全 文 ：中草蒋ChineseTraditionalandHerbalDrugs第37卷第4期2006年4月·481·
·专论·
难溶性抗肿瘤药物载体——嵌段共聚物胶束
林宏英，吴建梅。，赵李宏
(北京师范大学资源学院资源药物与中药资源研究所，北京100875)
摘要：根据国外有关文献，综述了10年来嵌段共聚物胶束作为难溶性抗肿瘤药物载体的研究进展，包括嵌段共
聚物胶束组成、制备方法及影响因素、理化性质和靶向特性的研究。嵌段共聚物胶柬是由两亲性嵌段共聚物在水溶
液中自发形成的一种自组装结构，亲水性片段形成外壳，疏水性片段形成内核，构成独特的核壳结构。具有粒径小
和粒度分布窄、载药量高和独特的体内分布等特点，可对难溶性抗肿瘤药物有效增溶、降低不良反应、提高生物利
用度，不仅可以实现被动靶向给药．还可以连接具有特异性识别功能的配基对其表面进行修饰，从而实现主动靶向
给药，是广阔发展前景的载药系统。
关键词：嵌段共聚物胶束；难溶性抗肿瘤药物；制备方法；靶向特性
中图分类号：R283．3 文献标识码：A 文章编号：02532670(2006)04—048l5
Blockopolymermicellesasdeliverysystemforpoorlysolubleantineoplasticcarrier
I．INHong—ying，WUJian—mei。ZHA0Li—hong
(InstituteofNaturalMedicinea dChineseMedicineResources，CollegeofResourcesS ienceandTechnology，
BeijingNormalUniversity，Beijing100875，China)
Abstract：Toreviewtheresearchofblockopolymermicellesasdeliverysystemforpoorlysoluble
antineoplasticcarrieroverthelast10years．includingthecomposition。preparationm thodsandfactors
whichinfluencetheloadingefficiency，physicoehemicalprop rties，andtargetingcharacteristicsofblo k
copolymermicelles．Blockcop lymermicellesareself—assembledstru tur6sformedfroma phiphilieblock
copolymersbydi persinginaqueousmedia．Thehydrophilicblocksofthecopolymerformtheoutershell
ofthemieelle，whilethehydrophobicblocksformtheinnercore，andtheproperco e—shellmicellararchi
teeturewasconstituted．Blockcopolymermicelleshavea wholes tofuniqueproperties。suchassmall
sizes，narrowparticlesizedistribution，highdrugloadingcapacities，andavailableispositioncharacteris—
ticsinthebody．Blockc polymermicelleshavebeenfoundaspromisingdrucarriersduetomakingpoorly
