全 文 ：
药事管理

定量药理学在美国 FDA药品审批决策中的应用
李认书1 , 朱永宏2 ,孙  鹤1, 2 *
收稿日期: 2010
08
17
( 1 天津大学药物科学与技术学院, 天津  300072; 2 天津天士力集团有限公司, 天津  300402)
摘  要:面对药物研发的低效率, FDA 积极引导药物研发者运用新技术、新方法降低研发成本, 缩短研发周期,定量
药理学与基于模型的药物研发理念是 FDA 近 20 年来倡导的新技术与新思维, 并已将其应用于药物审评决策。在
这种新理念、新方法的研究、应用、推广、教育方面, FDA 承担着重要角色。实践证明, 定量药理学在影响药物审批
决策、药品说明书的确定与修订、临床试验方案的建议、QT 试验设计与分析等方面, 具有重要意义。重点综述
FDA 运用定量药理学思维与方法影响审批决策,供从事药物研发管理者借鉴。
关键词:定量药理学; 基于模型的药物研发;审批决策
中图分类号: R288    文献标识码: A    文章编号: 0253 2670( 2010) 12 2095 04
Application of pharmacometrics on drug approval decision in FDA of USA
LI Ren
shu1 , ZHU Yong
hong 2 , SU N He1, 2
( 1 Schoo l o f Pharmaceutical Science and Techno log y, T ianjin University, T ianjin 300072, China
2 T ianjin Tasly G roup Co , Lt d , T ianjin 300402, China)
Key words: pharmacometrics; model based drug development ( M BDD) ; approval decision
  当前药物研发与使用均呈现出效率不足的问
题,一方面,药物研发持续高投入、长周期和低效率
的状态;另一方面,临床使用却未能发挥出药物的最
高效用。药物研发人员在项目进程中做出各种研发
决策,以及审批人员在审批过程中做出的决策通常
较为简单,但为这些决策提供支持的信息却是复杂
且多变的。事实上, 药物上市前的研发数据非常多,
且上市后研究的数据也在不断增加。但如何从这些
海量数据中挖掘出有价值的知识,提高研发资源利
用率[ 1] ,支持决策者及时做出正确的判断与决策, 提
高药物研发效率和临床合理用药,是药物研发行业
面临的重大机遇与挑战[ 2] 。
美国食品药品监督管理局( Food and Drug A d

minist rat ion, FDA)非常重视药物研发的高成本及
长周期的现状, 2004 年发布 新医药产品关键路径
的机遇与挑战!白皮书 [ 3] , 将基于模型的药物研发
( model based drug development , M BDD)理念作为
影响关键路径的机遇之一。MBDD 理念的核心是
注重药物研发过程中的模型思维,将现有信息通过
模型分析出相应的特征, 如药物剂量、血浆浓度、生
物相浓度(药动学)、药物疗效或不良反应(药效学) ,
以及它们之间的关系特征, 并能模拟药物临床试验
中的各种情形, 预测药物的有效性和安全性[ 4]。
MBDD模式是将潜伏于大量的数据信息中的有效
知识挖掘出来的有效途径,可减小药物研发设计中
的不确定性,为促进药物研发知识管理与研发决策
提供重要方法。
1  定量药理学
定量药理学 ( pharmacometrics, PM ) 是与
MBDD理念一起发展起来的交叉学科, FDA 对其定
义为: PM 是量化疾病、药物和试验信息, 用以帮助
有效地药物研发和审批决策的一门新兴学科[ 5]。
PM 一词最早出现于 1982年的 J Pharmacokinet
Biopharm 文献中,当时期刊承诺要设固定栏目,讨论
实验的设计、建模以及相关分析, 包括药动学和生物
药学领域的复杂动力系统。此后, PM 逐渐发展成一
门学科,研究和利用数学和统计模型, 寻找、理解和预
测药物的药代动力学( pharmacokinet ic, PK)和药效
学( pharmacodynamic, PD)的行为特征; 量化这些行
为信息的不确定性;使得药物研发进程和药物治疗中
基于数据的决策合理化[ 6]。
PM 是一门多学科交叉的综合学科, 研究内容
涉及 PK、PD、生物标记物( biomarkers)、PK/ PD关
联模型或暴露 ∀ 反应关系( expo sure
response rela


