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连翘苷 D 和凝血因子 Xa 相互作用的分子动力学模拟
金丽媛1 ,2 ,张士俊2 ,刘冰妮2 ,徐为人2 3 ,刘 　巍2 ,刘 　鹏2 ,汤立达3
(11 天津医科大学基础医学院 ,天津 　300070 ; 21 天津药物研究院 天津市新药设计与发现重点实验室 ,天津 　300193 ;
31 天津药物研究院 天津药代动力学与药效动力学省部共建国家重点实验室 ,天津 　300193)
摘　要 :目的 　阐明连翘苷 D ( FTD) 与凝血因子 Xa ( FXa) 活性位点的动态相互作用过程 ,为设计新药提供参考
依据。方法 　利用 FXa 蛋白与其原始配体 (RPR) 的合理复合物结构作参照物 ,通过对接获得了 F TD 与 FXa 的
复合结构。采用分子动力学方法模拟了两个复合物在水溶液中 500 p s 运动轨迹 ,考察配体与受体在动态相互作用
过程中的变化过程。结果 　RPR 依靠氢键作用与受体 S1 区域和中间部保持稳定的匹配状态 ,以非极性的芳香基
与 S4 区域 ( Tyr99、Phe174、Trp215) 形成了很好的空间匹配。FTD 与受体相互作用方式不同 ,与受体的 S1 区域
作用较弱 ,相对而言与 S4 区域及中间部的作用较强 ,导致在相互作用的过程中被受体排斥出来。结论 　通过配体
与受体动态相互作用模拟研究表明 ,作为 FXa 的抑制剂与受体 S1 区结合的部分结构应该相对刚性 ,能与受体形
成较强的氢键 ,在 S4 区需要一定的疏水性和芳香性 ,在中间部分需要一定量的氢键来帮助固定配体。
关键词 :连翘苷 D ; 凝血因子 Xa ; 分子动力学 ; 动态相互作用
中图分类号 :R28515 　　　文献标识码 :A 　　　文章编号 :025322670 (2009) 0420592205
Molecular dynamic simulation of interaction bet ween coagulation forsythoside D and factor Xa
J IN Li2yuan1 ,2 , ZHAN G Shi2jun2 , L IU Bing2ni2 , XU Wei2ren2 ,
L IU Wei2 , L IU Peng2 , TAN G Li2da3
(11 College of Basic Medicine , Tianjin Medical University , Tianjin 300070 , China ; 2. Tianjin Key Laboratory of Molecular
Design and Drug Discovery , Tianjin Institute of Pharmaceutical Research , Tianjin 300193 , China ;
3. Tianjin State Key Laboratory of Pharmcokinetics and Pharmacodynamics ,
Tianjin Institute of Pharmaceutical Research , Tianjin 300193 , China)
Abstract : Objective 　To illuminate the dynamic interactive mode between coagulation factor Xa ( FXa)
active site and forsyt hoside D ( F TD) , in order to supply some advices for t he design of new drugs.
Methods 　To make FXa protein receptor and it s initial ligand (RPR) as a reasonable compound and obtain
a compound st ruct ure of F TD and FXa by using molecular docking. In order to investigate the interaction
of t he ligand and receptor during t he dynamic state , 500 p s molecular dynamics simulation was chosen to
estimate their binding mode. Results 　RPR remained stable matching state wit h S1 domain and middle part
of t he receptor depending on hydrogen bond , formed fine spacial matching with S4 ( Tyr99 , Phe174 , and
Trp215) relying on nonpolarity aromatic group s. The interaction style of F TD and receptor is different
f rom RPR , it had weak role wit h S1 domain but had relatively st rong action wit h S4 and middle part , as a
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3 收稿日期 :2008207222　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
基金项目 :科技部支撑项目 (2007BAI41B00) ; 天津市支撑项目 (07ZCKFSH00300)
作者简介 :金丽媛 (1982 —) ,女 ,天津人 ,硕士研究生 ,主要从事药理学研究。Tel : 13612062511 　E2mail : jinliyuan2006 @163. com3 通讯作者　徐为人　Tel : (022) 23003529 　E2mail : xwrtj @yahoo. com. cn
result t he ligand was repelled f rom t he receptor . Conclusion 　Through the dynamic simulation of t he inter2
action of ligand and receptor , it suggested that part of t he st ructure of FXa inhibitor which can combine
with S1 domain of receptor should be relatively rigid and it can form st rong hydrogen bond wit h receptor .