solubleantineopIasticlysis，toxicitiesandsideffectsdecrease，bioavailabilityincrease，andtargetinghe
drugstospecificsitesinapassivewayorattachingl gandsinanactiveway，whichcanbespecifically
recognizedbyr ceptorsontothesurfaceofcopolymers．
Keywords；blockcopolymermicelles；poorlysolubleantineoplastie；preparationmethod；targeting
charaeteristics
嵌段共聚胶束是由具有亲水性片段和疏水性片
段的两亲性嵌段共聚物在水溶液中自发形成的一种
自组装结构，具有粒径小(一般小于100nm)、粒度
分布窄、载药范围广、结构稳定、体内滞留时问长、载
药量高和独特的体内分布等特点“J。嵌段共聚物胶
束能对难溶性药物有效增溶o]，可作为抗肿瘤药o]、
抗菌药：“、降压药‘“、基因治疗药‘”等药物载体，已
受到了广泛地关注。用其作为抗肿瘤药物载体不仅
能提高疗效、降低毒副作用，还能对抗抗肿瘤药物的
多药耐药性(MDR)。因此嵌段共聚物胶束作为难溶
性抗肿瘤药物载体具有广阔的发展前景。本文对嵌
段共聚物胶束作为难溶性抗肿瘤药物载体的组成、
制备方法及影响因素、理化性质和靶向性等特性的
研究作一综述。
箨莩是霁：器芸姜：苗6一)，女，苗族，湖南绥宁人，助理工程师，在读硕士，主要从事中药{6{剂和新药研发工作。T。l：(010)62205268
*通讯作善。噗h建h梅ylm@Ttilr{es(o．clno)62205282Fax：(olo)622。0669E_mail：wujm@ire5．cn
万方数据
·482· 中草喃ChineseTraditionalandHerbalDrugs第37卷第4期2006年4月
1嵌段共聚物胶束的组成
嵌段共聚物是由不同链段单元按照一定的序列
连接而组成的聚合物。形成胶束的嵌段共聚物由亲
水性片段和疏水性片段两部分组成，亲水性片段形
成外壳，疏水性片段形成内核，构成独特的核壳结
构。亲水性片段主要由聚乙二醇(PEG)或聚氧乙烯
(PE0)构成，疏水性片段常由聚乳酸(PLA)、聚苯
乙烯(PSt)和聚氨基酸[如聚天冬氨酸[P(Asp)]、
聚一p苄基一L一天冬氨酸(PBLA)]等构成。目前研究
中常用的嵌段共聚物有聚乙二醇聚乳酸(pEG—
PLA)、聚乙二醇聚天冬氨酸[PEG—P(Asp)]、聚氧
乙烯一聚天冬氨酸[PEO—P(Asp)]、聚氧乙烯一聚一口一
苄基一L一天冬氨酸(PEo—PBLA)等。
2嵌段共聚物胶束的制备
嵌段共聚物胶束主要有两种制备方法：直接溶
解法和透析法口]。方法的选取主要取决于嵌段共聚
物在水中的溶解性⋯。水溶性好则采用直接溶解法，
否则采用透析法。如聚氧乙烯聚氧丙烯聚氧乙烯
三嵌段共聚物(PE0bPP0一b—PEO)水溶性好，故一
般用直接溶解法制备胶束。
药物可通过物理包埋和化学结合等方法载人胶
束的内核。
2．1物理方法：物理方法主要有透析法和otw乳
化法，由于透析法操作简单，因而使用较多。
2．1．1透析法：是利用半透膜来实现的，半透膜允
许小分子通过，而溶质大分子不能通过。先将药物与
嵌段共聚物溶于同一有机溶剂中，旋转蒸十形成一
层薄膜后加入(或直接加入)水或缓冲盐溶解，在含
水的溶液中嵌段共聚物自动形成胶束并将药物包埋
于其疏水核内，然后再置于透析袋中透析，去除有机
溶剂和游离药物。
Lee等01用透析法制备了载有紫杉醇的聚(2一
