : Objective 　To improve t he permeation of nasal muco sa by preparing t he cholic acid2
hydroxypropyl2β2cyclodext rin ( H P2β2CD) and characterize t he inclusion complex1 Methods 　The inclusion
complex was characterized by using p hase solubility , scanning elect ron microscope (SEM) , Fourier t rans2
form2inf rared ( F T2IR) , differential scanning calorimet ry (DSC) , and superconducting NMR ; In an effort
to investigate t he effect of H P2β2CD on cholic acid , t he st udies of i n v i t ro permeation of nasal mucosa was
performed1 Results 　Phase solubility curve was AL type , K = 564130 L/ mol , and t he characterization de2
monst rates t he formation of inclusion complex ; The permeability coefficient s and steady state fluxes
t hrough ovine and porcine nasal mucosa were enhanced by the formation of inclusion complex wit h H P2β2
CD about 11 46 and 1144 times of t he uncomplexed cholic acid , respectively1 Conclusion 　The inclusion
complex is formed and it could increase the permeability of nasal mucosa by preparing the cholic acid2 HP2β2CD1
Key words : cholic acid2hydroxypropyl2β2cyclodext rin ; characterization ; test for i n v i t ro permeation
of nasal mucosa
　　胆酸是从动物胆汁中提取出的一种单体化合
物 ,具有解热、抗炎、镇咳、祛痰、抗过敏、抗病毒、抑
菌等药理作用 ,对呼吸系统的急慢性炎症有很好的
抑制作用[1 ] 。但是胆酸在水中溶解度极小 ,且对鼻
黏膜有很强刺激性 ,限制了其在临床中的应用。羟
丙基2β2环糊精 ( hydroxyp ropyl2β2cyclodext rin , HP2
β2CD) 为β2环糊精 (β2cyclodext rin ,β2CD) 的羟丙基
衍生物 ,它作为注射用辅料被美国药典收载。目前 ,
HP2β2CD 已经在制剂中得到了广泛应用 ,它具有增
加难溶药物溶解性、促进药物在鼻黏膜渗透、降低药
物对鼻黏膜刺激性等作用[2 ] 。因此本实验为解决胆
酸溶解度低、鼻黏膜刺激性强的问题 ,采用 H P2β2
CD 对 CA 进行包合 ,采用相溶解度法、扫描电子显
微镜法、傅立叶变换红外光谱法、差示扫描量热法、
核磁共振波谱法对包合物进行物相鉴别 ,并采用体
外鼻黏膜渗透试验评价羟丙基2β2环糊精对胆酸鼻
·878· 中草药　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 40 卷第 6 期 2009 年 6 月
3 收稿日期 :2008210225　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
作者简介 :苏柘僮 (1984 —) ,男 ,四川成都人 ,硕士研究生 ,从事中药生产新技术和新剂型研究。
Tel : (028) 61800456 或 13982243171 　E2mail :shayugege @tom1com
黏膜渗透性影响。
1 　仪器与材料
岛津系列高效液相色谱仪 (L C —10A Tvp 输液
泵 , SPD —10Avp 紫外检测器 , CT —10ASvp 柱温