In t he S4 domain of t he receptor , it needs some hydrop hobic , aromatic group s , and some hydrogen bond in
t he middle part to help fix t he ligand.
Key words : forsyt hoside D ( F TD) ; coagulation factor Xa ; molecular dynamics ; dynamic interaction
　　凝血因子 X (coagulation factor X , FX) 是一
种维生素 K依赖的丝氨酸蛋白酶原[1 ] ,FX 位于内、
外源性凝血途径的交汇处[2 ,3 ] ,内源性途径形成的
FIXa、FV IIIa、Ca2 + 、磷脂复合物和外源性途径形成
的 FV IIa、TF、Ca2 + 复合物都可激活 FX ,使其转化
为 FXa[4 ] 。FXa 与 FVa、Ca2 + 、血小板因子 Ⅲ
( PF3) 形成凝血酶原复合物 ,可激活凝血酶 ,触发
凝血级联反应的发生[5 ,6 ] 。由于 FXa 在凝血途径中
的重要位置 ,FXa 抑制剂成为抗凝治疗新药开发中
很有吸引力的靶点。
目前 ,利用计算机辅助设计 ,对药物作用机制及
药物作用靶点进行虚拟评价 ,为进一步实验研究提
供线索 ,这将提高新药发现效率 ,降低研发成本 ,是
新药研发领域的新的热点之一[ 7 ,8 ] 。本课题组从蛋
白质数据库 ( Protein DataBank , PDB) 中选取编号
为 1FOR 的 FXa 晶体结构作为受体 ,以分子对接的
方法对天津药物研究院的天然药物活性成分数据库
进行虚拟筛选 ,发现连翘苷 D (forsyt hoside D ,简称
F TD) 与 FXa 具有较好的结合模式 ,为了提高理论
的预测精度 ,在对接结果的基础上 ,以 1FOR 的原
始配体 (简称 RPR) 为参考 ,利用分子动力学模拟
研究 F TD 与 FXa 的动态相互作用。
1 　方法
111 　分子动力学模拟[ 9 ] :1FOR 的晶体结构中含有
原始配体 RPR ,直接作为 RPR 与 FXa 相互作用模
拟的起始结构。将 1FOR 的原始配体删除后 ,以原
始配体为参考位置 ,利用 Maest ro 8. 0 的 Glide 模
块的默认方法把 F TD 对接进入 1FOR 的活性中
心 ,作为 F TD 与 FXa 相互作用模拟的起始结构。
采用 Maest ro 8. 0 软件包的 impact 模块 ,将两个起
始结构分别浸入 6 nm ×5 nm ×5 nm 的水盒子 (简
单点电荷模型 ,SPC) 中 ,力场为 OPL C22005 ,模拟
温度为 300 K , 步长为 1 f s , 周期边界条件为
7 nm ×6nm ×6nm ,水分子限制为刚性水分子 ,采用
verlet 算法 ,在该温度下充分平衡后 ,每隔 1 000 f s
记录一次轨迹 ,共记录 500 p s 的模拟轨迹。
112 　配体分子结构变化分析 :起始位置时参考配体
RPR 和 F TD 的分子约呈直角形 ,为了观察配体本
身在分子动力学过程中的变化情况 ,在轨迹中每隔
25 p s 选出一幅轨迹 ,共 21 幅轨迹 ,根据图 1 定义
的 C4382、C4393、C4408 3 个原子形成的三角形的
变化考察 RPR 的结构变化 ,其夹角设为β,采用类
似的方法定义 F TD 分子夹角γ。
图 1 　配体分子的三维结构和分子夹角的定义
Fig. 1 　Structure of ligands and def inition
of angles for molecules
113 　受体活性区域的结构变化分析 :为了观察受体
本身在分子动力学过程中的变化情况 ,在轨迹中每
隔 25 p s 选出一幅轨迹 ,共 20 幅轨迹 ,参考文献报
道的活性区域氨基酸残基 ,取 C1600 ( Va1213) 、
C1610 ( Trp215) 和 C1420 (Asp189) 3 个点构成了
一个三角形 ,以两两间距离考察 S1 区的变化 ,采用