2095
中草药  Chinese Traditional and Herbal Drugs  第 41 卷第 12期 2010 年 12 月
t ionship, E
R)、群体模型( PPK)、随机模拟、模型的
建立与确认、PM 的知识发现与标准等多方面的内
容,因此从事 PM 人员或团队的知识结构要具有多
学科背景,或多学科人员密切协作,包括定量药理学
人员、统计人员、程序工程人员、数据管理专家等。
2  定量药理学工作的机构与机制
2. 1  组织结构: FDA 着手 PM 工作始于 1987年,
当时的 PM 小组设于药品评价与研究中心( Center
of Drug Evaluat ion and Research, CDER)下的生物
药学部( Biopharmaceut ics Division) ; 1994 年, 设在
临床药理办公室( Of fice o f Clinical Pharmaco logy ) ;
2005年设在转化科学办公室 ( Off ice of Transla

t ional Science)下的临床药理办公室[ 7]。
PM 评审员根据需要与具体问题,与临床、统计
评审员密切合作,临床人员提供临床评价与疾病观
点,统计人员负责临床试验设计等方面的评判,最终
的PM 分析与建议在评审结束时提交到跨学科评审
小组,而最终的审批决策和说明书内容修定决策由
新药办公室 ( Of fice of New Drug ) 的高级管理
者做出。
2. 2  PM 工作与 EOP2A 会议:为促进 PM 最大程
度地应用于临床试验设计,提高试验成功的可能性,
FDA 专门 设 置 了 End
of
Phase 2A M eet ing s
( EOP2A)。在此会议上, FDA 与申请者可深入讨
论定量药物研发模型(如利用疾病、药物、安慰剂及
脱落模型进行临床试验模拟) ,以优化下一步的研发
设计, 为试验设计和剂量选择提供充分的信
息支持[ 8]。
2004年开始试行这一方案, 会后效用评估证
实,申请者发现 EOP2A 会议非常有用。2009 年 9
月, FDA 发布了 # Guidance for Indust ry End
of

Phase 2A M eet ing s∃ [ 9]。
2. 3  PM 工作与集中团队: 2006年, FDA 组建了集
中团队( Centralized QT T eam) ,由临床、生物统计、
临床药理专业人员组成, 内部协商方案设计和研究
报告,并研究如何提高试验设计和分析的有效性。
PM 主要负责用定量模型分析药物浓度与 Q
T 间
期延长之间的关系、Q
T 间期延长与尖端扭转型室
性心动过速之间的关系等, 以研究药物潜在的致心
律失常的风险[ 8] 。
3  定理药理学应用的相关指导原则
FDA 发布的应用 PM 相关指导原则有: 支持
药物注册的剂量 ∀ 反应信息指导原则! ( Guidl ine
f or I nd ustr y : Dose
Response I nf ormat ion to Sup

por t Dr ug Registr at ion, 1994年 11月) [ 10] ; 群体药
代动力学指导原则! ( Guidance f or I ndustr y :
P opulation P harmacokinet ics, 1999 年 2 月) [ 11] ;
暴露 ∀ 反应关系 ∀ ∀ ∀ 研究设计、数据分析及注册应
用指导原则! ( Guidance f or I ndustr y : E xposur e

R esponse Relationship s ∀ Study Design, Data
A naly si s , and R egulatory A p p l icat ions , 2003年4
月) [ 12] ; 非抗心律失常药物致 QT / QT c 间期延长
及潜在致心律失常作用的临床评价指导原则!
( Guidance f or Industry : E14 Clinical Evaluation of
QT / QTc I nter val Pr olongation and Proarrhy thmic
Potential f or N on
Antiar rhy thmic Dr ugs, 2005年 10
月) [ 13]。
4  定量药理学在药品审批决策中的应用
FDA在 MBDD理念的推广及 PM 学科的发展
中承担着至关重要的角色,其开展 PM 研究工作的
目的主要有 3个方面: ( 1)审批决策和药品标签内容
的确定,尤其对所有病人的剂量指导; ( 2)为药品研
发者的试验设计决策提供建议; ( 3)定理药理学的相
关研究和培训。本文重点综述定量药理学对药品审
批决策的影响。
4. 1  审批决定: FDA 根据申办者( sponsor)提交的
新药申请( new dr ug application, NDA)数据, 通过
相应的模型的模拟方法, 对药物有效性和安全性证
据进行定量分析, 根据分析结果做出是否批准
的决定。
以 PM 分析对治疗神经衰弱药物审批决定的影
响为例,申办者完成了两个试验,第 1个试验采用双
盲、安慰剂对照、平行、剂量递增设计方案,符合主要
临床终点;第 2个试验采用双盲、安慰剂对照、平行
退出设计方案, 不符合主要临床终点。申办者只进
行了传统的统计分析, 没有进行任何 E
R分析。为
了研究这两个试验是否存在疗效一致性, FDA 对所
有研究数据进行 PM 分析, 结果证实,剂量和症状评
分改变之间存在明显关系,两次试验的退出效应明
显且一致。由此批准该药物上市, 而不需要再补充
临床试验以证实药物的有效性[ 14] 。
Busulfex 被批准联合用于治疗成人慢性髓性白
血病造血干细胞移植前骨髓消融, 并有研究显示暴
露量与疗效、毒性的量化关系, FDA 向申办者提出
儿科书面请求,研究儿童患者中的 PK, 以确定需要
造血干细胞移植的儿童患者的剂量方案。通过建立
PPK模型, 进行 1 000 次模拟, 分析结果确定,儿童
患者采用 2步剂量方案, 体质量 % 12 kg 的患者,剂