箱) ;浙江智达 N2000 色谱工作站 ; BP211D 型电子
分析天平 (德国 Sartorius) ;Vilia2Chien 水平扩散池
(中国科学院上海有机化学研究所) ; Spect rum One
型傅立叶变换红外光谱仪 (英国 Perkin Elmer ) ;
YP —2 型压片机 (上海山岳科学仪器有限公司) ;
EXSTA R 6000 型差示扫描量热仪 (日本 Seiko ) ;
Avance 600M Hz 核磁共振波谱仪 (瑞士 Bruker) ;
J SM —5900L V 型扫描电子显微镜 (日本 J EOL) 。
胆酸原料 (成都澳地生物制品厂 ,质量分数为
8214 %) ; HP2β2CD (西安德立生物化工有限公司) ;
胆酸对照品 (中国药品生物制品检定所 , 批号 :
1000782200414) ;生理盐水 (四川科伦药业股份有限
公司 ,批号 :B070604 C) ;聚乙二醇 400 ( PEG400 ,天
津市瑞金特化学品有限公司) ;乙腈为色谱纯 ,水为
重蒸水 ,其他试剂均为分析纯。
　　绵羊 (体质量 20～30 kg) 。
2 　方法与结果
211 　包合物的制备[3 ] :按一定比例分别称取胆酸和
H P2β2CD 于适当容器中 ,分别加适量乙醇和水溶
解 ,将装有 H P2β2CD 溶液的容器置于恒温磁力搅拌
器上 ,将胆酸乙醇溶液缓慢滴加到 H P2β2CD 溶液
中 ,继续搅拌适当时间 ,取出 ,放置于 4 ℃冰箱中冷
藏 ,用 0145μm 微孔滤膜滤过 ,收集滤液 ,置于 60
℃真空干燥器中干燥 ,即得。
212 　相溶解度试验
21211 　色谱条件 :Welchrom2C18色谱柱 (250 mm ×
416 mm ,5 μm) ;流动相 :乙腈2水2磷酸 (60 ∶40 ∶
0106) ;体积流量 :110 mL/ min ;柱温 :40 ℃;检测波
长 :192 nm ;进样量 :10μL ;灵敏度 : AU FS = 0101。
理论塔板数按照胆酸峰计不得低于 8 000。
21212 　标准曲线的绘制 :精密吸取各质量浓度的胆
酸对照品溶液各 10μL ,按上述色谱条件进样测定。
以峰面积积分值为纵坐标 ,质量浓度为横坐标 ,绘制
标准曲线 ,计算得回归方程为 Y = 48 620 X - 241105
( r = 01999 9) ,结果表明胆酸在 2158～18108μg 与峰面
积呈良好线性关系。
21213 　相溶解度曲线和包合常数 ( K) 的测定 :精密
配制不同浓度的 HP2β2CD 水溶液 (0～40 mmol/ L) ,
置于具塞锥形瓶中 ,分别加入过量的胆酸 ,密闭 ,置
于恒温磁力搅拌器中于 (37 ±015) ℃搅拌 72 h ,待
固液平衡后 ,取上清液用 0145μm 微孔滤膜滤过 ,
滤液用蒸馏水稀释适当倍数 ,采用高效液相色谱法
测定胆酸。重复试验 5 次。
　　以 H P2β2CD 的浓度为横坐标 ,胆酸的浓度为纵
坐标 ,绘制平衡相溶解度图 ,结果线性回归方程为
Y = 01190 6 X + 01417 3 ( r = 01997 1) ,表明随着环
糊精浓度的增加 ,药物的溶解度呈线性提高 ,因此可
以判定相溶解度曲线为 AL 型[4 ] 。由公式 K = 斜率/
[截距 (1 - 斜率) ] ×103 求得 K = 564130 L/ mol。一
般情况下环糊精及其衍生物与绝大多数药物或有机
物质的 K值为 0～1 ×105 L/ mol。K值越大 ,表明该
药物与环糊精及其衍生物形成包合物越稳定 ,越容易
形成 ,药物溶解度提高的也越多[5 ] 。本结果说明 HP2
β2CD 适宜于包合胆酸。
213 　SEM 试验 :取 HP2β2CD、胆酸、胆酸2HP2β2CD
包合物以及相应比例的物理混合物适量 ,采用石油
醚分散 ,固定于载物台上 ,在扫描电子显微镜下观
察[6 ] ,结果见图 1。可以看出 ,胆酸在扫描电子显微
镜下成片状晶体 ; HP2β2CD 为中空的桶状结构 ;物
理混合物的图像中可以找到 H P2β2CD 的桶状结构
和胆酸片状晶体 ,并且二者互不影响 ;包合物的图像
中找不到 HP2β2CD 的桶状结构和胆酸片状晶体 ,而
是形成了新的物相。由此 ,可以看出胆酸被 H P2β2
CD 包合后形成了新的物相 ,确证了包合物的形成。
图 1 　胆酸( A) 、HP2β2CD( B) 、物理混合物( C)和胆酸2羟丙基2β2环糊精包合物( D)的 SEM 图
Fig11 　SEM Graphs of cholic acid ( A) , HP2β2CD ( B) , physical mixture ( C) ,
