全 文 ：中草菊 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第12期2007年12月·1761·
·专论·
抗炎天然产物研究进展
齐悦1，王玉丽2，张士俊2，徐为人2
(1．天津医科大学基础医学院，天津300070；2．天津药物研究院，天津300193)
摘要：炎症是具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的防御性反应，参与多种疾病的发病过程。细胞信号传
导通路中的多种关键酶和因子参与其中，如核因子NF—xB、丝裂原激活蛋白酶(p38MAPk)、基质金属蛋白酶
(MMPs)以及在_y于扰素(IFN一7)和生长激素信号传导途径上起关键作用的STAT核蛋白家族等。研究发现，从植
物中提取得到的多种天然产物都具有抗炎活性，而成为许多药物研究者的工作重点和中心。对近两年来文献中报
道的，具有明确化学结构，并且在体内外实验中显示有确切抗炎作用的天然产物进行了整理和综述。
关键词：天然产物；抗炎活性；促炎症细胞因子
中图分类号：R284 文献标识码：A 文章编号：0253—2670(2007)12—1761—10
Progressin tudyonanti-inflammatorynaturalproducts
QIYuel，WANGYu—li2，ZHANGShi—jun2，XUWei—ren2
(1．CollegeofBasicMedicalScienee，TianjinMedicalU iversity，Tianjin300070，China；
2．TianjinInstituteofPharmaceuticalResearch，Tianjin300193，China)
Keywords：naturalproducts；anti—inflammatoryactivity；pro—inflammatorycytokines
炎症是具有血管系统的活体组织对损伤因子所
发生的防御性反应，参与多种疾病的发病过程，主要
分为3个阶段：①急性阶段，组织损伤后释放活性介
质；②免疫阶段，免疫系统被激活；⑧慢性炎症阶段，
释放大量的细胞因子。多种细胞信号传导通路中的
关键酶和因子参与了炎症反应的发生，如核因子
NF—KB、丝裂原激活蛋白酶(p38MAPk)、基质金属
蛋白酶(MMPs)以及在7干扰素(IFN一7)和生长激
素信号传导途径上起关键作用的STAT核蛋自家
族等。而这些因子也恰恰成为了潜在的抗炎靶点。
具有抗炎活性的天然产物与人类健康密切相
关，在预防和治疗炎症疾病过程中发挥了重要的作
用。目前，研究、开发具有抗炎活性的天然药物成为
许多药物研究者的工作重点和中心。本文就近两年
来，文献中报道的在经典炎症动物模型及体外细胞
试验中具有明确抗炎活性，且结构确切的天然药物，
按照结构类型进行了综述。
1萜类
1．1倍半萜类：2p乙氧基一6—0一乙酰基一2，3一二氢堆
心菊内酯(I)、6—0—2一(2一甲基丁酰基)堆心菊内酯
(Ⅱ)和6—0一甲苯酰基堆心菊内酯(Ⅲ)是从新鲜的山
金车(山生阿尼菊ArnicamontanaL．)花部乙醇提取
物分离得到的母核结构为愈创木烷的新倍半萜类化
合物[1]。在体内试验中，化合物I对巴豆油诱发的小
鼠耳肿有抑制作用，抑制率可达42％(1．0t．tmol／
cm2，P
Ⅱ(10、／amol／L)和Ⅲ(3p．mol／L)可以显著抑制NF—
KB与DNA的结合，且没有明显的细胞毒性。二者的
ICl∞分别为10和2．5／位mol／L，5和2．5／Mmol／L。而
在HeLa229细胞中进行的ELISA分析表明该3个
化合物在0．05～5vmol／L内可以剂量依赖性抑制
IL一8的释放，ICs。分别为4．61、0．48、0．35／zmol／L。
Indicanone(Ⅳ)是从了哥王Wikstroemia
indica(Linn．)C．A．Meyer根部醋酸乙酯提取物
中分离得到的一个全新的愈创木烷型倍半萜烯化合
物[2]。该化合物对LPs／IFN一7活化的RAW264．7
巨噬细胞中NO的合成有强的抑制作用，IC。。为9．3
mmol／L，在3～30pmol／L内可浓度依赖性抑制
LPS／IFN一7诱导的iNOS基因表达水平增高。
8一去氧莴苣苦素(8一deoxylactucin，V)是从菊
苣CichoriumintybusL．根部醋酸乙酯提取物中分
收稿日期：2007—06—12
基金项目：天津市科委重点基金(043185111—7)；天津市科委支撑项目(07ZCKFSH00300)
作者简介：齐悦(1982--)，女，天津医科大学基础医学院药理学硕士研究生在读。
Tel：(022)23006001E—mail：yojanqi@yahoo．com．cn
万方数据
·1762· 中草菊 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第12期2007年12月
离得到的愈创木烷内酯化合物03。在肿瘤坏死因子一
a(TNF—a)活化的人类结肠HT29细胞中，该化合物
对诱生型环氧化酶(cox一2)的表达以及前列腺素
E。(PGE。)的合成具有强的抑制作用，在4～16弘g／
mL内抑制作用呈浓度依赖性，30#g／mL时则可完
