全 文 ：流化床包衣法制备芍药总苷缓释微丸的研究
陈丽华1 ,徐德生2 3 ,冯 　怡3 ,洪燕龙3 ,汪益涵3
(1. 江西中医学院 现代中药制剂教育部重点实验室 ,江西 南昌 　330004 ; 2. 上海中医药大学附属曙光医院 ,
上海 　200021 ; 3. 上海中医药大学 ,上海 　201203)
摘 　要 :目的 　应用挤出滚圆法制备芍药总苷速释微丸 ,用 Eudragit RS 100 作为包衣材料 ,制备芍药总苷缓释微
丸。方法 　采用 mini Glatt 流化床底喷包衣法制备缓释微丸 ,对其包衣工艺及处方进行单因素考察 ,评价微丸的粉
体学性质和体外释放行为。结果 　当聚合物包衣增质量为 6 % ,增塑剂用量为 10 %时 ,药物具有明显的缓释作用 ,
体外释放曲线符合 Peppas 和 Higuchi 方程。结论 　制备的芍药总苷缓释微丸具备较理想的缓释效果。
关键词 :芍药总苷缓释微丸 ; Eudragit RS 100 ;缓释微丸 ;释放度
中图分类号 :R284. 2 ; R286. 02 　　　文献标识码 :A 　　　文章编号 :025322670 (2009) 0320379205
Preparation of total glucosides in paeony sustained2release pellets
by fluidized bed coating method
CH EN Li2hua1 , XU De2sheng2 , FEN G Yi3 , HON G Yan2long3 , WAN G Yi2han3
(1. Key Laboratory for Modern Preparation of Traditional Chinese Medicine , Minist ry of Education , J iangxi University
of Traditional Chinese Medicine , Nanchang 330004 , China ; 2. Shuguang Hospital , Shanghai University
of Traditional Chinese Medicine , Shanghai 200021 , China ; 3. Shanghai University
of Traditional Chinese Medicine , Shanghai 201203 , China)
Abstract : Objective 　To prepare totel glucosides in paeony ( T GP) pellet s by ext rusion2sp heronization
and to optimize t he formulation of T GP sustained2release pellet s coated wit h Eudragit RS 100. Methods
The T GP sustained2release pellet s were p repared by mini Glat t fluidized bed coating met hod. The factors
to influence t he drug release behaviors and their p roperties were evaluated. Results 　The optimal T GP sus2
tained2release pellet was shown significant sustained2releasing at t he loading weight of copolymers of 6 %
and t he plasticizer concent ration of 10 %. And the curves of cumulative drug release were fit for Peppas and
Higuchi equation. Conclusion 　The pellet s showed an obviously sustained2release effect .
Key words : totel glucosides of paeony ( T GP) sustained2release pellet s ; Eudragit RS 100 ; sustained2
release pellet s ; dissolution
