全 文 ：中草喃ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第12期2007年12月·1799·
·制剂与质量·
荆芥内酯聚乳酸乙醇酸纳米粒的制备及其稳定性研究
孙娥1，丁安伟，张丽2
(1．江苏省中医药研究院江苏省现代中药制剂工程技术研究中心，江苏南京210028；
2．南京中医药大学药学院，江苏南京210046)
摘要：目的制备荆芥内酯聚乳酸乙醇酸纳米粒，并优化其制备工艺。方法以粒径、分散度、包封率和载药量为
指标，对溶剂挥发法、溶剂扩散法和溶剂一非溶剂法制备荆芥内酯纳米粒进行比较。在单因素考察基础上，采用正交
设计法对纳米粒的处方和溶剂一非溶剂法制备工艺进行优化，并考察了4℃和25℃条件下纳米粒溶液的稳定性。
结果溶剂一非溶剂法制备的荆芥内酯纳米粒形态圆整，大小均匀，平均粒径(80．3士1．75)nm，分散度0．0144±
0。00625，包封率可达52．53％±0。97％，载药量27。56％±0。91％，显著傀于溶剂挥发法和溶剂扩散法，且具有良
好的稳定性。结论溶剂一非溶剂法制备荆芥内酯纳米粒具有工艺简便，粒径和分散度小，包封率和载药量高，重复
性好，质量稳定的优点。
‘
关键词：荆芥内酯聚乳酸乙醇酸纳米粒；溶剂一非溶剂法；正交设计；稳定性试验
中图分类号：R283．6；R286．02文献标识码：A 文章编号：0253—2670(2007)12—1799一05
Preparationofschizonepetinpolylactic—CO—glycolicacidnanoparticlesanditstability
SUNE1，DINGAn—wei2，ZHANGLi2
(1．JiangsuProvincalA ademyofChineseMedicine，JiangsuEngineeringResearchCenterfoPharmaceutical
Preparation，Nanjing210028，China；2．CollegeofPharmacy，NanjingUniversityofTraditional
ChineseMedicine，Nanjing210046，China)
Abstract：ObjectiveTostudyschizonepetinpolylactic-co—glycolicacidnan particles(ST—PLGA—NP)
andoptimizeitsformulation．MethodsST—PLGA—NPwaspreparedbycomparingw thsolventvapora—
tionmethod，solventdiffusionmethod，andsolvent—nonsolventmethodthroughtakingparticlediameter，
dispersity，encapsulationr tioandoadi gdoseasindexes．Theorthogonaldesignwasusedforseeking
theoptimumfor ulationndpreparingtechnicsinsolvent—nonsolventmethodbasedonsinglefactortests．
ThestabilityofST—PLGA—NP，whichwasobtainedwithoptimumformulation，wasobservedt4℃and
25℃．ResultsThehapeofST—PLGA—NPwithsolvent—nonsolvent。methodwasroundness，sizewas
well—distributed，themeandiam terwas(80．3±1．75)nm，thedispersxtywas0．014土0．00625，theen—
capsulationratiowast／pto52．53％士O．97％‘，theSTloadingthenanoparticleswas27．56％±0．91％，
whichwereremarkablyhigherthanothertWOmethods，andits tabilitywasgood．ConclusionThesol—
vent—nonsolventmethodusedforpreparingST—PLGA—NPhastheadvantagesofsimpletechnicS，smalldi—
ameterandispersity，higherencapsulationr ioandloadingdose，andgoodrepeatabilityandstability．
Keywords：schizonepetinpolylact c—CO—glycolicacidnanoparticles(ST—PLGA—NP)；solvent—nonsol—