乙基一2一唑啉)一聚(￡己内酯)(PEtoz—PCL)胶束。将
嵌段共聚物PEtOz—PCL10mg溶于1mL四氢呋
喃或乙腈，然后加入紫杉醇1或2mg溶解，于室温
下搅拌12h，再用6L的蒸溜水透析40h。取透析液
离心30min去除游离的紫杉醇，形成胶束。取上清
液，用0．2p-m滤膜滤过，冻干，即得。Yokoyama
等D0]用透析法，利用嵌段共聚物聚乙二醇一聚氨基
酸的氨基酸片段与药物之间的疏水作用，将难溶于
水的抗肿瘤药KRN5500以物理方式包埋于聚合物
乙二醇一聚一p苄基一L一大冬氨酸(PEGPBLA)及其两
种衍生物中，制得了载有KRN5500的3种胶柬。
用透析法制备胶束时，有机溶剂的选择非常重
要。使用不同的有机溶剂不仅影响胶束的粒径和粒
度分布，还会影响胶束的产量。如：用乙腈作溶剂比
用四氢呋喃作溶剂制得的载有紫杉醇的PEtOz—
PCL胶束的载药量和包封率较高”1；分别以二甲基
甲酰胺和二甲亚砜作溶剂制得的载有KPN5500的
聚乙二醇聚氨基酸嵌段共聚物胶束的胶束粒径和
载药量也存在显著性差异“⋯。
2．1．2乳化法：是将药物溶于有机溶剂，再将其逐
滴加入到嵌段共聚物的水溶液中形成O／w乳剂，
去除有机溶剂，再用超滤法除去游离药物而得。
Kwon等“”和Kataoka等“”分别用乳化法制
备了载有多柔比星(Dox)的PEO—PBLA和聚
PEG—PBLA胶柬。先将DOX盐酸盐用三氯甲烷和
i乙胺溶解，制得油相，再将PEoPBLA或PEG—
PBI。A加蒸馏水配成质量浓度为0．5mg／mL的水
拥，之后将油相加入到币断搅拌的水相巾，形成O／
w乳剂。O／W乳剂于25C避光的条件下放置过
夜，敞口，使三氯甲烷蒸发，游离的DOX用超滤法
除去。
2．2化学结合法：是利用药物分子能与嵌段共聚物
中的特定基团在一定的条件下发生化学反应而将药
物连接到嵌段共聚物上的疏水片段或亲水片段上，
然后再用物理方法制备胶束的方法。化学结合法需
要有合适的官能团才能进行反应，同时要注意化学
反应是否影响药物本身的活性。
Yokoyama等一”1利用P(Asp)侧链上的羧基能
与DOX的仲胺基产生缩合反应制备了载有DOX
的PEG—P(Asp)胶束。Nishiyama等“43利用P(Asp)
的羧基能与顺铂(CDDP)的氯发生配位取代反应，
用PEO—b—P(Asp>聚合物制备了载有CDDP的嵌段
共聚物胶束。
3嵌段共聚物胶束载药率的影响因素
影响嵌段共聚物胶束载药率的因素主要有药物
的性质和浓度、载体的性质和用量。许多研究表明，最
关键的因素是药物与形成核的片段间的相容性”j。
3．1 药物与形成核的片段之间的相容性：药物与形
成核的片段之间的相容性好，载药量高；当形成核的
片段与药物相容性最佳时，载入胶束内药物的量可
达到最大值，而如果形成壳的亲水性片段与药物相
容性良好，一些药物可在外壳中存在，降低载药
量口]。研究结果表明疏水性较强的药物更易于装载
于疏水性较强的核中。用聚(Ⅳ一乙烯吡咯烷酮)6聚
(D，L丙交酯)(PVP一6一PDLLA)嵌段共聚物对紫杉
醇和替尼泊苷等具有较高的载药率，主要是由于药
万方数据
中革菊ChineseTraditionalandHerbalDrugs第37卷第4期2006年4月
物与聚(D，L一丙交酯)(PDI，LA)疏水核有较好的亲
合力：，“。
此外，将药物分子连接剑疏水性片段使核内环
境与药物更相容也可提高载药率。Yokoyama等一”1
研究发现用物理方法制备胶束时，将DOX与聚己
二醇一聚大冬氨酸一多柔比星结合物EPEGb—P(Asp
(DOX))]比单独与PEG—b—P(Asp)制得胶束的载药
率要高。
3．2载体性质和用量的影响：亲水性片段长度一定
的嵌段共聚物，疏水性片段的相对分子质量或长度