厂。咐H<心o。脚。
I R=Ac
IIR=MeBu
全抑制COX一2蛋白的表达。此外，该化合物(16耀／
mL)还可以显著抑制TNF—a诱导的NF一『cB与
DNA结合。认为该愈创木烷内酯型化合物很有可能
是通过抑制转录因子NF—KB的活性而发挥抑制
CoX一2表达作用的。化合物I～V的结构式见图1。
Ⅳ
、图1倍半萜类化合物的结构式
Fig．1Structuresofs quiterpenes
1．2 二萜类：穿心莲内酯(andrographoIide，Ⅵ)是
半日花烷型二萜内酯类化合物。Burgos[43等对从爵
床科植物穿心莲Andrographisp niculata(Burro．
f．)Nees中提取得到的穿心莲内酯和14一去氧穿心
莲内酯(14一DAP，Ⅶ)进行体外实验时发现，两个化
合物可以显著减少刀豆球蛋白(CON—A)活化的小
鼠淋巴细胞中IFN一7的合成，IC。。分别为(1．70±
0．07)mmol／L和(35．80土0．50)mmol／L，且呈浓
度依赖性。穿心莲内酯可以通过抑制CON～A诱导
的IL一2合成和细胞外信号调节激酶(ERKl／2)的磷
酸化过程，减少小鼠T细胞中TFN一7的合成。14一
DAP只能完全抑制ERKl和部分抑制ERK2的磷
酸化过程，且作用不如前者。
Marrulibanoside(Ⅷ)是Rigano等凹1从Marru—
biumglobosumMontbr．etAuch．exBenth．ssp．
1ibanoticumBoiss．地上部分的丙酮提取物中分离
得到的一个新的以半日花烷为母核的二萜类化合
物。在动物试验中，pomarrulibanoside为主要成分
的M．globosum丙酮提取物10--100mg／kg，可显
著抑制角叉菜引起的大鼠足部水肿(P
久。在鼠腹膜巨噬细胞中进行的体外试验显示，50
／19／mL的marrulibanoside可以显著抑制LPS／
IFN—y诱导的PGE。和NO释放，抑制率分别为
77％和82％。但是，该化合物对未活化细胞中CoX一
2和诱导型NO合酶(iNOS)的活性没有影响。因此
推测marrulibanoside很有可能是通过直接抑制
COX一2和iNOS活性而不是降低二者的表达水平
而发挥抗炎作用的。
非洲防已苦素(eolumbin，Ⅸ)是从台湾翠柏
V
H
CH2
(SphenocentrumjollyanumPierre)果实提取物中纯
化分离得到的呋喃类二萜化合物[6]。在动物试验中，
该化合物可以显著减轻角叉菜胶引起的大鼠足肿，
20mg／kg时抑制率为67．08％，作为对照药的阿司
匹林在剂量为100mg／kg时的抑制率为72．5％。
GlaucopineA和B(X，XI)是从Sarcodonglau一
仰甜，MaasGeest．＆Nunnf．中分离得到了两个新
的以cyathane为母核的二萜烯类化合物[7]，在巴豆
油诱导的耳肿试验中两个化合物(1mmol／em2)都
可以显著的抑制水肿，水肿抑制率分别为62％和
55％，效果与对照药吲哚美辛(0．3mmol／cm2，
61％)相似。
二萜烯类化合物柳杉酚(sugiol，xⅡ)是从台湾
翠柏Caloced s如彻伽行口Florin树皮的醇提物中
分离纯化得到的。Chao等Cs]研究发现，在LPS活化
的J774A～1巨噬细胞中，30vtmol／L的柳杉酚(P<
0．01)可以使TNF一口释放减少2／3，IL一1B的浓度从
135pg／mL下降到45pg／mL，proIL一16蛋白表达
减少2．5倍(20}tmol／L时，可减少4倍)，并且没有
细胞毒性。此外，10-30／lmol／L柳杉酚还可浓度依
赖性抑制促有丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)活化；
10tumol／L时，可显著抑制ERK一1／-2和LPS诱导
的JNKl／2磷酸化；在30tzmol／L时，则可完全抑
制JNKl／2的磷酸化作用，并在基础水平上减少p38
的磷酸化(P<0．05)。化合物VI～xⅡ的结构式
见图2。
1．3 四环三萜类；葫芦素R(cucurbitacinR，xⅢ)
是具有抗炎活性的四环三萜类化合物。Escandell
等E93对从塔尤泻瓜CayaponiatayuyVell．根中分
离得到的葫芦素R进行了动物试验研究。大鼠连续
万方数据
中草菊ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第12期2007年12月·1763·
H。哥 弘
H。，瓣吼眄Q毗
_．Pr
Ⅵ Ⅶ
HO
Ⅷ Ⅸ
O
图2二萜类化合物的结构式
Fig．2Structuresofditerpenes
7dpo葫芦素R1mg／kg，可显著抑制乳酸分枝杆低足部组织匀浆液中NOS和COX～2的表达；以及
菌造成的大鼠足部水肿，抑制率达48％；对照药布 减少炎症足部PGE。的表达(约50％)，增加胃组织
洛芬(10mg／kg)在相同实验条件下的水肿抑制率匀浆液中PGE。的表达(约70％，P
显著抑制大鼠足部组织匀浆液中PGE。的合成 细胞、淋巴细胞和RAW264．7鼠巨噬细胞中NO
(94％，P