ventmethod；orthogonaldesign；stabilitytest
荆芥内酯(schizonepetin，ST)是从荆芥
SchizonepetatenuifoliaBr q．中提取分离得到的单
体化合物，具有很强的抗病毒活性和明显的解热、镇
痛、抗过敏作用[1]。ST的溶解度小，采用常规制剂方
法很难解决其因溶解性差而导致的制剂生物利用度
低的问题。因此拟以聚乳酸乙醇酸(polylactic—CO—
glycolicacid，PLGA)为载体材料，采用溶剂一非溶剂
法制备荆芥内酯聚乳酸乙醇酸纳米粒
(schizonepetinpolylaCtic—-CO--glycolicacidnanopar——
ticles，ST—PLGA—NP)。本实验在单因素试验考察
的基础上，采用正交设计法对ST—PLGA—NP的处
方和制备工艺进行优化，观察了荆芥内酯纳米粒
收穑日期：2007—02—08
基金项目：江苏省高校自然科学研究计划资助项目(02KJA360001)；江苏省研究生创新工程资助项目(xm04—76)
作者简介：孙娥(1982一)，女，研究实习员，硕士，主要从事药物新剂型研究。E—mail：sune0825@yahoo．eom．all
*通讯作者丁安伟
万方数据
·1800· 中草菊 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第12期2007年12月
(schizonepetinnanoparticles，ST—NP)的形态、大小2方法与结果
和粒径分布，优选出ST—NP的最佳制备工艺，并考 2．1 ST—NP的制备
察了按最佳工艺制备的ST—PLGA—NP在不同温度2．1．1 溶剂挥发法[2]：精密称取10mgST和50
条件下的稳定性，从而解决其溶解性差的问题，提高 mgPLGA溶于适量二氯甲烷溶剂中，加入一定体
ST的生物利用度，更好地发挥药物的疗效。 积1％泊洛沙姆溶液，冰浴超声乳化2min后，减压
1仪器与材料 蒸发除去二氯甲烷，1％泊洛沙姆溶液定容于50mL
ShimadzuAY220电子分析天平(日本岛津公量瓶中，得到ST—NP的乳白色混悬液。
司)；JY92一Ⅱ超声波细胞粉碎仪(宁波新芝生物科2．1．2溶剂扩散法[31：精密称取10mgST和50
技股份有限公司)；JJ一1精密增力电动搅拌器(常mgPLGA溶于适量丙酮中，再向其中滴加适量无
州国华电器有限公司)；55P一7型低温超速离心机水乙醇，构成有机相。机械搅拌下，将此有机相缓慢
(日本日立公司)；Zetastzer--3000HSA激光粒度分滴加到1％泊洛沙姆水相中，继续搅拌5min后，减
析仪(英国Malvern公司)；Hitachi--6000型透射电压蒸发除去混合溶剂丙酮和无水乙醇，1％泊洛沙姆
镜(日本日立公司)；Bio～Tek高效液相色谱仪(美溶液定容于50mL量瓶中，得到泛蓝色乳光的ST一
国Bio—Tek公司)；UV--2401PC型紫外分光光度NP胶体溶液。 ‘
计(日本岛津公司)；DZF--6050型真空干燥箱(3z2．1．3 溶剂一非溶剂法‘引：精密称取10mgST和
海精密实验设备有限公司)。 50mgPLGA溶于适量丙酮中，构成有机相。配制
ST(自制，采用HPLC主成分自身对照法测定1％泊洛沙姆溶液，构成水相。将有机相用针头缓慢
质量分数为99．69％)；PLGA(自制，PLGA50／50，匀速注入以一定速度搅拌的水相中，继续搅拌一段
Mw一100 0)；?白洛沙姆(F一68，Mw一8658，南京威 时间后，减压蒸发除去丙酮。将溶液置于50mL量
尔化工有限公司)；二氯甲烷、无水乙醇、丙酮为分析 瓶中，加水相至刻度，制得ST—NP的浅蓝色半透明
纯，甲醇为色谱纯。 胶体溶液。结果见表1。
表1 3种制备方法的比较咖=3)
Table1 Comparlsonofthreepreparationmethods(露=3)
制备方法 粒径／nm 分散度 包封率／％ 载药量／％
溶剂扩散法 25瞳4士I．77 o．0741士o．00634 、23．66d=0．35 4．52+o．44
整型：!}整型鲞 !!!：!圭!：!! ．．!：!!!：!圭!：!!!!! !!：!!圭!：!! !：!!圭!：!1
2．2 ST—NP的表征
2．2．1外观形态观察：取ST—NP胶体溶液适量，加
蒸馏水(o．22弘m滤过)适量稀释，用质量浓度为
1．5％磷钨酸负染色，滴于镀膜的电镜铜网上，晾干
后，置于透射电镜下观察，拍照，观察纳米粒的外观
形态。
2．2．2粒径大小和分布测定：取适量ST—NP的胶
体溶液倒入比色皿中，调整激光入射角度为90。，置
于粒度分析仪上测定其平均粒径、分散度和粒度
分布。
2．3包封率和载药量的测定
2．3．1色谱条件：色谱柱：江苏汉邦LichrospherC18