and cholic acid2HP2β2CD inclusion complex ( D)
·978·中草药　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 40 卷第 6 期 2009 年 6 月
214 　F T2IR 试验 :取样品和 KBr 适量 ,研磨均匀 ,
压片 ,扫描范围 4 000～450 cm - 1 [7 ] 。分别取 H P2β2
CD、胆酸、胆酸2HP2β2CD 包合物以及相应比例的物
理混合物分别照上述条件测试 ,结果见图 2。
图 2 　HP2β2CD ( A) 、胆酸( B) 、物理混合物( C)和胆酸2
HP2β2CD 包合物( D)的 FT2IR图
Fig12 　FT2IR Graphs of HP2β2CD ( A) , cholic acid
( B) , physical mixture ( C) , and cholic acid2
HP2β2CD inclusion complex ( D)
　　根据红外光谱不具有穿透性的特性 ,当胆酸与
H P2β2CD 形成了包合物 ,药物分子进入了 HP2β2CD
空腔内 ,分子结构被 HP2β2CD 掩蔽 ,所以在包合物
的红外光谱中基本不出现药物分子的红外特征吸收
峰 ,而胆酸与 HP2β2CD 的混合物的红外光谱应该既
有 H P2β2CD 的特征吸收峰 ,也有胆酸的特征吸收
峰。由于胆酸为羧酸类物质 ,其含有一个羰基基团 ,
在 1 715 cm - 1处有一高强特征吸收峰 ,而 HP2β2CD
不具有羰基基团 ,所以在已知包合物是由胆酸和
H P2β2CD 组成的情况下 ,鉴别胆酸2羟丙基2β2环糊
精包合物是否形成 ,只需要看其红外光谱中是否出
现了胆酸的特征吸收峰 ,即在 1 715 cm - 1 处是否有
一高强吸收峰即可。HP2β2CD 的红外光谱可以看
出其不含有羰基特征吸收峰 ;胆酸的红外光谱可以
看出在 1 715 cm - 1处有一高强吸收峰 ,这是νC = O
的特征吸收峰 ,这与胆酸含有羰基基团相符合 ;物理
混合物的红外光谱与 H P2β2CD 的红外光谱大致相
似 ,但是在 1 715 cm - 1处多了一高强吸收峰 ,已知物
理混合物是由胆酸和 HP2β2CD 组成 ,所以确定胆酸
并未进入 HP2β2CD 空腔内形成包合物 ;胆酸2H P2β2
CD 包合物的红外光谱 ,与 H P2β2CD 的红外光谱大
致相似 ,并且不含有羰基特征吸收峰 ,在已知包合物
是由胆酸和 HP2β2CD 组成的情况下 ,这可以判定胆
酸已经进入 HP2β2CD 空腔内形成了包合物 ,胆酸被
HP2β2CD 掩蔽 ,从而没有出现羰基特征吸收峰。
215 　DSC 试验 :以空铝坩埚为参考池 ,另一空铝坩
埚为样品池 ,扫描速度 10 ℃/ min ,扫描范围 25～
250 ℃,N2 气氛 (流速 50 mL/ min) [8 ] 。分别取 HP2
β2CD、胆酸、胆酸2 HP2β2CD 包合物以及相应比例的
物理混合物分别照上述条件测试 ,结果见图 3。
图 3 　HP2β2CD ( A) 、胆酸 ( B) 、物理混合物( C)
和胆酸2HP2β2CD 包合物( D)的 DSC图
Fig13 　DSC Graphs of HP2β2CD ( A) , cholic acid
( B) , physical mixture ( C) , and cholic
acid2HP2β2CD inclusion complex ( D)
　　根据 DSC 曲线的特性 ,两种或多种不相互反应
的物质的混合物 ,其 DSC 曲线为各自 DSC 曲线的
叠加。胆酸和 HP2β2CD 的混合物 ,其 DSC 曲线为
胆酸和 H P2β2CD 的 DSC 曲线二者的叠加 ,而胆酸
被 HP2β2CD 包合后 ,由于形成了新的物相 ,其 DSC
曲线为新物相的 DSC 曲线 ,利用这一特点可以进行
鉴别包合物是否形成。物理混合物的 DS 为 H P2β2
CD 和胆酸二者的叠加 ,这与 DSC 曲线的特性相符。
如果包合物未形成 ,胆酸2HP2β2CD 包合物的曲线形
状应该和物理混合物一致 ,但是根据包合物的曲线
形状 ,可以看出不是 HP2β2CD 和胆酸二者的叠加 ,
曲线形状形成了新的形状 ,有新的物相形成 ,所以可
知包合物已经形成。
216 　NMR 试验 :取胆酸、胆酸2HP2β2CD 包合物以
及相应比例的物理混合物适量 ,分别溶于氘代甲醇
中 ,于 600 M Hz 核磁共振波谱仪上测试碳谱和氢
谱[9 ] ,见表 1。