率为76％(对照药布洛芬的抑制率为68％)。在体外中对NOS一2的作用不显著，但在体内实验中，二氢
实验中，葫芦素R(100／-mol／L)则可抑制诱导期葫芦素B却可显著抑制大鼠关节炎足部NOS一2的
RAW264．7巨噬细胞和淋巴细胞中NO和PGE。表达(抑制率为80％，P
抑制细胞中COX一2的活性(约60％，P
噬细胞中NOS～2和COX一2蛋白的表达，抑制率分巴细胞中，则可浓度依赖性抑制TNF—a和IL一1p的
别为57％和40％；在52～78pmol／L时，可浓度依合成，IC；。分另lJ为4．5和1．19ptmol／L；当浓度为10
赖性抑制细胞中TNF—Q的合成，IC。。为65vmol／L。和5／umol／L时二氢葫芦素B可100％抑制活化24
在健康和关节病人的淋巴细胞中，葫芦素R对细胞h的TNF—a和IL一1p的合成，而对巨噬细胞中细胞
中TNF—a合成均具有抑制作用，IC。。值分别为29和因子的合成没有影响。Siqueira等01]也对从无苞片
7肛mol／L。Anti—phospho—STAT3Westernblot分威尔瓜WilbrandiaebracteataCogn．根部分离得到
析发现，该化合物还可以抑制IL一6诱导的转录激活 的二氢葫芦素B进行了研究，发现咖给药可以减轻
因子3(STAT3)的活性。因此，研究者推断葫芦素R角叉菜胶引起的大鼠足部水肿(o．3、1、3mg／kg剂
很有可能是通过抑制STAT3活性而不是NF—KB的量组 抑制率分别为26％、44％、56％)；降低胸膜
活性而发挥抗炎作用的。 积液中自细胞的数量和白三烯B。(LTB。)的质量浓
二氢葫芦素B(dihydroctlcurbitacinB，XlV)是度(10mg／kg，抑制率分别为51％和75％)。在质量
葫芦素R衍生物，在体内外实验中显示具有抗炎活 浓度为10mg／kg时，二氢葫芦素B无法调节人类
性m]。在动物试验中，以1mg／kg的剂量印二氢葫中性粒细胞中LTBt以及结构型环氧化酶(COX一1)
芦素B，从造模后16d开始到第23天，可减轻乳酸 转染的COS一7细胞中PGEz的合成，但却可以显著
分枝杆菌引起的大鼠足部水肿(38％，P
·1764· 中革菊ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第12期2007年12月
制率高达72％。同时研究发现其对IL一1a活化的
NIH3T3细胞中COX一1和COX一2蛋白表达的水平
并没有影响。化合物xⅢ、VⅣ的结构式见图3。
图3 四环三萜类化合物的结构式
Fig．3Structures．oftetracyclictriterpenes
1．4五环三萜类：熊果酸型五环三萜类化合物乳香
酸(boswellicac ds)是从乳香树Boswelliaerrata
Roxb．树胶提取物中的主要成分。结构与非类固醇
类抗炎药(NSAID)不同，而与免疫系统中的成分类
似，有a和p异构体。最明显的作用就是可以抑制5一
脂氧化酶的活化，及其他细胞因子如白细胞介素、
TNF—a和补体的活性。体外实验中，10～80gg／mL
乳香酸可以剂量依赖性抑制钙离子转运体A231876
活化的PMN细胞中LTB4和5一HETE(5一LOX通
路的代谢产物)的合成[1引。其中又以乙酰基一11一酮一
乳香酸(acetyl一11一keto—p—boswellicacid，AKBA，
XV)对LTB。合成的抑制作用最强，IC。。为1．5
pmol／L。结构活性分析发现C。上的亲水性和C，，上
的酮基对乳香酸抑制白三烯合成及5一LOX活性至
关重要。Schweizer等D3]发现11一酮一口一乳香酸(11一
keto—p-boswellicacid，KBA，XVI)和9，11一去羟基乙
酰乳香酸(acetyl一9，11-dehydro—boswellicacid，
xⅦ)可以抑制5一LOX的活性，IC。。值分别为3．0和
0．75／-mol／L。但当五环三萜结构失去了C，，上的酮
基或A环上没有羰基时，没有5一LOX抑制活性如
p香树脂醇(／3-amyrin，XIX)和熊果酸(ursolicacid，
XX)，这些化合物不但没有抑制作用，而且还会反
转AKBA、KBA等的5一LOX抑制活性，但对其他结
构类型的5一LOX抑制剂没有影响，这表明乳香酸很
有可能是通过直接与5一LOX上的对应结构域结合
来抑制其活性的。在脂多糖刺激的人类单核细胞中，
d一乙酰乳香酸(acetyl一旺一boswellicacid，xⅧ)和AK—
BA在1～10}tmol／L内可以抑制TNF—a的合成，
AKBA的作用最强，主要是通过直接抑制IxB—a激
酶(IKK)的活性，继而抑制NF—xB的活性，最终下
调入类单核细胞中TNF—d的表达[I“。
3B，23一二羟基熊果一12一烯一28一酸(38，23一dihy—
droxyurs一12-en一28一oicacid，XXI)、加，3p二羟基齐
墩果一12一烯一28一酸(2a，3pdihydroxy01ean一12一an一28一
oicacid，XXⅡ)和2a，38，23一三羟基齐墩果一12一烯一
28一酸(2a，38，23一trihydroxyolean-12-en一28一oic
acid，XXI)是DeFelice等口印从唇形科耶路撒冷鼠