(200mm×4．6mm，5弘m)；柱温：30℃；流动相：甲
醇-水(60：40)；体积流量：1mL／min；检测波长：
220nm。色谱图见图1。
2．3．2标准曲线的制备：取ST对照品5mg，精密
称定，置25mL量瓶中，加蒸馏水至刻度，得0．2012
mg／mL对照品储备液。分别精密量取0．1、0．5、
0 1．8 3．6 5．4 7．2
t}nfin
*一荆芥内醇
*一schizonepetin
图1荆芥内酯对照品(A)和荆芥内醵聚乳酸乙醇酸
纳米粒(B)的HPLC图谱
Fig．1HPLCChromatogramofsehizonepetinreference
substance(A)andschizo epetinpolylaerie-co—
glycolicacidnanoparticles(B)
1．o、1．5、2．0mL于10mL量瓶中，加蒸馏水至刻
度，分别进样10弘L，记录峰面积。以峰面积为纵坐
标，质量浓度为横坐标绘制标准曲线，计算得回归方
万方数据
中草喃ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第12期2007年12月·1801·
程A一10400917C一6604．09，r=0．9999，表明
ST在0．02012～0．4024弘g与峰面积具有良好的
线性关系。
2．3．3供试品溶液的制备：将制得的ST—NP溶液
用低温超速离心机40000r／rain离心30min，静置
后分别收集上清液和沉淀。从上清液中精密量取1
mL置10mL量瓶中，用蒸馏水稀释至刻度，即得供
试品溶液。将收集到的沉淀物，用蒸馏水适量洗涤3
次，放人真空干燥箱中低温干燥，待干后称定质量，
记为Ⅳ，用于计算载药量。
2．3．4精密度试验：精密吸取0．0201 mg／mL
ST对照品溶液10肛L，重复进样6次，记录峰面积，
计算。结果其RSD为1．28％。
2．3，5稳定性试验：取同一供试品溶液，分别于0、
2、4、6、8、10、12h进样10弘L，记录ST峰面积，计算
其RSD为1．69％，表明供试品溶液在12h内稳定。
2．3．6重现性试验：取同一批样品，平行处理6份，
制备供试品溶液，分别进样10pL，记录ST峰面积，
计算得其RSD为2．13％。
2．3．7回收率试验：取同一批供试品溶液0．5mL
于10mL量瓶中，平行6份，2份1组，各组分别加
入0．02012mg／mLST对照品溶液1．1、1．4、1．7
mL，加蒸馏水至刻度，制备供试品溶液，进样lo
ttL，记录峰面积，计算得ST平均回收率为
95．95％，RSD为2．18％。
2．3．8包封率和载药量的计算[5]：将HPLC测得
的供试品溶液ST蜂面积代入标准曲线方程，得到
上清液中ST的质量浓度，计算包封率和载药量。
包封率一(ST投药量一上清液中ST量)／ST投药量×
100％
载药量=(ST投药量一上清液中ST量)／Ⅳ×100％
2，4单因素的考察：将乳化剂泊洛沙姆的浓度、
PLGA用量、ST用量、油相丙翻用量、水相用量、搅
拌速度、搅拌时间、注射速度、注射孔径分别固定在
1％、50mg、10mg、8mL、50mL、1000r／rain、30
rain、30滴／min、74，只改变其中某一个条件进行考
察。泊洛沙姆浓度分别考察0．1％、0．5％、1．0％、
2．5％、5．o％5种浓度；PLGA用量考察25、50、
100、150、200mg5种用量；ST用量考察5、10、15、
20mg4种用量；丙酮用量考察5、8、10、15、20mL5
种体积；水相用量考察20、40、50、60、80mL5种体
积；搅拌速度考察500、1000、2000r／rain3档转
速；搅拌时间考察10、30、60min；注射速度考察15、
30、60滴／rain3档；注射孔径考察4#、7#、943种。
结果得蓟搅拌速度1000r／min，搅拌时间30min，
注射速度60滴／min。
2．5正交试验
2．5．1 因素与水平：参考单因素考察结果，采用7
因素3水平的正交设计考察乳化剂泊洛沙姆的浓度
(A)、PLGA用量(B)、ST用量(C)、油相丙酮用量
(D)、水相用量(E)、注射孔径(F)对ST纳米粒的粒
径、分散度、包封率和载药量的影响，以确定最佳制
备工艺。各因素水平见表2。
裹2因素与水平
Table2 Factorsandlevels
2．5．2正交试验设计及数据分析：采用多指标试验
综合加权评分法处理数据。在加权评分时，考虑到粒
径和分散度越小越好，而包封率和载药量越大越好，
故将粒径和分散度的最小值定为100分，包封率和
载药量的最大值定为100分。根据各指标的重要性，
权重系数分别为0．3、0．1、0．3、0．3。以此为基础，进
行正交试验的数据处理及方差分析，见表3、4。
直观分析可知，A、B、C、D、F因素对结果有显