2096
中草药  Chinese Traditional and Herbal Drugs  第 41 卷第 12期 2010 年 12 月
量为 1. 1 mg/ kg; 体质量> 12 kg 的患者, 剂量为
0. 8 mg / kg。这一使用说明未经过直接的临床试验
验证,即列入药品说明书。类似的例子还有Sotalol,
根据 PM 分析结果,确定年龄 % 2岁的婴儿与新生
儿,初始剂量应根据不同的月龄,选择相应的年龄因
素系数进行调整。这一使用说明也列入药品说明书
而未经直接的临床验证[ 14] 。
4. 2  说明书的确定及修订: 对于申报 NDA 的药
品,在最后审定说明书内容时, PM 分析结果会对其
产生重要影响, 主要影响的内容包括#剂量与用法∃
部分、#安全性∃(警告)部分、#临床药理∃部分。
辉瑞公司研发的戒烟药( varenicline) (商品名
Chantix ) , 申办者进行了 PPK 分析和 E
R 分析,
PPK 结果显示,当药物剂量从 0. 5 mg, 2次/ d,增加
到 1 mg, 2次/ d时, 戒烟成功的可能性从 45%上升
到 51% ,而同时出现恶心的可能性, 女性从 25%升
至40%, 男性从12%升到 20%。FDA 根据此结果,
建议药品说明书的#剂量与用法∃部分增加#不能耐
受 Chantix 不良反应的患者, 可暂时降低剂量或永
久降低剂量∃ [ 14]。
Zometa由诺华公司研发, 最初被批准用于治疗
高血钙症及实体瘤或多发骨髓瘤继发的骨转移溶
骨,最初的 NDA及补充申请文件,以及公开的上市
后研究表明,该药物具有肾毒性。对已有研究数据
进行定量分析, 结果显示,药物暴露量与肾衰风险相
关, FDA 建议轻中度肾功能不全患者的剂量不能超
过 4 mg,输液时间不得低于 15 min,这一建议体现
在修订的说明书中[ 15] 。
4. 3  提供临床试验方案的建议:对已有数据进行定
量分析,可为申办者接下来临床试验方案进行优化,
包括剂量、采样点、采样量、样本量、分组等。
用于治疗轻、中、重度某病的某药, 申办者进行
了 3项注册试验,但结果不一致,申办者对研究结果
进行了指定的统计分析和 E
R分析, 但由于模型存
在缺陷, PM 审批者建立了新的 E
R模型,分析结果
显示,导致 3个试验结果不一致的原因在于无反应
者的比例,即轻度患者的比例过高, 而中、重度患者
的临床试验结果一致, 因此建议申办者在开展下一
步的试验中,在中、重度患者中进行 [ 14]。
某新型抗病毒化合物, 研究者将其与已上市药
联合应用,完成 &a 试验后与 FDA 讨论&b 临床试
验方案,研究者对&a之前的数据进行 E
R分析, 选
择& b 的剂量为 10 mg , 2次/ d; 20 mg, 2 次/ d; 40
mg, 1次/ d,但研究者的模型无法比较每天服药次
数的优劣, FDA 的 PM 人员运用病毒
动态模型描
述浓度对病毒载量减少的时间进程, 根据一系列的
PM 分析结果, FDA评审组建议, 优选 5 mg , 2 次/ d
比 40 mg, 1次/ d 更值得考虑, 而且, 4 周的疗程不
足以筛选出较优的剂量 [ 16]。
4. 4  QT 试验设计与分析: 目前,非抗心律失常药
物致 QT/ Q Tc间期延长已成为国际高度关注的药
物安全性问题,一些药物因为出现了导致 QT/ QTc
间期延长的不良反应, 而被撤市或降为二线用药。
2005年 ICH 发布了相关的指导原则。因此, FDA
于 2006年组建集中团队, 由临床、统计和临床药理
相关成员组成。通过浓度
QT 分析, 能更有效利用
全面 QT( thorough QT )研究收集到的数据,同时分
析结果能发现药物对特殊人群的风险, 以及药物相
互作用带来的风险。目前 FDA正在进行 QT 延长