尾草SalviahierosolymitanaBo ss．叶子的氯仿提
取物中分离出的多羟基三萜类化合物。三者对巴豆
油引起的小鼠耳肿具有很强的抑制作用，0．3t-mol／
cm2时的水肿抑制率分别为54％、‘51％、60％(P<
o．05)。化合物XV～xxⅢ的结构式见图4。
1．5 环烯醚萜类：环烯醚萜类衍生物玄参苷
(harpagoside，XXI、／)是南非钩麻Harpagophytum
procumbensDC．中的主要活性成分。Kaszkin等[161
发现，富含玄参苷(27％)的植物根部特殊提取物可
抑制IL一1B活化的肾小球膜细胞中的iNOS的表
达，抑制率约为80％，且呈浓度依赖关系；可以抑制
细胞中NO合成，IC。。值为0．2mg／mL；同时还可以
减弱细胞中iNoS启动子的活性以及抑制NF—KB
的易位。Huang等[17j对玄参苷活性机制的研究发
现，其可浓度依赖性抑制LPS活化的人类HepG。肝
癌细胞中COX一2、iNOS蛋白mRNA的表达水平；
阻碍LPS活化的细胞中NF—KB向核内转移及减少
IKB—a抑制亚单元的降解；还可以浓度依赖性抑制
LPS诱导的NF一出启动子的活性。这些作用均与玄
参苷可抑制NF一娼活化相关。化合物xxⅣ见图4。
2皂苷类
赤豆皂苷(azukisaponinV，XXrq)是Asres
等E181从Melilotuse egansSer．的醇提取物中得到
的。该化合物对角叉菜引起的水肿具有强的抑制作
用，约是吲哚美辛抑制作用的10倍，具有良好的开
发前景。Kwang等[19]研究了从桔梗Platycodon
grandiflorum(Jacq．)A．DC．根部甲醇提取物中
分离得到的7种桔梗苷对LPS活化的RAW264．7
巨噬细胞中iNOS和COX一2活性的作用，发现2咒
。一乙酰远志皂苷D(-0一acetylpol galacinD，
XXVI)、桔梗皂苷A(platycodinA，xxⅦ)、桔梗皂苷
D(platycodinD，xxⅧ)和远志皂苷D(polygalacin
D，xxⅨ)的活性最强，在5～10／-mol／L内可以浓度
依赖性抑制LPS诱导NO和PGE。合成，还能抑制
iNOS、COX一2蛋白mRNA的表达而不影响细胞活
万方数据
中草菊 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第12期2007年12月·1765·
ao
H
R
图4五环三萜类和环烯醚菇类化合物的结构式
Fig．4、Structuresofpentacyclictriterpenesandiridoid
力。转染了pNF—KB—SEAP—NPT质粒(增强子位置包3苯丙素类化合物
含NF—JcB结合位点)的RAW264．7细胞，经桔梗皂 3．1 香豆素类化合物：没食子儿茶素没食子酸酯
苷(10tumol／L)处理后可降低LPS诱导的NF—KB易(epigallocatechingallate，EGCG，XXXIV)是茶
位和结合活性以及IKB—a的降解。该结果表明桔梗皂Camelliasinensis0．Ktze．提取物中主要的抗炎活
苷对NF—KB活性的抑制作用与其对IKB—a降解的抑性成分。Porath等[21]从趋化因子、PGE。合成以及炎
制有关，且可以通过阻断NF一娼活性减少iNOS和症相关基因表达的两个水平上，研究了EGCG在
COX一2基因的表达。在活体试验中，桔梗皂苷混合物TNF—a活化的结肠腺癌细胞HT29和T84中的抗
和桔梗皂苷D可以减轻LPS／氨基半乳糖诱导的致炎活性。在TNF—a活化细胞24h后，EGCG可以显
死作用，分别使致死率从89％降低到60％和50％。著减少两个细胞系中IL一8和巨噬细胞炎症蛋白一3
Jung等口01对从棱子芹Pleurospermum(MIP一3)的合成，并且在12．5～50mmol／L内的抑
camtschaticumHoffm．地上部分提取物中分离得到制作用呈浓度依赖性；在最大浓度时，EGCG对两个
的两个皂苷醉鱼草皂苷IV(buddlejasaponinⅣ，细胞系中IL一8的抑制率分别为54％和75％。活化
XXX)和Ⅳa(buddlejasaponinⅣa，xxⅪ)进行了研72h时，则可以lOO％抑制IL-8合成(P
TNF—a合成的主要活性产物。在体外实验中，醉鱼有强的抑制作用，抑制率大于75％(P
噬细胞中NO、PGE。和TNF一仅的合成与释放，且在的PGE。合成有浓度依赖性抑制作用，最大浓度抑
2．5～10mg／mL内呈浓度依赖关系(NO的IC。。值制率为(80士6)％(P
在浓度为25～100mg／mL时才对3个炎症因子有TNF—a、MIP一3、粒细胞激活因子一a(GRO—a)、GRO一
抑制作用(NO的IC。。值为57．2mg／mL)。将两个皂7以及COX一2mRNA的表达水平，最高浓度的抑
苷进行氢化可得到柴胡皂苷元A(saikogeninA， 制率在40％～85％。此外，EGCG还可显著抑制
xxxⅡ)和H(saikogeninH，xxxⅢ)。虽然两个化合TNF—a活化的结肠表皮细胞中IL一8和MIP一3n的
物仍具有强的NO抑制活性，IC；。值分别为18．1和表达与分泌，以及抑制LPS活化的RAW264．7巨