增加，可提高药物在胶束与介质之间的分配系数，同
时降低临界胶束浓度(CMC)，使每个胶束的核内径
增大，每个胶束的载药量增加。
亲水性片段长度的显著增加，不仅能提高
CMC，同时降低聚集数。cMc增大，使以胶束形式
存在的链减少，因而有利于载药量。
埘含有不同长度PCI，的共聚物PEtOz—PCL制
得的载有紫杉醇的PEtOz—PCL胶束，粒径为
18．3～23．4nm，粒度分布窄，载药量为0．5％～
7．6％。共聚物的疏水性片段(PCI，)量较高时载药量
大。l司时载药鼍随紫杉醇与共聚物的质量投料比值
的增加(0．1：l～0．2：1)而降低oJ。
4嵌段共聚物胶束的特性
嵌段共聚物胶束粒径一般为5～50nm，与脂质
相比，具有更小的粒径(脂质体的粒径一般大于loo
nm)，能更有效地将药物传递到肿瘤区[1“，且载药范
围广，稳定性好，还能对其表面进行修饰实现主动靶
向给药，因而聚合物胶束作为药物载体具有更广阔
的发展前景，一些药物已进入了临床试验阶段，如载
有Dox的胶束NK9】1L【川。
4．1长循环特性：形成嵌段共聚物胶束壳的亲水区
具有良好的生物相溶性和水溶性，可形成具有立体
稳定效应的胶束，不仅提高疏水性药物的溶解度，还
能够阻止血中蛋白的吸附和避免被网状内皮系统
(RES)的识别与摄取，使包埋于内核的疏水性药物
“隐身”，因而降低了包埋于共聚物胶束核内的药物
的泄漏和血浆中调理素与药物载体结合产生的调理
作用，从而既提高了用药的安全性，又延长了药物的
血循环时间。此外，聚合物的CMC很低，在水溶液
中解离速度慢，具有耐稀释的特性，因而也使药物在
体内滞留时间延长。。⋯。载有DOX的PEG—PBLA胶
束和DoX原料药注射1、4和2h后，在血液中存在
的量，前者分别约为初始剂量的23％、18％和3％，
后者分别约为2％、0．5％和0．3％[123。
4．2稳定特性：嵌段共聚物胶束具有高度的热力学
稳定性和动力学稳定性口]。
共聚物胶束的疏水区依靠各种分子间相互作用
力结合形成胶柬，包括疏水作用力、静电力、金属络
合、氢键键合力等“Ⅲ。这些作用力使疏水性片段在
水溶液中具有很强的聚集性。嵌段共聚物胶束的
CMC很低，一般为106～107mol／I，，使共聚物胶
束系统成为高度热力学稳定性系统。此外，聚合物中
的疏水性片段一般具有较高的玻璃态转化温度，使
胶束“内核”在常温下具有类似固体的性质，即”刚性
结构”，能阻碍内部分子的旋转，又使胶束具有高度
的动力学稳定性。这种稳定性随着疏水性片段所占
比例的增加而增加，且与化学结合或物理增溶的疏
水性药物的量成正比。
高热力学和动力学稳定性使共聚物胶束具有很
强的耐稀释能力，在cMC以下不易被破坏。这也预
示了血液的稀释作用不会对聚合物胶束的稳定性造
成影响，胶束能以完整的结构在血液中循环，达到长
循环和靶向的目的。
Barreiro—lglesias等“”研究r载有喜树碱
(CPT)的普流罗尼克聚丙烯酸共聚物(Pluronic—
PAA)胶束的稳定性，结果载有CPT的Pluronic
PAA胶柬，在人血清中比未受保护的CPT要稳定
10倍，在血液中存在的时间显著延长。
4．3靶向特性：嵌段共聚物胶束不仅具有被动靶向
特性，还可制成热敏胶束或pH敏感胶束实现物理
靶向给药。对嵌段共聚物胶束的表面进行修饰还町
实现主动靶向给药一”]。
4，3．1被动靶向性：嵌段共聚物胶束的被动靶向是
利用其较小的粒径降低RES的识别与摄取和利用
肿瘤特有的高通透性和高截留性(即EPR效应)在
肿瘤区选择性积累来实现的。Nakanishi等“71制得
的NK911，平均粒径为41．9nm，粒度分布窄，冷冻
干燥后不改变其粒径和粒度分布。与D0x原料药