T dp关系的研究。QT 定量分析结果, 同样对审批
决策产生重要影响 [ 17
18]。
5  讨论
PM 与 MBDD理念在药物研发与审评中作用
已日益彰显, FDA 近 20 年来积极倡导将定量分析
思维与方法应用于药物研发与审批, 为此做了大量
的研究与应用工作, 并将研究成果与药物研发者共
享,旨在共同推进药物研发的高效率。FDA 鼓励药
物研发者运用学习思维和定量方法, 有效利用已有
数据,以节约研发成本、缩短研发周期。
鉴于资源匮乏, FDA 鼓励每个申办者都能自主
进行定量药理学方法的研究与应用。这不仅使得
FDA 与申办者之间沟通更有成效, 也节约了 FDA
进行新的定量分析所消耗的时间, 大大缩短了审评
周期。目前国际大型制药公司已将定量分析研究作
为常规研究内容之一, 他们在提交 NDA 时或进行
&b试验前, 已经完成了相应的 E
R或 PPK 分析。
但由于 PM 学科的综合征, 要求从事 PM 研究
的人员具备多学科的知识背景,如医学、统计学、药
理学、计算机程序等, 而目前这种综合型的人才匮
乏,这也是导致 PM 未被广泛应用的瓶颈之一。同
时, FDA在药物研发数据资源、药政管理、人才等方
面独具优势,因此将疾病模型、模型标准化研究工作
及人才培养视为己任, 足见 FDA 为推动 PM 在药物
研发中的应用做出的努力。
我国的 PM 学科发展起步晚,人才匮乏,需要我
国药品审批部门和药物研发者在运用定量思维与方
法上,加强学习,积极实践, 双方应共同努力,尝试运
用新技术新方法, 高效率推进我国创新药物的研发。

2097
中草药  Chinese Traditional and Herbal Drugs  第 41 卷第 12期 2010 年 12 月
参考文献:
[ 1]  李凌艳, 李认书, 孙  鹤 数据挖掘技术在中药研究中的应
用 [ J] 中草药, 2010, 41( 5) : 附 16
附 18
[ 2]  董江萍 美国 FDA 医疗产品紧急使用授权管理简介及启示
[ J ] 药物评价研究, 2009, 32( 1) : 1
5
[ 3]  U S Department of H ealth an d H uman S ervics, Food and
Drug Admin ist rat ion Innovation of stagnat ion? Chal len ge
and opportunity on th e crit ical path to new m edical produ cts
[ S/ OL ]  ht tp: / / www . fda. g ov/ S cien ce Resear ch/ Special
T opics / Crit ical PathIn it iat ive/ Cr itical Path Opportu nit ies Re

port s/ u cm077262. htm, 2010
04
10
[ 4]  Lalonde R L Model
based drug development [ J] Clin
Phar macol T her , 2007, 82( 1) : 21
34
[ 5]  U S Departmen t of H ealth and Human Services , Food and
Drug Adminis trat ion Ph armacom et rics at FDA [ S / OL] ht

tp: / / w ww. fda. gov/ Ab ou tFDA/ Centers Of fices/ CDER/ uc
m 167032. htm, 2010
04
10
[ 6]  E tte E I, W illiams P J Phar macometr ic s: T he S ci ence of
Quant i tat i ve P harmacolog y [ M ] New York: W iley
Inter

S cien ce, 2007
[ 7]  U S Departmen t of H ealth and Human Services , Food and
Drug Administ rat ion CDER Off ices and Divis ion s [ S / OL ]
h ttp: / / w ww . fda. gov/ Ab ou t FDA/ Centers Off ices/ CDER/
u c m 075128. htm, 2010
04
10
[ 8]  Pow el l J R, Gobbu ru J V Pharmacomet rics at FDA: evolu

t ion an d im pact on decision s [ J] Cl in Phar macol T her ,
2007, 82( 1) : 97
102
[ 9]  U S Departmen t of H ealth and Human Services , Food and
Drug Adminis trat ion Gu id ance f or I ndust ry End
of
Phase
2A Mee tings [ S] 2009
[ 10]  U S Departmen t of H ealth and Human Services , Food and
Drug Admin ist rat ion Guid el ine f or In dust ry : Dose
Re