25．8mg／mL，但是该活性与其对RAW264．7细胞噬细胞中IL一8的合成与活性。
的细胞毒性(IC。。分别为17．2和17．5mg／mL)相 没食子酸(gallicacid，XXXV)Ig是具有抗炎活
关。化合物XXV～XXXIⅡ的结构式见图5。 性的香豆素类化合物。体外实验显示，没食子酸可以
万方数据
·1766· 中草菊ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第12期2007年12月
XXl／IIRl=glucosyl，R2=CH20H，R3-H，R4=apiosyl
XXIXRl=glucosyl，R2《H3，R3-H，R42a拼osyl
O
H
图5皂苷类化合物的结构式
Fig．5Structuresofsaponins
通过阻断组织胺的释放和促炎症因子的表达，来发挥 因子诱导的NF—KB活化，并且没有细胞特异性。此
抑制肥大细胞中炎症过敏反应的活性[2‘。没食子酸 外，两个化合物还可以通过抑制IKB—a激酶及l一磷
可以通过调节环磷酸腺苷(cAMP)和细胞内的钙离酸肌醇一3激酶(Akt)的活化，进而抑制TNF诱导的
子而减轻化合物48／80或免疫球蛋白E(IgE)刺激肥IKB—a磷酸化、蛋白质泛素化(ubiquitination)及降解
大细胞所引起的组织胺释放，还可以减少佛波酯 作用，从而间接抑制p65的磷酸化、核内转移以及依
(TPA)和钙离子载体A23187激发的促炎因子(如人赖NF—KB受体的基因表达。同时，两个化合物还可
类肥大细胞中的TNF—a和IL一6)基因的表达与合以下调在抗细胞程序性死亡过程、增殖、浸润及血管
成。该抑制活性与其对NF—KB活性以及p38细胞分发生过程中受NF—xB调节的基因产物的表达。如；
裂素活化蛋白激酶磷酸化过程的抑制作用相关。 抗细胞程序性死亡过程中的IAPl、IAP2、Bcl—x
3．2 木脂素类：联苯类木脂类化合物厚朴酚(mag一 (L)、Bcl一2、eFLIP、TRAFl和survivin，细胞增殖过
nolol，XXXVI)、和厚朴酚(honokiol，xxxⅦ)在体外程中的cyclinD1、COX一2和c—myc，还有浸润期的
实验中，可以减少由厌氧的短小棒状杆菌活化的人 MMP一9、细胞间黏附因子一1，以及血管发生过程中
类单核细胞THP一1细胞中IL一8和TNF—a的合的血管内皮发生因子等。
成[2引。浓度为10mmol／L时，和厚朴酚对细胞内3．3 苯丙酸类：咖啡酸乙酯(ethylcaffeate，
IL一8和TNF—a合成的抑制率分别为51．4％和
39．oZ，厚朴酚则分别为42．7％和20．3％；在浓度
为15mmol／L时，两个化合物对COX一2活性的抑
制作用分别为45．8％和66．3Z；二者可通过抑制
COX一2、IL一8和TNF—a启动子中NF-KB元件发挥
抗炎活性，抑制作用分别为44．8％和42．3％。Ahn
等[24]的研究发现和厚朴酚可以抑制各种炎症刺激
xxxⅧ)的苯丙酸类化合物，在体外试验中，可以显
著抑制LPS活化的RAW264．7巨噬细胞中NO的
合成，减少iNOS蛋白和mRNA的表达，以及PGE：
的合成。咖啡酸乙酯对NO的合成具有显著抑制作
用(IC。。一5．5btg／mL)且呈浓度依赖关系；1弘g／mL
时可减少iNOSmRNA表达约56％，2Atg／mL时则
可以完全抑制其表达。咖啡酸乙酯(o．5／堕g／mL)处
万方数据
中草药ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第12期2007年12月·1767·
理组的巨噬细胞中，胞内iNoS蛋白的水平只相当
于LPS处理组的30％，表明该化合物是通过下调
iNoS的转录而实现其抑制NO合成作用的。咖啡酸
乙酯在5ttg／mL时可以有效地抑制LPS诱导的
CoX一2表达45％；在质量浓度为1}tg／mL时可显
著抑制LPS诱导的PGE。合成，2～5／．tg／mL时可
完全抑制PGE。的合成。
免疫印迹分析发现，在鼠巨噬细胞中，1和10
ttg／mL咖啡酸乙酯不能显著抑制LPS活化的细胞
内磷酸化MAPK的蛋白水平，也不影响LPS活化
的巨噬细胞中IKB—a的磷酸化和降解；在质量浓度
为1和20t-g／mL处理1h时，同样不能减少NF—xB
上p65结构亚单位的核定位。研究发现，咖啡酸乙酯
主要是通过阻止NF—KB与DNA结合而发挥活性
的，且呈浓度依赖性，在质量浓度为10t-g／mL时就
有显著的抑制作用，当质量浓度为20mg／mL时，该
抑制活性可达100％。
Chiang等[2朝使用COX一2启动子(含有NF—KB、
NF—IL6和CRE的结合位点)一荧光素酶受体分析，
对人类乳腺癌病毒细胞进行瞬时转染试验，发现咖
啡酸乙酯可以高度并特异性地下调TPA诱导的全
长型COX一2启动子的活性，在质量浓度为10、50、
100／zg／mL时的抑制率分别为72％、57％、48％，且
没有细胞毒性发生。体内试验(小鼠皮肤)中，咖啡酸
乙酯可以显著抑制PA诱导COX一2表达。24mmol／
L咖啡酸乙酯对COX一2蛋白表达的抑制作用与13
mmol／L的celecoxib相当，但当浓度加倍(48