　　中药复方释药系统旨在采用制剂技术和方法改
变复方中效应组分的释药行为 ,通过影响组分的体
内过程而起到延长生物效应的作用 ,将中药复方配
伍理论及其作用通过中药效应组分的不同释药行为
得到最大限度的体现和发挥。芍药总苷具有抗炎、
镇痛、抗应激和免疫调节等作用 ,主要含有芍药苷、
羟基芍药苷、芍药花苷、芍药内酯苷、苯甲酰芍药苷
等 ,其中芍药苷的量占总苷的 40 %以上。一般认为
芍药苷是白芍的主要有效成分 ,但芍药苷生物半衰
期短 ,作用呈一过性[1 ] 。前期研究工作已制备芍药
总苷标准 ,药理实验表明芍药总苷为芍药甘草复方
解痉镇痛的效应组分之一。本实验以芍药总苷为原
料 ,采用挤出滚圆法制备速释微丸 ,并对含药微丸进
行包衣 ,以释放度为指标 ,对膜控缓释微丸进行研
究 ,为中药复方效应组分释药行为配伍研究模式奠
定基础。
1 　仪器与试药
挤出滚圆造粒机 (华东理工大学化工机械研究
所) ;Mini Glat t 3 型流化床 (德国 Glat t) ;Agilent 高
效液相色谱仪 ,Agilent1100 四元型泵 ,UV100 型紫
外检测器 ,Agilent1100 工作站 ; FA 2104 N 型电子
天平 (上海精密科学仪器有限公司) ; RC - 806 型智
·973·中草药　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 40 卷第 3 期 2009 年 3 月
3 收稿日期 :2008205220　　　
基金项目 :上海市重点学科建设项目 ( T0301) ; 上海市科委项目 ( 04DZ19841) ; 高等学校博士学科点专项科研基金资助项目
(20060268009)
作者简介 :陈丽华 (1972 —) ,女 ,江西崇仁人 ,博士研究生 ,副研究员 ,研究方向为中药新剂型与新技术。
Tel : (0791) 7119011 　E2mail : chlly98 @163. com3 通讯作者　徐德生　Tel : (021) 51322493 　Fax : (021) 51322491 　E2mail :xudes1953 @126. com
能溶出仪 (天津大学无线电厂) ; CJ Y - 300B 型片剂
脆碎度测定仪 (上海黄海药检仪器厂) 。
芍药总苷 (含芍药苷不低于 4410 % , 批号
060713) ;微晶纤维素 (MCC ,湖州展望药业化学有
限公司 ,批号 060524) ;尤特奇 ( Eudragit RS 100 ,德
国 Rohm 公司) ;滑石粉 (龙胜华美滑石开发有限公
司) ;聚乙二醇 4000 ( PEG 4000 ,上海合成洗涤剂
厂 ,批号 870221) ;其他试剂均为分析纯。
2 　方法与结果
211 　分析方法的建立
21111 　色谱条件 :色谱柱为 Kromasil C18 柱 (250
mm ×416 mm) ;流动相 :乙腈2011 %磷酸 (14 ∶86) ;
体积流量 :110 mL/ min ;柱温 :25 ℃;检测波长 :230
nm ;进样量 :10μL 。色谱图见图 1。
t/ min
图 1 　芍药苷对照品( A) 、芍药总苷( B)和芍药总苷速释微丸( C)的 HPLC色谱图
Fig. 1 　HPLC Chromatograms of peoniflorin reference substance ( A) , TGP ( B) , and TGP sustained2release pellets ( C)
21112 　对照品溶液的制备 :精密称取芍药苷对照品
适量 ,加甲醇制成 01394 4 mg/ mL 的溶液 ,作为贮
备液 ,备用。
21113 　供试品溶液的制备 :将芍药总苷速释微丸研
成细粉 ,精密称取约 50 mg ,置 50 mL 量瓶中 ,加入
稀乙醇 45 mL ,超声提取 30 min ,用稀乙醇稀释至刻
度 ,混匀 ,滤过 ,取续滤液 ,即得。
21114 　线性关系考察 :精密量取芍药苷对照品贮备
液 015、1、2、4、8、10 mL 置 10 mL 量瓶中 ,用甲醇定
容。分别精密吸取 10μL 注入液相色谱仪 ,测定。
以峰面积为纵坐标 ,质量为横坐标 ,进行线性回归 ,
得回归方程 Y = 101788 X - 11230 6 ( r = 01999 8) 。
结果表明芍药苷在 01197 2～31944μg 时进样量与
峰面积呈良好的线性关系。
