全 文 ：·834· 中草黄ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第6期2008年6月
● 制剂与质量
山楂叶总黄酮自微乳化释药系统的研究
崔升森，胡柏信，廖晓慧
(广东药学院，广东广州 510006)
摘要：目的研究山楂叶总黄酮自微乳化释药系统的处方工艺。方法通过溶解度、处方配伍试验和伪三元相图
的绘制，以色泽、乳化时间和乳化后粒径大小为指标，筛选油相、表面活性剂、助表面活性剂的最佳配伍和处方配
比。并以益心酮片为参比，测定山楂叶总黄酮自微乳化释药系统的溶出度。结果 山楂叶的自微乳化处方中油相为
乳化剂为Labrasol(35％)，助乳化剂为TranscutolP(10％)。自微乳化后的粒径为(39．5士5．4)nm，自微乳化时间
小于1min。蒸馏水中10min累积溶出度达70％以上，而益心酮片60rain的溶出度不足50％。结论所制备的山
楂叶总黄酮自微乳化释药系统达到了设计要求，为山楂叶总黄酮新制剂开发提供了依据。
关键词：山楂叶总黄酮；自微乳化释药系统；处方研究
中图分类号：R286．1 文献标识码：A 文章编号：0253—2670(2008)06—0834—04
Self-microemulsifyingdrugdeliverysystemofflavonoidsinhawthornleaves
CUISheng—miao，HUBai—xin，LIA0Xiao—hui
(GuangdongPharmaceuticalUn versity，Guangzhou510006．China)
Abstract：ObjectiveTodeveloptheformulationofself—microemulsifyingdrugdeliverysystemfor
hawthornleavesflavonoids(HAW—SMEDDS)．MethodsTheoptimumfor ulationsofoilphase，surfac—
rant，andssistantsurfactantforHAW—SMEDDSwerescreenedbysolubilitytest，compatibilityest，and
pseudo—ternaryphasediagrams，withthet meofformulatingmicroemulsion，theconsequenceofvisualex—
amination，andparticlesizeasindexes．ThedissolutionofHAW—SMEDDSwasmeasured。takingthetom—
mercialt bletYixintongTabletasreference．ResultsTheop imumself—microemulsifyingdrugdelivery
systemwascomposedofLabrasol(35％)，TranscutolP(10％)．Theparticlediameterwas(39．5±5．4)
nm．thetimeofself—microemulsifyingwalessthan1 min．Thepercentofaccumulateddissolutionof
hawthornleavesflavonoidsinSMEDDSindistilledwaterwasupto70％at10min，whilethatinthe
YixintongTabletwaslessthan50％at60min．ConclusionThef rmulationofHAW—SMEDDSprepara—
tioncouldmeettherequestofthedesign．Itcouldprovidethreferenceforthenewdosageform．
Keywords：flavonoidsinhawthornleaves；self—microemulsifyingdrugdeliverys stem(SMEDDS)；
formulationdesign
山楂系蔷薇科植物，山楂叶中的黄酮类化合物，
如芦丁、金丝桃苷、槲皮素、牡荆素等，是其主要有效
成分。益心酮片是山楂叶提取物经加工制成的浸膏
片，收载于《中国药典92005年版一部u]。但山楂叶
普通片剂口服给药起效缓慢，有效成分的溶出度较
低，因此常规剂型无法满足各成分的同步释放和体
内吸收，未达到中医理论整体观和辨证论治的综合