mmol／L)时，咖啡酸乙酯的抑制作用要比131
mmol／L的celecoxib更有效。结构活性关系分析显
示咖啡酸乙酯的邻苯二酚结构和a，p不饱和酯基团
是阻止NF—KB与DNA结合，NF—xBDNA复合物
形成的重要结构特征。化合物XXXIV～xxxⅧ的结
构式见图6。
4黄酮类化合物
芹菜黄酮一6，8一二一C—p葡萄糖苷(6，8一di—C—p
glucosylapigenin，xxxⅨ)和白杨素一6，8一二一C—p葡
萄糖苷(6，8一di—C—p91ucosylchrysin，XL)是二氢黄
酮类化合物，被认为是LychnophoraericoidesMart．
叶子极性提取物中具有抗炎活性的主要成分乜引。活
体试验中，芹菜黄酮一6，8一二一C一肛葡萄糖苷在可以显
著减少角叉菜引起的大鼠足部水肿，质量浓度为15
mg／mL时，水肿抑制作用可持续到给药后3～4h，
而质量浓度为90mg／mL时，给药后2h才显示有
抑制作用，直至实验结束。白杨素一6，8一二一C—p葡萄
HO
HO
XXXV
H
图6苯丙素类化合物的结构式
Fig．6Structuresofphenylpropanoids
糖苷在相同浓度下，对实验动物模型的水肿没有任
何作用。
Kyung等[273研究发现白杨素(chrysin，XLI)
在1～2．5ttmol／L内可浓度依赖性抑制LPS活化
的RAW264．7巨噬细胞中COX一2蛋白的表达，抑
制活性可稳定维持8h；而不能抑制LPS活化的巨
噬细胞中MAPKs(ERK、JNK和p38)及酪氨酸激
酶的磷酸化。对其CoX一2启动子活性的分析发现，
LPS诱导的NF—IL6与DNA结合可以被2．5
p．mol／L白杨素显著抑制。此外，在研究其对cAMP
反应元件结合蛋白(CREB)和NF—KB与DNA结合
的抑制作用时发现白杨素并不影响CREB与DNA
的结合活性，但是可以显著增加LPS诱导的NF一闭；
依赖性荧光素酶的表达，表明白杨素是通过抑制
NF—IL6与DNA结合，而不是抑制CREB和NF—KB
与DNA结合，来发挥其对LPS诱导CoX一2表达的
抑制作用的。
穗花杉双黄酮(amentoflavone，XLⅡ)是芹菜黄
酮的双聚体，Woo等[28]对从还魂草Selaginella
tamariscina(Beauv．)Spring中分离得到的该活性
化合物进行了体外实验分析。在活化的巨噬细胞中，
穗花杉双黄酮可以抑制iNOS基因的表达，进而抑制
NO的合成。穗花杉双黄酮在浓度为30和60umol／
L时，对LPS活化的RAW264．7细胞中NO的合成
有很强的抑制作用；还可以显著抑制LPS诱导的iN一
0S蛋白水平增加，在60btmol／L时可以完全阻断i—
NOS的诱导合成；RT—PCR分析显示iNOSmR A
的表达也可被该浓度的穗花杉双黄酮完全抑制。
在转染了哺乳动物细胞表达载体pGL—miNOS
∥
万方数据
·1768· 中草菊ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第12期2007年12月
1588(含有荧光素酶结构基因和一1．59kbmiNOS
启动子)的RAW264．7细胞中进行报道基因分析，
结果显示在30、60t生mol／L穗花杉双黄酮可以显著
抑制LPS诱导的转染细胞中荧光素酶的活性(P<
0．01)。同时，对转染了荧光素酶质粒(含有NF—KB
或AP一1结合序列)的细胞进行分析，发现相同浓度
的该化合物还可以显著地抑制LPS诱导的荧光素
酶活性(P<0．01)，并且在60t卫mol／L时可以完全
阻断NF—xB的报道活性。但是，穗花杉双黄酮对
LPS诱导的AP一1报道活性增加没有影响，这可能
与其可以选择性抑制NF—KB活性相关，而与iNoS
基因表达转录因子AP一1无关。穗花杉双黄酮还可
以通过抑制LPS诱导的p65核内易位和细胞溶质
内IxB—a的降解，来发挥其抑制NF—xB活化的作用。
化合物XXXD(～XLⅡ的结构式见图7。
妒R伽妒OH0
XX)口D(R旬H
ⅫI净HH◆洲
圈7
Fig．7
5醌类化合物
黄酮类化合物的结构式
Structuresofflavonolds
双麝香草醌(dithymoquinone，XLⅢ)、麝香草
氢醌(thymohydroquinone，XL1V)、麝香草酚(thy—
tool，XLV)和麝香草醌(thymoquinone，XLⅥ)是苯
醌类化合物。Marsik等体外实验发现4个化合物对
COX一1／一2催化的PGE。合成都具有显著的抑制作
用(P<0．01)，其中香草酚对COX一1的抑制活性最
强，IC。。为0．2／吐mol／L，与对照药吲哚美辛的相同，
对COX一2的IC。。为1．0t-mol／L；麝香草氢醌和麝香
草醌对CoX一2的抑制活性最强，IC。。分别为0．1和
0．3／1mol／L，活性强于吲哚美辛(O．6p．mol／L)，二
者对COX一1的IC5。分别为0．6和2．6pmol／L。尽管
在低浓度(o．1umol／L)时，双麝香草醌对PGE。合
成的抑制作用也与吲哚美辛相似，但是IC。。>100
umol／L，没有显著的COX一1抑制作用；但其可以剂
量依赖性抑制CoX一2的活性，IC。。为0．9umol／L，