21115 　进样精密度 :精密吸取芍药苷对照品溶液
10μL ,在上述色谱条件下重复进样 6 次 ,记录峰面
积 ,计算 RSD 为 0194 %。
21116 　重现性试验 :取微丸研匀 ,精密称取 6 份 ,每
份约 50 mg ,制备供试品溶液 ,分别吸取对照品和供
试品溶液各 10μL 进样 ,在上述色谱条件下进样 ,记
录峰面积 ,计算每份样品中芍药苷的质量分数 ,计算
RSD 为 2124 %。
21117 　加样回收率试验 :取微丸适量 ,研匀 ,精密称
定 ,分别加入芍药苷对照品 112、210、218 mg ,制备
供试品溶液 ,在上述色谱条件下进样 ,计算回收率。
结果平均回收率为 100141 % ,RSD 为 2126 %( n = 9) 。
21118 　微丸中芍药苷的测定 :取芍药总苷微丸 ,置
研钵中研碎 ,混匀 ,精密称取约 50 mg ,制备供试品
溶液 ,分别取对照品溶液和供试品溶液各 10μL ,在
上述色谱条件下进样 ,记录峰面积 ,按外标法计算质
量分数。
212 　溶出度试验 :采用《中国药典》2005 年版释放
度测定桨法 (附录 XD) 。取芍药总苷微丸约 900
mg ,加至 900 mL 磷酸盐缓冲液 (p H 618) 的溶出介
质中 ,转速为 100 r/ min ,水浴温度 37 ±015 ℃,于设
定时间取样 5 mL ,同时补加同温等量磷酸盐缓冲
液。经 0145 μm 微孔滤膜滤过。吸取续滤液 10
μL , H PL C 法测定芍药苷的峰面积 ,根据回归方程
计算质量浓度 ,以微丸中芍药苷的实际质量分数为
100 % ,计算芍药苷的累积释放率。
213 　速释微丸的制备 :芍药总苷效应组分与 MCC
比例为 40 ∶60 ,按最佳配比称量主药及辅料共 100
g ,充分混匀 ,过 100 目筛 ;加入适量的 50 %乙醇制
成软材 ,将软材投入挤压机内经挤出机筛板 (孔径
018 mm)挤成直径相等的条状挤出物 ,条状颗粒置
滚圆机内 ,调节挤出频率为 23 Hz ,滚圆频率为 50
Hz ,使颗粒完全滚圆 (滚圆时间 4 min) ,取出微丸于
40 ℃烘干。筛分得 20～30 目的微丸 ,即得。
按处方及工艺制备 3 批样品 ,对其溶出度进行
测 定 , 拟 采 用 拟 合 因 子[2 ] f 2 = 50 lg
·083· 中草药　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 40 卷第 3 期 2009 年 3 月
1 + 1
n
∑
n
t = 1
( R t - T t ) 2
- 0 . 5
×100 比较两条释放曲
线的相似性 ,其中 R t和 T t 为两条释放曲线在各点
的累积释放率。当 f 2 值在 50～100 表明两种制剂
的体外释放度相似或者等同。对图 2 中 3 批速释微
丸具有相同取样点的累积释放率进行计算 ,其 f 2 值
分别为 91108、86193、81106 ,释放曲线没有显著性
差异 ,表明处方工艺重现性良好。且微丸中芍药苷
在 15 min 内可以释放完全 ,可满足进一步制备速释
微丸的要求。
t/ min
图 2 　芍药总苷速释微丸中芍药苷体外释放曲线
Fig. 2 　Prof ile for in vi rto releasing rate of peoniflorin
in TGP sustained2release pellets
214 　速释微丸的制备
21411 　包衣工艺的研究 :流化床包衣工艺参数包括
进风温度、喷枪喷气压力、包衣液流速和雾化压力
等 ,本实验采用底喷包衣。取芍药总苷速释微丸适
量 ,置于流化床底喷包衣锅中 ,进风温度设定为 35
℃,包衣微丸在流化状态下预热 5 min ,在 3 ×104 Pa
的流化压力下 ,以 115 mL/ min 的喷液速率进行缓
释层包衣。包衣过程中 ,根据物料流化状态或温度 ,
对喷液速率进行相应调整 ,使物料温度控制在 26～
28 ℃,微丸的流化状态较好 ,包衣后微丸相互间不
黏连。包衣结束后 35 ℃继续干燥 10 min。将微丸
从流化床内取出 ,即得。
21412 　包衣处方的研究 :缓释包衣液的配制 :分别
称取 Eudragit RS100 溶解于乙醇中 ,加入热的 PEG
4000 溶液 ,搅匀。将滑石粉加入剩余乙醇中 ,超声
匀化 5 min。将此混悬液倒入上述乙醇中 ,搅匀。
包衣过程中在磁力搅拌器上持续搅拌包衣溶液。
包衣增重的影响 :选取 5 %、6 %、8 % 3 个包衣