性治疗，故在一定程度上限制了其疗效的发挥；另一
方面，由于大部分有效成分以黄酮苷状态存在，很差
的水溶性致使其从常规制剂中的溶解和释放速率很
慢，最终导致其在胃肠道内的吸收和利用程度很低。
因而，采用现代制剂技术来达到各组分的同步释放
和高生物利用度非常重要。因此本实验制备了山楂
叶总黄酮自微乳化释药系统[2](self—microemulsify—
ingdrugdeliverysystem，SMEDDS)，该系统是由
油相、非离子表面活性剂和助表面活性剂形成均一
透明的药液，在环境温度(通常37℃)和轻微搅动
下，药物迅速地以微乳的形式释放，可大大提高药物
的溶出度。
1仪器与试药
Spekol1200同步分光光谱仪(德国JENA分析
仪器公司)；HZQ—C空气振荡浴(哈尔滨市东联电
收稿日期：2007．09—14
基金项目：广东省科技计划项目(20078060401058)
作者简介：崔升森(1974一)．女，辽宁大连人，讲师，博士，主要从事中药新剂型研究。E—mail：cuishengmiao@yahoo．corn
万方数据
中草菊 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第6期2008年6月·835·
子技术开发有限公司)；粒径分析仪(Brookhaven
InstrumentsCorp．)；RCZ一6B智能溶出仪(I-海黄
海药检仪器厂)。
山楂叶总黄酮(山西金甲药业有限公司)；芦丁
对照品(中国药品生物制品检定所)；益心酮片(山西
泰盛制药有限公司)；CremophorRH40、Cre—
mophorEL(德国Basf公司)；Labrasol、Transcutol
P、Maisin35—1(法国Gattefosse公司)；油酸、玉米
油、大豆油、花生油、麻油(汕头市西陇化工有限公
司)；其余均为药用辅料。
2方法与结果
2．1溶解度试验：将适量的山楂叶总黄酮置于离心
管中，分别加入2mL油(或者表面活性剂或助表面
活性剂)，40℃水浴中超声30min，再在37℃水浴
中平衡48h，4000r／rain离心5min，取上清液用
乙醇稀释适宜倍数后进行测定。山楂叶总黄酮在不
同油、表面活性剂和助表面活性剂中的溶解度见表
1。结果表明山楂叶总黄酮在不同表面活性剂中的溶
解度大小依次为：Labrasol>聚山梨酯80>Cre—
mophorRH40>CremophorEL；在不同油中的溶
解度大小依次为：麻油>Maisin35—1>玉米油>大
豆油>花生油；在不同助表面活性剂中的溶解度大
小依次为：TranscutolP>1，2一丙二醇>PEG400>
聚乙二醇油酸酯。
表1 山楂叶总黄酮在不同溶剂中的溶解度
Table1 Solubiltiesofhawthornleavesflavonoids
invarioussolvents
2．2处方配伍筛选：分别选择麻油、Maisin35—1、
玉米油、大豆油作为油相；Labrasol、聚山梨酯80、
CremophorRH40作为表面活性剂，以质量比40：
60的比例涡旋混匀5min后，取混合物50弘L加入
到37℃的50mL蒸馏水中，于低速磁力搅拌下自
乳化，以自乳化的时间、色泽(目测)和粒径大小(仪
器测定)为指标观察自乳化情况。目测标准参照文献
报道[3]分为5个等级：A一迅速乳化(≤1min)，澄清，
呈浅棕色；B一迅速乳化(≤1min)，比A稍不澄清，
呈浅棕色；C一乳化稍慢(≤2rain)，呈浅棕色奶状液
体；D一呈暗棕色、略带油状外观，乳化较慢(>
2min)；E一乳化困难或有大量油滴存在。不同油相和
表面活性剂配伍的试验结果见表2。结果表明，油相
的乳化效果大小依次为麻油>Maisin35—1>玉米
>大豆油，且麻油和不同乳化剂发生自乳化反应
的乳化效率明显优于其他组合，而且麻油对药物的
溶解度较其他油相要大，因此选择麻油作为油相。
Labrasol、聚山梨酯80的乳化能力明显强于Cre—
mophorRH40。Labrasol的乳化效果比聚山梨酯80
稍好，且乳化时间比聚山梨酯80快，与油相和助表
面活性剂混匀时间较聚山梨酯80要短，故选择
Labrasol为表面活性剂。
表2不同油和表面活性剂的配伍试验结果(厅一3)
Table2 Resultsofcompatibilitytestw hvarious
oilsandsufactants(厅一3)
2．3 伪三元相图：选择麻油作为油相，Labrasol为