　　根据碳谱结果可以看出 ,与胆酸比较 ,物理混合
物中胆酸各碳的化学位移没有明显变化 ,与胆酸基
本一样 ,说明在物理混合物中胆酸各碳的周围化学
·088· 中草药　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 40 卷第 6 期 2009 年 6 月
表 1 　13 C2NMR化学位移
Table 1 　13 C2NMR Chemical shift
碳
位
胆酸
　
物理
混合物
包合物
　
胆酸与物理
混合物的△δ
胆酸与包
合物的△δ
1 351344 2 351 344 2 351 344 2 　0 　0
2 261494 6 261 494 6 261 494 6 　0 　0
3 671663 6 671 663 6 671 671 2 　0 + 01007 6
4 341500 3 341 500 3 341 507 9 　0 + 01007 6
5 391084 8 391 084 8 391 092 4 　0 + 01007 6
6 351100 9 351 100 9 351 108 6 　0 + 01007 7
7 711495 3 711 495 3 711 502 9 　0 + 01007 6
8 411601 3 411 608 9 411 624 1 + 01007 6 + 01022 8
9 411814 2 411 814 2 411 821 8 　0 + 01007 6
10 461672 3 461 664 7 461 664 7 - 01007 6 - 01007 6
11 291794 2 291 801 8 291 824 6 + 01007 6 + 01030 4
12 721628 2 721 628 2 721 643 4 　0 + 01015 2
13 461102 1 461 102 1 461 117 3 　0 + 01015 2
14 391639 8 391 647 4 391 662 6 + 01007 6 + 01022 8
15 281190 0 281 197 6 281 220 5 + 01007 6 + 01030 5
16 271232 1 271 247 3 271 300 5 + 01015 2 + 01068 4
17 221814 9 221 814 9 221 845 3 　0 + 01030 4
18 111578 0 111 593 2 111 669 3 + 01015 2 + 01091 3
19 211758 1 211 750 5 211 773 3 - 01007 6 + 01015 2
20 301934 6 301 942 2 311 025 9 + 01007 6 + 01091 3
21 161223 3 161 268 9 161 405 8 + 01045 6 + 01182 5
22 301607 7 301 592 5 301 668 5 - 01015 2 + 01060 8
23 341462 3 341 447 1 341 442 4 - 01015 2 - 01019 8
241761793 5 1761 778 3 - 01015 2
环境没有改变 ,胆酸各碳没有受 H P2β2CD 影响 ,互
不干扰。然而 ,胆酸2H P2β2CD 包合物中胆酸各碳的
化学位移发生了明显变化 ,并且几乎都移向低场。
其中 C218、C221 ( △δ01091 3、△δ01182 5) 等甾体母
核 D 环以及 C217 侧链上的碳化学位移变化最大 ,
而 C23、C27 ( △δ01007 6、△δ01007 6) 等甾体母核
A、B 环上的碳化学位移变化微弱。说明 D 环以及
C217 侧链上的碳周围化学环境发生了改变 ,而 A、B
环上的碳周围化学环境没有明显变化。可能是由于
D 环以及 C217 侧链进入了 HP2β2CD 的分子空腔
内 ,受 HP2β2CD 的影响 ,而 A、B 环留在空腔外 ,受
H P2β2CD 的影响微弱所致。因此 ,可以判定胆酸进
入到 H P2β2CD 的分子空腔内形成包合物。
　　由于胆酸2H P2β2CD 包合物的复杂性 ,其氢谱结
果不能很好得出峰的归属 ,但是胆酸、胆酸2H P2β2
CD 包合物以及相应比例的物理混合物中各碳相对
应的峰的化学位移变化与碳谱一致。与胆酸比较 ,
物理混合物中胆酸各碳的化学位移没有明显变化 ,
而胆酸2HP2β2CD 包合物中各碳的化学位移发生了
明显变化 ,并且移向低场。因此 ,通过碳谱和氢谱可
判定包合物形成。
217 　体外离体鼻黏膜渗透试验
21711 　色谱条件 :同 21211。