增重量对速释微丸包衣 ,以释放区间为综合指标[3 ] ,
分别考察不同的包衣增重对微丸释药的影响。选择
Q = | Q2 - 25 %| + | Q6 - 55 %| + | Q12 - 85 %| ( Qn
为药物在第 n 时间的累积释放率) , Q 值越小 ,其释
放度越理想。其 Q 值分别为 6111、1413、1915。故
选择包衣增重为 6 % ,释放度较符合理想。结果见
图 3。
增塑剂用量的影响 :参照德国 Rohm 公司的
Eudragit 产品介绍说明书分别用聚合物量的 10 %、
20 %、30 % PEG 4000 加入 Eudragit RS100 的包衣
液中 ,考察对包衣效果和药物释放的影响 ,结果见图
4 和表 1。可以看出 : PEG 4000 的用量对释药行为
影响不明显 ,PEG 4000 用量为 10 %时 ,释放度较符
合理想。
表 1 　PEG 4000 用量对释放数据 f 2 值的影响
Table 1 　Effect of PEG 4000 amount on f 2 values
of release data
PEG 4000 用量
用量 1 用量 2
f 2
10 % 20 % 51. 26
10 % 30 % 50. 56
20 % 30 % 67. 57
　　抗黏剂滑石粉用量的影响 :分别用聚合物量的
25 %、50 %、100 %滑石粉加入 Eudragit RS100 的包
衣液中 ,考察包衣效果和对药物释放的影响 ,结果见
图 5 和表 2。可以看出滑石粉的用量对释药行为影
响无显著性。但当滑石粉用量为聚合物量的 50 %
以下时 ,包衣过程发生轻微的黏连 ,当滑石粉用量增
加到 50 % ,包衣过程易控制。因此滑石粉用量确定
为聚合物量的 50 %。
21413 　热处理的影响 :将用上述包衣液包衣所制得
的微丸 ,置于 40 ℃烘箱中热处理 ,对热处理时间不
·183·中草药　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 40 卷第 3 期 2009 年 3 月
　t/ h
图 5 　滑石粉用量对芍药总苷微丸中芍药苷体外释放率的
影响
Fig. 5 　Effect of talc amount on in vit ro releasing rate
of peoniflorin in TGP sustained2release pellets
表 2 　滑石粉用量对释放数据 f 2 值的影响
Table 2 　Effect of talc amount on f 2 values of release data
滑石粉用量
用量 1 用量 2
f 2
25 % 50 % 71. 46
25 % 100 % 72. 33
50 % 100 % 91. 45
t/ h
图 6 　热处理对芍药总苷微丸中芍药苷体外释放率的影响
Fig. 6 　Effect of heat2treating ( 40 ℃) on in vit ro releasing
rate of peoniflorin in TGP sustained2release pellets
同的包衣微丸进行药物释放度测定 ,考察热处理时
间对释药的影响 ,结果见图 6。发现微丸热处理后 ,
f 2 值为 74171 ,药物释放曲线无显著变化。
21414 　包衣液处方的确定 :采用 mini Glat t 流化
床 ,每 200 g 微丸的包衣液处方确定为 : Eudragit
RS100 1010 g ,PEG 4000 110 g ,滑石粉 510 g ,95 %
乙醇加至 200 mL ,调节流化压力为 3 ×104 Pa、雾
化压力为 ( 112～ 114) ×105 Pa、喷液速度为 115
mL/ min、包衣温度确定为 26～ 28 ℃,包衣增重
6 %。按此包衣液处方进行 3 次包衣试验 ,计算相似
因子 f 2 值分别为 73143、69126、79192 ,释放行为无
显著差异 ,释放曲线见图 7。
21415 　粉体学性质考察
圆整度 :采用测定微丸的平面临界角 ,衡量其圆
整度。将 1 g 微丸置一平板上 ,将平板一侧抬起 ,测
量微丸开始滚动前倾斜平面与水平所夹的角 (φ) ,φ
越小 ,表明圆整度越好。结果见表 3。
休止角 :采用固定锥底法测量微丸的休止角
(α) ,测量粉末的堆积高度 ( H) ,计算 t gα= H/ r。α
越小 ,表明流动性越好。结果见表 3。