表面活性剂，TranscutolP为助表面活性剂。以伪三
元相图进一步确定三相的最佳比例。表面活性剂
(Labras01)、助表面活性剂(TranscutolP)与油相
(麻油)各为一角，选择不同比例加入25％的主药，混
合均匀后，取混合液300弘L溶于37℃300mL水
中，通过外观观察即看是否将药物溶解完全和是否形
成均一溶液为指标以及记录自乳化的时间和粒径大
小(仪器测定)，绘制自微乳化效果较好的区域，结果
见图1。自微乳化区中Labrasol比例为5％～60％，
TranscutolP为0％～20％，麻油为60％～95％。在
微乳区中，随着表面活性剂比例增大，形成微乳越小，
黏度增大，乳化时间越长；随着助表面活性剂的比例
增大，黏度减小，乳化时间越短。根据油相和表面活性
剂对药物有足够好的溶解能力；在温和的搅拌下自发
形成微乳(目测级别为A级)原则，最终选择山楂叶
万方数据
·836· 中革焉ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第6期2008年6月
100
]Franscutolr
黑色实线内为自微乳化区域
Regionofefficients lf—microemulsifactionwithinsolidl ne
圈1 自微乳化释药系统伪三元相图
Fig．1Pseudo-ternaryphasediagramofSMEDDS
总黄酮自微乳化释药系统的优化处方为：Labrasol
(35％)，TranscutolP(10％)，麻油(55％)。
2．4 山楂叶总黄酮自微乳化系统的制备：按Labra—
sol(35％)，TranscutolP(10％)，麻油(550A)比例精
密称取各组分，涡旋混匀后加入山楂叶总黄酮，于
37℃水浴中超声30min，再在37℃水浴中充分溶解
平衡4h后即得山楂叶总黄酮自微乳化制剂。
2．5 山楂叶总黄酮自微乳化制剂的质量评价
2．5．1外观和形态：山楂叶总黄酮自微乳化制剂为
澄清透明的浅棕色液体。取山楂叶总黄酮自微乳化
制剂1滴滴于10mL蒸馏水中，轻轻摇匀1min，点
样于铜网上，用1％磷钼酸溶液负染，透射电镜观
察，结果表明，经水稀释后得到的微乳呈圆球型，大
小均匀。
2．5．2粒径和电位：用光子相关分光光度计测得稀
释50倍后的粒径为(39．5±5．4)nm；S电位为
(3．5士0．7)mV。不同稀释倍数对粒径和电位的影
响见表3，可见随着稀释倍数的增加，微乳的粒径无
显著变化，而∈电位略有减小。
2．5．3稳定性：取山楂叶总黄酮自微乳化制剂于
60℃放置10d和40℃放置3个月后，取出，加水稀
表3 山楂叶总黄酮自微乳化制剂稀释不同倍数后的粒径
和§电位
Table3 DropletsizeandZetapotentialofHAW-
SMEDDSindifferentdilutedmultiples
释50倍，12000r／min离心10rain，观察外观，测定
粒径、电位和主药的量，并与0天比较，见表4。结果
表明，外观为澄清，且离心后不分层。离心后，药液的
粒径、电位和主药的量与0天相比，无显著性变化。
裹4山楂叶总黄酮自微乳化制剂的稳定性
Table4 StabilityofHAW·SMEDDS
2．6溶出度试验[1]：取益心酮片6片和本品6份
(相当于益心酮片剂量)，照《中国药典>>2005年版附
录XC第三法，分别以200mL蒸馏水为溶出介质，
转速为100r／min，并分别于5、10、20、30、45、60
rain时取样，测定总黄酮的溶出量，结果见图2。可
知，山楂叶总黄酮自微乳化制剂10min溶出度即可
达70％以上，而益心酮片60min溶出度不足50％，
说明将山楂叶总黄酮制成自微乳化释药系统后，可
大大提高药物溶出的速度和程度。
芝
世
弓j
瓷
t／rain
圈2山楂叶总黄酮自微乳化制剂和益心酮片的溶出度
Fig．2DissolutionprofilesofHAW—SMEDDS
andYixintongTablets
3讨论
在自微乳化释药系统处方筛选中，油相和非离
子表面活性剂的选择是至关重要的，二者必需是对
人体无害。非离子表面活性剂应具有较强的乳化能
力，在温和的搅拌条件下能与油相自发形成微乳，而
且自微乳化剂型中乳化剂HLB值应大于10[3]，本
实验选用的Labrasol(HLB值为14)就符合上述条
件。助表面活性剂的作用是降低界面张力，增加界面