C671 ( Tyr99) 、C1286 ( Phe174) 、C1615 ( Trp215) 3
个点之间的距离考察 S4 区的变化 ,见图 2。
图 2 　受体 S1 和 S4 活性区域的代表性原子定义
Fig. 2 　Selected atoms for description
of active domain S1 and S4
　　配体与受体相互作用的分析 :为了分析配体与
·395·中草药　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 40 卷第 4 期 2009 年 4 月
受体在分子模拟过程中的动态相互作用 ,分别在配
体和受体 S1 区、中间体和 S4 区上各选适当的一个
原子 ,形成 3 个原子对 ,以其距离考察配体与受体之
间的相互作用。RPR 选择的原子为 : P1 区的
C4390、连接部的 O4396、P4 区的 C4408 ; F TD 选择
的原子为 : P1 区的 C4428、连接部的 O4404、P4 区
的 O4396 ,这两个配体的对应原子在空间位置上非
常接近。受体选择的原子为 S1 区的 N1622、中间
体的 O1625、S4 区的 C1284 ,见图 3。
图 3 　描述配体与受体相互作用的原子对的示意图
Fig. 3 　Selected atom pairs for description
of ligand2receptor interaction
2 　结果
211 　配体与受体动态相互作用过程中配体分子结
构的变化 :如图 1 所示 , RPR 和 F TD 分子都是由
P1、P4 以及中间的连接部构成 , P1 与 P4 成一角
度 ,很像字母“L”,两者在三维空间的叠合性较好 ,
大部分文献报道[6 ,10 ,11 ] ,中间的连接部只起到连接
P1 和 P4 的作用 ,与蛋白质受体的活性位点无直接
作用。如图 4 所示 , RPR 分子起始夹角β约为
100°,分子动力学模拟的过程中在 80°～120°变化 ,
平均夹角为 9818°,有一定的波动。而 F TD 分子起
始夹角γ约为 120°,在 100～400 p s 保持在 160°左
右 ,而后有所下降 ,但最终夹角增大到 14811°, F TD
的平均夹角为 14813°,表明 F TD 分子的柔性较大 ,
在与受体的相互作用过程中容易变形 ,模拟前后的
叠合结构见图 5。
图 4 　配体分子在动态模拟过程中的夹角变化
Fig. 4 　Effects of ligand2receptor interactions
on molecule angels
212 　配体与受体动态相互作用过程中受体活性区
域结构的变化 : FXa 的活性区包括 3 部分 ,S1 区域
图 5 　分子模拟起始和终点时配体结构的叠合比较图
Fig. 5 　Alignment of initial and f inal structure
of molecular simulation
是一个狭窄的裂隙 ,有一个疏水墙 ,Asp189 位于区
域的底部 ,在这个区域里 ,带正电荷的基团可与天门
冬氨酸的侧链形成盐键。S4 区域含有 3 个芳香族
的氨基酸 : Phe174、Trp215 和 Tyr99 ,以疏水作用为
主。中间体 (对应配体连接部)有催化三联体 (cata2
lytic t riad site , CT ) 包 括 Ser195、His57 和
Asp102 ,据报道 Ser195、Gln192 和 Arg143 的侧链
可充分暴露 ,便于和抑制剂的结合[12 ,13 ] 。由于中间
部分为主要暴露的部分 ,本研究主要考察配体与受
体相互作用过程中 S1 和 S4 的变化。如图 6 所示 ,
在 RPR 的诱导下 ,受体的 S1 区域三边距离在约
100 p s 时有短暂的增大 ,其后两边一直处在延长约
012 nm 的状态 ,总体上保持稳定 ;受体 S4 区域相对
S1 区域则变化比较大 ,在约 50 p s 后 ,区域距离波
动比较频繁 ,中期时突然增大后又突然减小 ,但后期
保持稳定 ,表明配体对 S1 区域影响较稳定 ,能够使