堆密度 :取适量微丸 ,使其缓缓通过一玻璃漏
斗 ,倾倒至一量筒内 ,测定微丸的松容积 ,计算微丸
的堆密度。结果见表 3。
脆碎度 :称取微丸 ( W 1 ,约 l0 g) 置于片剂脆碎
度测定仪中 ,4 min 旋转 100 r 后 ,取出微丸 ,用 30
目筛筛分 ,称量留在筛网上的微丸质量 ( W 2 ) ,计算
脆碎度 ( F) = ( W 1 - W 2 ) / W 1 。结果见表 3。
t/ h
图 7 　芍药总苷缓释微丸中芍药体外释放率曲线
Fig. 7 　Prof ile for in vit ro releasing rate of peoniflorin
in TGP sustained2release pellets
表 3 　芍药总苷缓释微丸粉体学参数( n = 5)
Table 3 　Micromeritics properties of TGP
sustained2release pellets ( n = 5)
批号 φ/ (°) α/ (°)
堆密度/
(g ·mL - 1)
F/ %
061207 15. 02 ±0. 20 22. 30 ±0. 18 0. 82 ±0. 005 0. 37 ±0. 04
061225 14. 62 ±0. 40 22. 18 ±0. 13 0. 83 ±0. 003 0. 36 ±0. 05
061231 14. 57 ±0. 37 21. 24 ±0. 13 0. 82 ±0. 001 0. 37 ±0. 05
215 　释药机制探讨 :将缓释微丸的体外释放数据分
别按零级、一级、Higuchi 和 Ritger2Peppas 释药动
力学方程进行处理 , 结果见表 4。可知 , n 值为
01668 1 ,在 0143～0185 ,以 Higuchi 模型和 Ritger2
Peppas 模型[4 ]拟合最佳 ,属于 Fick 扩散释药机制。
表 4 　芍药总苷缓释微丸释药方程拟合参数
Table 4 　Model parameters for releasing of peoniflorin
in TGP sustained2release pellets
模 型 方 程 r
Zero2order Q = 6 . 209 9 t + 17. 639 0. 973 2
First2order ln (100 - Q) = - 0 . 1596 t + 4. 598 0. 990 3
Higuchi Q = 28 . 621 t1/ 2 - 10. 935 0. 994 5
Ritger2Peppas In Q = 0. 668 1In t + 2. 863 7 0. 993 8
3 　讨论
采用挤出滚圆法制备了芍药总苷速释微丸 ,在
15 min 内可以释放完全 ,且微丸圆整度好、收率高 ;
用 mini Glat t 流化床底喷包衣法 ,采用 Eudragit RS
100 为包衣材料 ,制备了聚合物包衣增重为 6 %缓释
微丸 ,为芍药甘草复方效应组分释药行为的配伍研
·283· 中草药　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 40 卷第 3 期 2009 年 3 月
究奠定基础。
中药效应组分一般易吸潮 ,无论在醇中或水中
均黏度大。润湿剂或黏合剂的用量稍改变 ,软材性
质将产生较大变化 ,即在挤出滚圆中适合成球的润
湿剂或黏合剂的用量范围较窄。在以中药效应组分
为原料微丸制备过程中 ,控制软材润湿剂的比例是
挤出滚圆工艺中最关键的因素。相对增加中药物料
软材制备的湿度 ,能降低黏性和韧性 ,使之能被剪切
打断、成球 ;降低湿度 ,则挤出物塑性增强 ,韧性增
大 ,滚圆中不易被剪切打断 ,即使被打断在滚圆中也
多呈哑铃型或棒状。
单因素考察时 ,有些因素对药物释放的影响具
有前后矛盾性 ,或者前期释药太快 ,或者后期释药太
慢。通过实验发现 ,对药物的前期释药行为很难调
整 ,而对药物的后期释药行为通过处方的调整可以
得到很好的解决。因此在确定单因素时主要选择前
期释药行为较好的。
比较释放曲线差异的方法有多种 ,如比较释药
时间 ( tx % ) 、平均溶出时间 ( MD Tx % ) 法、相似因子
( f 2 ) 或差异因子 ( f 1 ) 法以及模型依赖法等 ,其中 f 2
是一种较好的区分释放度差异的方法。这种比较释
放度相似性的方法已经被美国 FDA 的“药物评价
与研究中心”采纳。本实验采用 f 2 值比较芍药苷释