膜的流动性，调节HLB值[‘]，它的分子嵌入表面活
性剂的分子中从而共同形成胶束的界面膜，由此形
成的乳滴直径可小于100nm。最终处方中选择了
Labrasol、TranscutolP、麻油的最佳比例为35：
10：55组成的药液，对山楂叶总黄酮有较好的溶解
万方数据
中草焉ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第6期2008年6月·837·
性能，自微乳化效率高，稳定性良好，其溶出度较益
心酮片有显著的提高。
自微乳化效率是评价混合物自发形成稳定微乳
或分散相粒径均一、精细乳滴能力的一个指标，但目
前仍没有一个确定的方法。本实验使用测定自微乳
化的时间和自微乳化后药液的粒径来评价自微乳化
效率，与文献报道[5]用肉眼观察的方法相比，评价指
标更具体，评价方法更可靠。
乳剂液滴的粒径影响药物释放和吸收的速度和
程度。Shah等[63认为，液滴粒径小于5pm才能制得
有效的乳化系统，粒径更小时，可制得热力学稳定、各
向同性的0／w的自微乳化释药系统。目前自微乳化
释药系统粒径测定的稀释倍数无统一的标准。自微乳
化系统的粒径是自微乳化分散过程的一个决定性因
素[2]，乳剂粒径的非进一步减小将导致形成热力学稳
定、均一、透明的水包油自微乳化体系。目前粒径分析
的稀释倍数并没有一个统一的规定，Pouton等[73采
用稀释1500倍后使用光子相关分光光度计测定粒
径大小，而Kommuru等[81采用稀释l000倍后使用
Represent粒径分析仪测定大小。本实验结果表明，
稀释倍数对微乳的粒径无显著性影响。本实验采用了
稀释50倍来测定微乳粒径的大小，用水稀释后所得
到的乳剂的平均粒径为(39．5土5．4)nm。
将山楂叶总黄酮制成自微乳化释药系统后，一
方面不仅可以提高其体外溶出度，而且制剂在体内
可自发形成o／w型微乳液，能够增加细胞膜的流
动性，促进药物淋巴吸收，因此有望提高药物的口服
生物利用度，在今后研究中将考察山楂叶总黄酮自
微乳化制剂在体内的药动学行为。
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基于HPLC指纹图谱的茵栀黄注射液质量一致性和稳定性研究
任永申1’2，张萍1，杜晓曦3，李燕2，王晶彬1，金城1，段惠娟1，肖小河1．
(1．解放军302医院全军中药研究所，北京100039；2．成都中医药大学药学院，成都611740；
3．国家食品药品监督管理局药品审评中心，北京 100038)
摘要：目的建立茵栀黄注射液HPLC指纹图谱．以考察其一致性和稳定性。提高其质量控制水平。方法采用
高效液相色谱法，针对23批(包括不同厂家、不同批号、不同加速条件)茵栀黄注射液建立HPLC指纹图谱；利用相
似度评价软件对指纹图谱进行相似度分析，并以相似度、共有峰相对峰面积为指标，进行样品聚类分析。结果 不
同厂家的样品各自聚为一类，表明茵栀黄注射液各批次间产品质量具有稳定性；各厂家产品逐次聚为一类，表明各
厂家产品具有差异性和相对一致性；同一批次不同稳定性加速试验样品与正常批次差异明显，表明指纹图谱检测
具有灵敏性。结论 建立的HPLC指纹图谱可用于茵栀黄注射液质量控制，对保证产品质量的一致性和稳定性具
有重要价值。
关键词：茵栀黄注射液；指纹图谱；质量控制l一致性；稳定性
中图分类号：R286．1 文献标识码：A 文章编号：0253—2670(2008)06—0837一05
收稿日期：2007—08-11
基金项目：国家自然科学基金资助项目(30701109)
作者简介：任永申(1983一)．男。河南南阳人，成都中医药大学2005级中药学硕士研究生．从事中药新药及质量研究。
E—mail：godreny’@163．tom
*通讯作者肖小河Tel：(010)66933322E—mail：pharmacy302@126．eom
万方数据
山楂叶总黄酮自微乳化释药系统的研究
作者： 崔升淼， 胡柏信， 廖晓慧， CUI Sheng-miao， HU Bai-xin， LIAO Xiao-hui
作者单位： 广东药学院,广东,广州,510006
刊名： 中草药
英文刊名： CHINESE TRADITIONAL AND HERBAL DRUGS
年，卷(期)： 2008,39(6)
被引用次数： 4次

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