相比，NK911能抑制RES摄取并通过EPR效应更
有效地在肿瘤区积累。NK911对C26结肠腺瘤、
M5076网状细胞肉瘤、P388白血病细胞以及Lu
24、乳腺癌MX—l细胞均有较强的抗肿瘤活性。在高
剂量时，NK911的毒性也比DOX原料药低。介入
NK91l的Dox血浆浓度高，肿瘤组织AUC值、血
浆c⋯和血浆Auc值分别为DOx原料药的3．4
倍、36．4倍和28．9倍。
4．3．2物理靶向性：物理靶向是应用某种物理因
素，如用药局部的pH值、病变部位的温度等的改变
万方数据
中革菊CMn皓eTraditionalandHerhlDrugs第37卷第4期2006年4月
而明显改变嵌段共聚物胶束的通透性，引起嵌段共
聚物胶束将药物导向靶部位发挥药效。
Chung等o”根据聚Ⅳ一异丙基丙烯酰胺(PI—
PAAm)具有在温度低于临界溶解温度(LCST，32
C)时为亲水性。当温度高于LCsT时为疏水性(这
两种性质转变迅速且可逆)的特点，制备了载有
DOx的聚Ⅳ异丙基丙烯酰胺聚甲基丙烯酸丁酯
(PIPAAm—PBMA)温敏胶柬。研究结果表明，只有
当温度高于LCST时，DOX才从PIPAAm—PBMA
胶束内释放。体外实验表明，当温度高于LCST时，
载有DOX的PIPAAm—PBMA胶束具有较高的细
胞毒性。由于肿瘤和炎症组织处pH值比正常组织
低，因而可制成pH敏感胶束实现物理靶向给药。
Lee等“23利用聚组氨酸(PolyHis)的pH敏感性制
备了聚组氨酸一聚乙二醇(PolyHis一6一PEG)胶束。
4．3．3主动靶向性：主动靶向是在嵌段共聚物胶束
的表面连接一种识别分子一～配体(如糖基、肽基、
叶酸、抗体等)，通过配体分子的特异性专一地与靶
细胞表面的互补分子相互作用，而将药物定向地运
送到靶区发挥药效。由于配体一受体间的相互作用具
有特异的选择性，因而主动靶向可实现更精确的定
位释药。
Yamamoto等。司将Ⅱ一乙酰基一聚乙二醇一聚(D，
^一丙交酯)(aeetal—PEG—PDI。I，A)嵌段共聚物的Ⅳ，
Ⅳ一二甲基乙酰胺溶液用水透析制得的嵌段共聚物
胶束，经弱酸处理将胶束的乙缩醛分子转变成醛基，
然后将肽基配体[苯基丙氨酸(Phe)和酪氨酰谷氨
酸(TyrGlu)]通过西佛式碱(Schiffbase)形式化学
结合到胶束中，再继续用氰基硼氢化钠还原胺化，制
得了联有肽基的胶束，粒径约40nm，粒度分布窄。
Lee等E24]制备了表面带有叶酸残基的聚(L一组
氨酸)一聚乙二醇(PolyHis—PEG)和聚(上一乳氨酸)一
聚乙二醇(PLLA—PEG)嵌段共聚物胶束，并用这两
种共聚物制备了载有DOX的混合胶束，粒径为
50～80rlm。体外实验表明，叶酸的引入使载有DOX
的混合胶束能更有效地杀伤肿瘤细胞。
4．4安全特性：溶血实验研究结果表明，与聚山梨
酯80相比，PEtOz—PCL胶束更安全。PEtOz—PCL
胶束在质量浓度为10mg／mL时才表现出溶血毒
性，而聚山梨酯80在质量浓度大于0．125mg／mL
时溶血毒性增加，在质量浓度为10mg／mL时溶血
达82．8％o]。体外实验结果表明，载有紫杉醇的
PVP6PDLLA胶束的细胞毒性与紫杉醇的PEO
蓖麻油(cremophoreEL)制剂相似，但前者能更好
地耐受，最大耐受量比后者高5倍多o⋯。体内实验
结果表明，载有Dox的PEGPBLA胶束比游离的
DOx具有更明显的抗肿瘤活性，剂量为23mg／kg
时未见C26小鼠中毒死亡，该剂量约为游离药DoX
最大耐受剂量的2倍[1“。
5结语
人类使用抗肿瘤药已有1000多年的历史，由
于抗肿瘤药水溶性差、不良反应较大和选择性差，因