区域空间适当扩大 ,对 S4 区域影响的波动较大。
在 F TD 诱导下 ,受体 S1 区域在 25 p s 后两边各延
长了约 014 nm ,一边略有缩短 ,总体保持稳定 ; S4
区域在 250 p s 以内变化较小 ,其后突然增大并加大
波动 ,表明 F TD 对受体的影响大于 RPR。综合两
个配体的结果 ,受体 S1 区是比较刚性的区域 ,S4 区
是比较柔性的区域。
213 　配体和受体相互作用 :整个模拟过程中配体与
受体间的距离见图 7 ,RPR 与 S1 区域的 C1622 原
子及中间体的 C1625 原子的距离在整个模拟过程
中变化较小 ,处在平衡状态 ,与 S4 的 C1284 原子的
距离变化较大 ,从 014 nm 逐步变成 1 nm ,表明在
配体与受体的动态相互作用过程中 RPR 与受体的
S1 区和中间体形成了稳定的状态 ,在 S4 区处在变
化较大的状态 ,因此 ,RPR 能够覆盖了对 FXa 的活
性至关重要的 Ser195、His57 和 Asp102 三联体 ,抑
制 FXa 的活性。
根据对接的结果 ,F TD 分子能够占据了受体的
活性腔 ,在平衡及动力学模拟的早期 ,形态上呈现
·495· 中草药　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 40 卷第 4 期 2009 年 4 月
图 6 　配体对受体 S1 和 S4 活性区域影响
Fig. 6 　Effects of ligands on active domain S1 and S4 of receptor
图 7 　配体与受体关键点的距离变化轨迹
Fig. 7 　Distances of atom pairs between ligand and receptor
“L”型 ,随着模拟时间的变化 , FTD 与受体 S1 区
N1622 原子的距离在约 300 p s 时发生很大的变化 ,
并维持到模拟结束 ,结合图 5 可知 ,这种变化是
F TD 分子在受体的作用下发生了变构 ,形成类似
“Z”型结构。F TD 与受体中间体的距离从 50 p s 开
始就逐渐加大距离最终平衡在 016 nm 左右 ,与 S4
的距离变化也是 300 p s 开始 ,从 016 nm 左右变化
到 018 nm 左右 ,并维持平衡 ,总体来看 ,F TD 像是
被受体慢慢地“推”出一定距离。
　　进一步从氢键作用来分析两个配体与受体相互
作用的结果 ,RPR 和 F TD 都能和受体形成若干氢
键 ,这些氢键的形成会直接影响底物与受体之间的
结合 ,不同的是 ,两者的氢键数目在分子动力学模拟
过程中保持的程度有一定的差异。表 1 和表 2 列出
这些氢键的平均长度以及出现次数的百分比。RPR
与受体之间一共形成了 6 个氢键 ,涉及的残基包括
Gly216、Asp189、Gly219、Gln61 ,这些氢键只出现在
S1 区域和中间体 ,S4 区域未见氢键出现 ,这些氢键
很好固定了 RPR 与受体 S1 区和中间体的结合。
而 F TD 分子本身含有很多羟基 ,在动力学过程中
共出现了 14 个氢键 ,但大多不能稳定保持 ,S1 区的
氢键偏少 ,S4区和中间体处在活性区域的外口上 ,
表 1 　RPR 和受体间氢键的出现频率
Table 1 　Frequency of hydrogen bonds
between RPR and recetpor
氢键 受体 RPR 距离/ nm 频率/ %
1 O (Asp189) H4423 0. 198 5 99. 80
2 O ( Gly219) H4424 0. 207 7 99. 20
3 O ( Gly216) H4425 0. 210 5 19. 32
4 O ( Gly219) O4396 0. 242 1 19. 92
5 O ( Gly216) O4396 0. 217 9 88. 05
6 O ( Gln61) O4400 0. 246 0 12. 55
　　1 和 2 代表 S1 区域出现的氢键 ; 3～6 代表中间体出现的氢键 ;
S4 区域没有出现氢键