COX一2／COX一1的比值大于111，表明该化合物具有
强的COX一2选择性E2引。另外，麝香草醌也具有一定
的COX一2选择性，COX—z／cox一1比值为10．4。双
麝香草醌和麝香草醌对CoX一2个有选择性抑制作
用，有开发成为新型非甾体抗炎药物的潜力。
萘醌类化合物二甲基丙烯酰紫草素(口，p
dimethylaerylshikonin，XLⅦ)、异戊酰紫草素(iso—
valerylshikonin，XLⅧ)以及乙酰紫草素(acetyl—
shikonin，XLIX)被认为是Onosmaleptantha根部提
取物中的主要抗炎活性成分口0]。体内实验显示，户D
3个化合物(7．5、15、30mg／kg)可有效地抑制角叉
菜引起的小鼠足肿。其中以乙酰草根素的抗炎活性
最强。ED50为6．91mg／kg；当给药剂量为30mg／kg
时，其对水肿的抑制作用与8mg／kg吲哚美辛相
当 但是，二甲基丙烯酰紫草素对鼠成淋巴自血病细
胞L1210和人类纤维瘤HTl080细胞具有明显的
细胞生长抑制活性和细胞毒性活性。异戊酰紫草素
则具有中等程度的细胞毒性，而乙酰紫草根素只在
高浓度时才显示有细胞毒性。
2，6：----羟基一1，7一二甲氧基夹氧杂葸酮(2，6一di—
hydroxyl一1，7-dimethoxyxanthone，L)和3，4一二羟
基夹氧杂蒽酮(3，4一dihydroxyxanthone，LI)是从
薄叶胡桐CalophyllummembranaceumCardn．et
Champ．中分离得到的两个新的氧杂蒽酮类化合
物。Zou等[31]在转染了人类COX一1／一2重组体杆状
病毒的sf9细胞中，考察二者对COX一1／2的作用。
两个化合物都只对COX一2具有显著的选择性抑制
活性，IC。。分别为2．99和1．80umol／L。化合物
XLⅢ～LI的结构见图8。
6生物碱类化合物
以四氢异喹啉为母核的生物碱化合物多具有炎
症抑制作用。杨德森等Esz]研究发现青藤碱(sinome—
nine，LⅡ)对Freund7s完全佐剂诱发大鼠佐剂性关
节炎的继发反应有很强的抑制作用。从致炎后12d
起，青藤碱低、中、高剂量组大鼠左足跖肿胀度显著
低于模型组(P
著降低大鼠关节浸液内IL一1p、TNF一0c、NO、PGE。
的水平(P<0．05)，并且各剂量组均与泼尼松组没
有统计学差异。
Dvorak等[3如则对在几种生物碱化合物的抗炎
作用机制进行了深入研究，发现苄基四氢异喹啉类
生物碱血根碱(Sanguinarine，L噩)和白屈菜赤碱
(chelerythrine，LⅣ)可以激活NF～KBp65亚单元的
万方数据
中草菊ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第12期2007年12月·1769·
核转运，并显著增强非活化细胞以及TNF—a活化细
胞中p65向核内的转运。此外，二者还可使细胞核内
的糖皮质激素受体(GR)逐渐累积，而使胞液中GR
逐渐减少。秋水仙碱(colchicine，L-q)和小檗碱
(berberine，LⅥ)的作用机制则与蔚两者有所不同。
无论TNF—a存在与否，秋水仙碱和小檗碱都不影响
p65的核转运。同时，秋水仙碱还会使GR快速水
解，而小檗碱则对GR的数量和分布位置不起任何
作用。用HeLa细胞瞬间转染糖皮质类固醇应答成
分(pGRE—LUC)及融合了荧光素酶基因的NF—xB
成分(pNF一^：B-luc)，然后对GR和NF一如的转录活
性进行探针分析，发现上述4种化合物都不具有触
发GR和NF—KB转录活性的结构。配体结合分析表
明秋水仙碱和小檗碱并不是GR的配体，而盥根碱
和白屈菜赤碱可显著阻碍3H一标记的地塞米松与
GR结合。化合物LⅡ～LVI的结构式见图9。
埘俺Ⅳ
XLⅢ
ⅣO 。阶OHO
XLⅥ
地ⅦR《OCH=C(CH3h
乱VIIRffiCOCH2CH(CH3)2
XLIXRffiCOCH3
H呛CH3．0弧o》婶OH如
图9生物碱类化合物的结构式
Fig．9Structuresofalkaloids
7其他
除了具有上述经典结构的天然化合物外，还有
许多其他结构类型的天然产物被发现具有一定的抗
炎活性。如在新鲜压榨的橄榄油中含有的oleocan—
thal(LⅦ)就是一种有刺激性的天然抗炎化合物[34]。
Oleoeanthal有两个对映异构体，二者都可以浓度依
赖性地抑制CoX一1／2的活性，但对脂氧合酶(5一
lipoxygenase，5-LO)没有作用。100pmol／L／-oleo—
canthal对CoX一1和CoX一2抑制率分别为83：5％
和70．9％；d—oleocanthal的抑制率则分别为68．0％
和69．6％。二者对COX一1和COX一2的IC5。值分别
为23、28弘mol／L和25、40pmol／L。
具有联苄结构的大叶兰酚(gigantol，LⅧ)是从
春兰Cymbidiumgoeringii(Rehb．f．)Rchb．f．分
离出来的，对NO和PGE。释放、iNOS和COX一2
mRNA转录以及各种细胞因子(如TNF—a、IL一1p
和IL一6)具有抑制作用的天然化合物[35。。Gigantol
(25～100ttg／mL)可剂量依赖性抑制LPS诱导的