sp onse In f ormat ion to S up p or t Dru g R eg ist rat ion
[ S] 1994
[ 11]  Departm ent of H ealth an d Human Ser vices, US Food an d
Dru g Adminis t raton Guid ance f or Ind ust ry : P op ulation
P harmacokineti cs [ S ] 1999
[ 12]  US Department of H ealth and H uman S ervices, Food an d
Dru g Adm inist rat ion Gu id ance f or I ndu str y Exp osure
R e

sp onse Regu lator y Ap p l ic ations [S ] 2003
[ 13]  Internat ional Conference on H armonizat ion G uid ance f or
I nd ustr y : E 14 Clini cal Evaluat ion of QT / QT c I nterval
P rolong ation and Pr oarr hy thmic P otent ial f or Non
A nt iar

rh ythmic Dr ug s [ S] 2005
[ 14]  Bhattaram V A, Bonapace C, Ch iluku ri D M, e t al Impact
of pharmacokin et ic review on new drug approval and lab elin g
decisions ∀ a survey of 31 n ew drug applicat ions subm itted be

tween 2005 and 2006 [ J] Clin P harmacol Th er , 2007, 81:
213
221
[ 15]  Bhattaram V A, Booth B P, Ramchandani R P, et al Impact
of pharmacomet rics on drug approval and labeling decision s: a
sur vey of 42 n ew drug ap pl ication s [ J] AA P SJ, 2005, 7
( 3) : 503
512
[ 16]  Wang Y N, Venk atesh Bh at taram A, Jadhav P R, et al Le

veraging prior quant itat ive know ledge to gu ide drug d evelop

men t decisions and regulatory science r ecomm endat ions: im

pact of FDA pharmacomet rics during 2004
2006 [ J] J Clin
P harmacol , 2008, 48B: 146
156
[ 17]  Wang Y N Pharmacomet rics in regulatory decision: FDA
pract ice [ A] 第三届全国定量药理研究方法学研讨会论文
集 [ C] 北京: 第三届全国定量药理研究方法学研讨
会, 2010
[ 18]  夏媛媛, 司端远, 刘昌孝 FDA 生物分析方法确证的发展与
动态 [ J ] 药物评价研究, 2009, 32( 2) : 123
329
  (上接第 2004页)
取溶媒, 结果所得样品中腺苷的质量分数分别为
94 8、111 2、108 9
g / g, 因此实验采用了 15% 甲
醇作为提取溶媒; 超声处理 10、20、30、45、60 m in
时, 所得样品中腺苷的质量分数分别为 95 35、
96 47、111 80、112 3、111 9
g/ g, 经比较 30、45、
60 min 处理后的样品无统计学差异, 因此选择
30 min为超声提取时间。
由于腺苷亲水性较强,在甲醇中溶解度小,在纯
甲醇溶液的色谱图中,无腺苷峰出现,故以水为溶剂
提取, 腺苷的提取量高。由于灵芝中含有大量多糖
成分,在实验中发现其影响腺苷与杂质峰的分离度,
在使用甲醇处理时多糖和其他大分子物质沉淀后,
情况得到改善。
不同产地的灵芝中的腺苷有很大区别, 最大相
差 8 5倍,提示不同产地的灵芝可能在腺苷量上存
在明显差异。目前人工接种灵芝和天然灵芝在饮片
鉴别上有困难,形态和薄层色谱基本一致,可见建立
可行的灵芝中活性物质的质量标准, 进行活性物质
定量测定可以成为鉴别饮片一个重要手段。
参考文献:
[ 1]  邓叔群.中国的真菌[ M ] .北京:科学出版社, 1963
[ 2]  张晓云,杨春清 灵芝的化学成分和药理作用[ J ] 现代药物
与临床, 2006( 4) : 152
155
[ 3]  韩玉复 灵芝的研究进展[ J ] 中药材, 1995, 18( 5) : 226
227
[ 4]  邓海林,吴佩颖, 王建新 灵芝的研究进展 [ J ] 时珍国医国
药, 2005, 16( 2) : 141
143
[ 5]  黄鸣清, 谢友良,蒋东旭, 等 灵芝孢子油体内抗 Frien d鼠白
血病病毒的实验研究[ J] 中草药, 2010, 41( 3) : 423
426
[ 6]  吴  敏 HPLC法测定五灵胶囊中腺苷[ J ] 中草药, 2007, 38
( 6) : 862
[ 7]  楼丽君,周静安 反相高效液相色谱法测定灵芝及其制剂中腺
苷的含量[ J] 中医药学刊, 2006, 24(12) : 2332
2334

2098
中草药  Chinese Traditional and Herbal Drugs  第 41 卷第 12期 2010 年 12 月