21712 　标准曲线的制备 :精密吸取胆酸对照品溶液
各 10μL ,按上述色谱条件进样测定。以峰面积积分
值为纵坐标 ,质量浓度为横坐标 ,绘制标准曲线 ,计算
得回归方程Y = 59 428 X - 410127 ( r = 01999 9) ,结果
表明胆酸在 0113～1101μg/ mL 呈良好线性关系。
21713 　离体鼻黏膜的制备 :选用体质量分别为20～
30 kg 健康绵羊 ,处死立即用剪刀剥离动物头皮 ,打
开头颅骨 ,剪刀沿鼻中膈位置剖开头盖骨 ,剥离鼻中
膈两侧软骨及其他组织等 ,整体取下鼻中膈软骨 ,小
心剥离软骨两侧的鼻黏膜 ,用生理盐水冲洗 ,直至洗
液澄清为止 ,立即开始体外渗透试验。
21714 　体外渗透试验[11 ] :透膜吸收扩散装置采用
Vilia2Chien 水平扩散池装置。扩散池由两部分组
成 ,左室为扩散室 ,右室为接收室。实验中以恒温磁
力搅拌器维持装置动态环境 ,以水浴 (37 ±1) ℃为
透膜吸收条件 ,有效扩散面积为 0179 cm2 。为了延
长鼻黏膜保存时间 ,在鼻黏膜两侧以约每秒 4～5 个
气泡通入 O22CO2 (95 ∶5)混合气体。将预处理鼻黏
膜置于扩散室与接收室之间 ,角质层朝向扩散室。
接收室中加入 6 mL 20 % PEG400 生理盐水溶液 ,
扩散室中加入 6 mL 的药品 20 % PEG400 生理盐水
溶液 ,排出气泡。于试验开始后第 5、15、30、45、60、
90 min 用微量移液器从接收池抽取接收液 0. 2 mL ,
同时补充新鲜接收液 0. 2 mL ,取接收液用 0145μm
微孔滤膜滤过 ,进样 ,测胆酸。重复试验 5 次。
21715 　体外鼻黏膜渗透参数计算[10 ] :渗透参数以
均值 ±标准差表示 ,累计透过量 ( Q) 、渗透系数
( Papp )和稳态流量 ( J ss )采用以下公式计算 :
　　　　Q =
V ·Cn + V i ·∑
n - 1
i = 1
Ci
A
　　　　Papp = dQdt ·C0 ·60 A
　　　　J ss = dCn ·Vdt ·A
　　Q :时间 t 的单位面积累积渗透量 ; Cn :时间 t 的接收池
中胆酸质量浓度 ;V :接收池中溶液体积 ; V i :取样体积 ; Ci : t
时间以前接收池中胆酸质量浓度 ; A :有效透过面积 ; 60 :代
表 60 s/ min ; C0 :扩散池中初始胆酸质量浓度
21716 　试验结果 :胆酸及其包合物的体外鼻黏膜渗
透情况见图 4。采用绵羊进行渗透试验 ,胆酸的渗
透系数和稳态流量分别为 (72119 ±20141) ×10 - 6
cm/ s (68176 ±19184) ×10 - 3 μg/ (cm2 ·s) ,包合物
的渗透系数和稳态流量分别为 (105108 ±32173) ×
10 - 6 cm/ s , (99115 ±21192) ×10 - 3 μg/ (cm2 ·s。)
采用羊鼻黏膜进行渗透试验 ,包合物的渗透系数和稳
·188·中草药　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 40 卷第 6 期 2009 年 6 月
图 4 　胆酸及其包合物在羊体外鼻黏膜渗透曲线
Fig14 　In vit ro permeation curves of nasal mucosa of cholic
acid and inclusion complex for sheep
态流量分别为胆酸的 1146、1144 倍。说明胆酸经过
羟丙基2β2环糊精包合后 ,其鼻黏膜渗透性不但没有降
低 ,反而有所提高 ,这可能是由于羟丙基2β2环糊精本
身是一种鼻黏膜渗透促进剂 ,有渗透促进的作用。
3 　讨论
　　本实验采用相溶解度法、扫描电子显微镜法、傅
立叶转换红外分光光度法、差示扫描量热法、超导核
磁共振波谱法对包合物物相进行鉴别 ,结果表明包
合物形成。采用羊鼻黏膜进行渗透试验 ,胆酸2HP2
β2CD 包合物的渗透系数和稳态流量分别为胆酸的
1146、1144 倍。说明胆酸2H P2β2CD 包合物比胆酸
更容易透过鼻黏膜。胆酸通过 HP2β2CD 包合后鼻
黏膜渗透性提高。可能是因为 HP2β2CD 是鼻黏膜
吸收促进剂 ,促进了胆酸在鼻黏膜吸收 ,提高了胆酸
鼻黏膜渗透性。
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·288· 中草药　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 40 卷第 6 期 2009 年 6 月