1 and 2 represent hydrogen bonds in S1 domain ; 3 —6 represent
hydrogen bonds in connect part ; no hydrogen bonds appeared in S4
domain
·595·中草药　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 40 卷第 4 期 2009 年 4 月
表 2 　FTD 和受体间氢键的出现频率
Table 2 　Frequency of hydrogen bonds
between FTD and receptor
氢键 受体 F TD 距离/ nm 频率/ %
1 O (Ser195) H4434 0. 229 9 43. 71
2 H ( Gly219) H4431 0. 265 5 9. 18
3 H (Arg222) H4417 0. 257 1 31 19
4 O ( Glu147) H4418 0. 251 1 21 79
5 H ( Tyr99) H4404 0. 261 5 91 18
6 O ( Gly216) H4418 0. 245 2 141 17
7 O ( Gly216) H4414 0. 246 3 121 38
8 O ( Glu217) H4416 0. 235 6 81 78
9 O ( Glu217) H4418 0. 256 2 231 35
10 O ( Glu217) H4414 0. 260 5 141 97
11 O ( Glu97) H4397 0. 236 2 541 49
12 O ( Gly216) H4434 0. 223 0 161 97
13 O ( Glu217) H4434 0. 273 0 21 20
14 O (Lys96) H4397 0. 236 9 131 77
　　1 和 2 代表 S1 区域出现的氢键 ; 3～10 代表中间体出现的氢
键 ; 11～14 代表 S4 区域没有出现氢键
1 and 2 represent hydrogen bonds in S1 domain ; 3 —10 repre2
sent hydrogen bonds in connect part ; 11 —14 represent hydrogen
bonds in S4 domain
F TD 与受体 S4 和中间体的氢键过多 ,使分子往外
拉动 ,总体上形成了配体被受体推出的效果。
3 　讨论
　　本研究通过分子对接的方法 ,从中药分子数据
库中找到对接结果比较好的天然药物活性成分
F TD ,为进一步从理论上研究其作为 FXa 抑制剂的
可靠性 ,采用分子动力学方法以参考配体 RPR 为
对照进行了配体与受体相互作用的动态模拟 ,经过
500 p s 的模拟 ,揭示了其微观相互作用的过程。
RPR 依靠氢键作用与受体 S1 区域和中间体保持稳
定的匹配状态 , 以非极性的芳香基与 S4 区
( Tyr99、Phe174、Trp215) 形成了很好的空间匹配。
F TD 与受体相互作用方式不同 ,与受体的 S1 区作
用较弱 ,相对而言与 S4 及中间部的作用较强 ,导致
在相互作用的过程中被受体排斥出来。提示 ,作为
FXa 的抑制剂与 S1 区结合的部分结构应该相对刚
性 ,能与受体形成较强的氢键 ,在 S4 区需要一定的
疏水性和芳香性 ,在中间部分需要一定量的氢键来
帮助固定配体。由于 FXa 在凝血途径中处在重要位
置 ,FXa 抑制剂成为抗凝治疗新药开发中新的热点靶
点。本研究的结果阐明了配体与受体相互作用的微
观规律 ,对于设计新的 FXa 抑制剂具有指导意义。
本研究发现在配体和受体的动态相互作用过程
中 ,配体和受体的结构都发生了一定的变化 ,这是分
子对接没有办法反映的内容 ,揭示了虚拟筛选中对
接计算的不足 ,提示分子动力学模拟可以更全面反
映配体与受体的动态匹配程度 ,也是进行药物理论
设计的一种有效工具。
致谢 :上海超算中心和华南理工大学网络计算
中心提供计算支持。
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