NO和PGE合成，抑制NO合成的IC。。为42．1弘g／
mL。在相同浓度范围内，gigantol还可以显著地抑
制iNOS、COX一2蛋白mRNA的表达。在对LPS活
化的RAW264．7巨噬细胞进行酶免疫分析和RT—
PCR分析对，发现gigantol还可浓度依赖性减少细
胞中TNF—a、IL—p、IL一6蛋白mRNA的表达水平，
以及抑制LPS活化的巨噬细胞中NF—tcB的转录及
与DNA结合的。
异硫氰酸苯乙酯(phenethylisothiocyanate，
PEITC，LIX)是欧洲山芥BarbareavulgarisR．Br．
种子中的主要成分。Dey等[36]研究发现无论是在体
内还是体外PETIC都具有很强的抗炎活性。在体内
实验中，po200mg／kg富含PEITC的提取物(质量
分数>95％)可以显著减少角叉菜引起的大鼠足肿
(约50％，P
ttg／mL人工合成的PEITC及其类似物可以浓度依
赖性抑制LPS活化的RAW264．7巨噬细胞中iN—
OS、IL一1p和COX-2蛋白mRNA的表达，20弘g／
mL时抑制作用可达100％(P<0．001)。化合物
LⅦ～LⅨ的结构见图10。
8前景与展望
万方数据
·1770· 中草菊ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第12期2007年12月
LⅦ
凡一-～NcsL厂
LⅨ
LⅧ
图10化合物LV9～LIX的结构式
Fig．10StructuresofcompoundsLⅦ一LⅨ
自然界中，动植物及海洋生物资源丰富，而其中
含有的天然产物则更是结构类型各异，生物活性多
样。而无论是将其直接开发为临床用药，还是以其为
先导化合物进行结构改造和构效分析，亦或以其结
构或生物活性机制为基础进行新药物分子的设计，
种类繁多的天然产物都提供了丰富的资源和创意启
发。近年来，计算化学在天然药物结构活性分析和先
导化合物筛选中的引入和应用，大大加快了天然药
物研究的发展。目前，大约60％的抗肿瘤药物都是
从植物中开发得到的，而感染、免疫和代谢疾病的治
疗也期待效果更强的天然产物药物、类似物或衍生
物的出现。
除了能获得丰富的构效活性、开发新药外，对天
然药物的深入研究还能帮助我们了解相关疾病的发
病机制，甚至发现潜在的致病机制，而有助于疾病的
治疗。特别是我国的传统中医药，主要是应用经过炮
制的天然动、植物治疗疾病，因此，对于天然药物的
研究可以从根深层次了解中药发挥疗效的作用机
制，为传统经验药方的应用以及各种中药配伍及其
方剂的合理使用提供科学的依据。
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(下转第1870页)
万方数据
·1870· 中草菊 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第12期2007年12月
肤病损程度‘23分为4级。
1．4．4统计学处理：以秩和检验(两组顺序检验)法
表1感染区皮肤病损程度分级
Table1 Rankingofinfectiononskinlesion
将各观察日各组皮肤病损程度进行比较；以下式计
算各观察Et皮肤病损程度，绘制曲线图。
平均病损程度一
2结果
由表2可见，升黄克痛软膏各剂量对疱疹病毒
(HSV—I)感染的豚鼠皮肤有较强的保护作用，与
模型对照组比较差异显著(P
Table2 InhibitionofShenghuangketongOintmentskinlesiondegreeofguinea-piginfectedbyHSV～Io士s，庸一10)
组别
剂量／ 平均皮肤病损程度
(g·kg一1) 2d 3d、4d 5d 6d
模型
酞丁安
升黄克痛软膏
!：!! !：!主!：!! !：!圭!：!!：： !：!圭!：!!： !：!圭!：!!：： !：!圭!：!!：
与模型组比较：’P<0．05～P<0．01
。P<0．05。。P
3讨论
升黄克痛软膏是根据带状疱疹的发病机制和前
期的工作积累新近开发、研制出的一种中药复方制
剂。考虑到皮肤科给药特点，将本制剂制成透皮给药
的外用中药复方制剂，以大黄素、大黄酚的总量为质
控指标。本实验通过疱疹病毒感染豚鼠造模成功后，
外涂药物观察，结果显示升黄克痛软膏能有效抑制
病毒对豚鼠的感染，具有较明显的保护作用。
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万方数据
抗炎天然产物研究进展
作者： 齐悦， 王玉丽， 张士俊， 徐为人， QI Yue， WANG Yu-li， ZHANG Shi-jun， XU Wei-
ren
作者单位： 齐悦,QI Yue(天津医科大学基础医学院,天津,300070)， 王玉丽,张士俊,徐为人,WANG Yu-
li,ZHANG Shi-jun,XU Wei-ren(天津药物研究院,天津,300193)
刊名： 中草药
英文刊名： CHINESE TRADITIONAL AND HERBAL DRUGS
年，卷(期)： 2007,38(12)
被引用次数： 4次
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