药曲线差异。结果表明 , f 2 值均在 50～100 ,说明该
芍药总苷微丸处方工艺具有较好的重现性。
参考文献 :
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discs[J ] . J Cont rol Release ,1987 ,5 (1) :23226.
NIR技术对复方丹参提取过程的在线监控研究
刘 　岩 ,张延莹 ,张金巍 3 ,张爱军
(天津天士力现代中药资源有限公司 ,天津 　300410)
摘 　要 :目的 　利用 N IR 技术研究并建立复方丹参有效成分的检测模型 ,实现生产规模复杂中药体系提取过程的
在线质量监控。方法 　在提取装置上在线采集提取液的近红外光谱 ,同时进行丹参素的 HPLC 检测 ,采用偏最小
二乘法建立丹参素的质量浓度检测模型。结果 　最佳建模波段为 9 715～7 082 cm - 1 ,模型相关系数 ( R) 为
01959 4 ,校正均方差 (RMSEC)为 01049 4 ,预测值与真实值的平均相对误差为 712 %。结论 　利用 N IR 技术能够
实现生产规模复方丹参提取过程的在线质量监控。
关键词 :复方丹参 ;近红外技术 ;在线质量监控 ;高效液相色谱法
中图分类号 :R284. 2 ; R286. 02 　　　文献标识码 :A 　　　文章编号 :025322670 (2009) 0320383204
On2Line quality control of Compound Danshen′s extracting process by NIR
L IU Yan , ZHAN G Yan2ying , ZHAN G Jin2wei , ZHAN G Ai2jun
( Tasly Modern TCM Resources Co. , Ltd. , Tianjin 300410 , China)
Abstract : Objective 　To research and develop a model of t he rep resentative active component’s con2
tent by N IR spect ro scopy , so as to realize t he on2line quality cont rol of ext racting process for multiple
herbal medicine system in product scale. Methods 　The on2line N IR detection of ext racting process was
used to obtain t he N IR spect rum , HPL C detection of t he ext ract s was carried out to determine t he content
of danshensu , and PL S met hod was used to establish t he relationship between t he information of N IR and
H PL C. Results 　The optimum N IR wavelengt h range was 9 715 - 7 082 cm - 1 , R = 01959 4 , RMSEC =
01049 4 , t he average relative error was 712 %. Conclusion 　N IR Technique could be used in the on2line
quality cont rol of Compound Danshen’s ext racting process.
Key words : Compound Danshen ; N IR technique ; on2line quality cont rol ; HPL C
·383·中草药　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 40 卷第 3 期 2009 年 3 月
3 收稿日期 :2008205209　　　
基金项目 :国家科技支撑项目 (2007BAI47B02)
作者简介 :刘　岩 ,女 ,正高级工程师 ,MBA。3 通讯作者　张金巍　Tel : (022) 26736588 　E2mail :tjvv @163. com