此在先后筛选的50～60万种抗肿瘤药物中，现在临
床应用的只有50余种，严重地制约着抗肿瘤药在临
床上的使用。近年来，脂质体、微球和聚合物胶束等
作为抗肿瘤药物载体的研究越来越受到重视。研究
结果表明，嵌段共聚物胶束能装载多种难溶性抗肿
瘤药物(如它莫西芬、地喹氯铵、紫杉醇等)，由于其
具有相对较小的粒径，能更有效地使药物在截留尺
寸小的肿瘤部位蓄积，因此该载药系统对难溶性抗
肿瘤药物显示出不同于脂质体和微球载药系统的优
势，已成为目前给药系统研究的热点之一。
用嵌段共聚物胶束作为抗肿瘤药物载体的某些
药物已进入了f晦床试验阶段。依据被动靶向原理而
设计的药物载体在一定程度上增加了药物在肿瘤部
位的分布，但由于目前临床上使用的抗肿瘤药缺乏
选择性，即在杀伤肿瘤细胞的同时也对正常组织细
胞产生毒性 故还远远不能满足临床治疗的要求。目
前更多的研究集中在对载药系统表面联结单克隆抗
体或叶酸受体等以实现主动靶向给药，由于叶酸受
体在机体的不同组织细胞和肿瘤发展的不同时期亦
存在着表达的差异性，临床试验未能取得满意的疗
效。而单克隆抗体自身存在免疫原性和相对分子质
量较大的问题，其在体内易被降解失活。目前，关于
嵌段共聚物胶束与肽类配基连接用于装载难溶性抗
肿瘤药物的研究还较少，笔者尝试利用噬菌体展示
技术从随机肽库中筛选对肿瘤细胞受体有特异结合
的肽类配基，连接到共聚物载药系统上，以制得高效
低毒、释药靶点更准确、能用于临床治疗肿瘤的靶向
药物的给药系统。
在人们日益关注自身健康的今天和“回归自然”
思潮的兴起，中草药为越来越多的人所接受，在世界
上的地位也日显突出，临床用药也呈现逐年上升的
趋势。我国已从中草药中先后筛选和研制了一系列
的中药抗肿瘤药物，如紫杉醇、喜树碱、长春碱、三尖
杉酯碱和香菇多糖、茯苓多糖等多糖类抗肿瘤药。但
不少临床上抗肿瘤活性很高的药物如紫杉醇、喜树
碱等均为难溶性药物，必须对其进行特殊的加工才
万方数据
中革菊ChineseTraditionalandHerbalDrugs第37卷第4期2006年4月
能将其制成适合一定给药途径的制剂。比如目前临
床上使用的紫杉醇制剂主要采用PEO蓖麻油和乙
醇来增溶制得，但由于PEO蓖麻油本身存在神经毒
性、肾毒性和免疫原性等问题，因此最终影响了紫杉
醇在临床中的使用。而嵌段共聚物胶束载体材料丰
富．可以根据药物的特性，运用合适的方法和选取适
宜的材料以达到较高的载药量，同时通过长循环和
靶向性等研究，提高药物对靶部位的选择性并且减
少非靶部位的分布，从而提高药物的疗效，降低不良
反应。因此用嵌段共聚物作为临床具有抗肿瘤活性
的中药有效成分、有效部位、复方制剂以及原药的载
体，研制和生产新型中药抗肿瘤药物具有广阔的市
场前景。
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万方数据
难溶性抗肿瘤药物载体--嵌段共聚物胶束
作者： 林宏英， 吴建梅， 赵李宏， LIN Hong-ying， WU Jian-mei， ZHAO Li-hong
作者单位： 北京师范大学资源学院资源药物与中药资源研究所,北京,100875
刊名： 中草药
英文刊名： CHINESE TRADITIONAL AND HERBAL DRUGS
年，卷(期)： 2006,37(4)
被引用次数： 1次

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引证文献(1条)
1.向苗.卞凤玲.柳明珠 基于温敏性双亲嵌段共聚物的纳米胶束作为药物载体的研究[期刊论文]-高分子通报
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