著性影响，而E因素影响不显著，故将E与G合并
计算误差项。同时由极差大小可知，各因素影响大小
次序为C>B>F>A>D；另外通过比较各因素下
各水平的评分总和可知，各因素的最优水平组合为
A181C3D2F1。
方差分析结果表明，B、C因素的P值均小于
0．01，表明B、C两因素对试验结果有极显著性影
响；A、F因素的P值均小于0．05，表明B、C两因素
对试验结果有显著性影响；而D因素对结果影响不
显著。
综合直观分析和方差分析结果，并结合实际，确定
最佳制备工艺为A，B。C。D。E，F。，即乳化剂泊洛沙姆浓
度0．5％，PLGA用量25mg，ST用量20mg，油相丙
酮体积10mL，水相体积20mL，注射孔径4#。
2．5．3最佳工艺的验证试验：采用正交试验确定的最
佳工艺条件制备3批样品，考察重现性，结果见表5。
透射电镜下ST纳米粒呈圆形，大小均匀，无黏连或贴
壁现象，见图2。激光粒度分析仪测定其平均粒径为
(80．3±1．75)Ilm，分散度为0．0144士 0625，呈
偏正态分布，粒度集中分布在34．9～178．0nm，分
布范围较窄，见图3。HPLC测得其平均包封率为
万方数据
·1802· 中草115ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第12期2007年12月
裹3正交设计结果和分析
Table3 Resultsandanal【ysisoforthogonaldesign
序号 A B C D E F G 粒径／nm 分散度 包封率／％载药量／％ 综合评分
1 l 1 1 1 1 1 1 136．7 0．1100 44．41 8．157 58．86
2 1 2 2 2 2 2 2 141．8 0．011Z 40．16 7．435 62．97
3 1 3 3 3 3 3 3 128，】0．039l 35．00 6，543 54．21
4 2 1 1 2 2 3 3 117．2 0．0354 37．43 6，964 58．54
5 2 2 2 3 3 1， 1 143．2 0．1320 50．13 9．113 62．44
6 2 3 3 1 1 2 2 236．7 0．1450 52。04 9．427 56．16
7 3 1 2 1 3 2 3 184．6 0．0876 43．44 14．800 62．76
8 3 2 3 2 1 3 1 197．5 0．0216 37．58 13．070 59．S2
9 3 3 】 3 2 1 2 178．7 0．】740 29．95 】，475 35．73
10 1 l 3 3 2 2 1 175．8 0．1840 32．96 20，860 65．57
11 1 2 1 1 3 3 2 159．0 0．0798 12．29 1．214 27．83
12 1 3 2 2 1 1 3 162．2 0．0104 43．28 4．148 58．26
13 2 1 2 3 1 3 2 93．8 0．1230 27．29 9．843 60．73
14 2 2 3 1 2 1 3 188．7 0．1230 41．61 14．270 60．27
15 2 3 1 2 3 2 1 163．5 0．0438 9．788 0．487 25．93
16 3 1 3 Z 3 1 2 142，5 0．1310 ‘32．35 Z0．560 68．76
17 3 2 1 3 1 2 3 143．7 0．072Z 13．23 1，306 30．53
18 3 3 2 1 2 3 1 317．9 0．0574 22．36 2．187 26．70
Ki 327．72375．23237．4292．58324．08344．33299．03
K2 324．08303．57333．87333．99309．79303．9312．19
K3 284．00Z57．00364．50309．22301．95287．54324．57
R 43．721】8．23127．0841．41 22．14 56，79 25．54
表4方差分析
Table4 Analysesofvariance
方差来源离均差平方和自由度 方差 F值 显著性
F0．05(2，4)一6，94F0．01(2，4)=18．00
表5重现挂试验
Table5 ResultsofreprOducibiUtytest
52．53％±0．97％，载药量为27．56％±0．91％。
3稳定性考察
取适量ST—PLGA—NP胶体溶液分别置于4、25
℃条件下放置6个月，考察其稳定性。观察项目为外
观、粒径、分散度、包封率和载药量，结果见表6。ST—
PLGA—NP胶体溶液于4、25℃条件下放置6个月
后，各项指标无明显变化，无沉淀和药物结晶析出，
为均一、稳定的半透明状分散系，平均粒径和分散度
略有增大，包封率和载药量路有下降，且4℃条件下
胶体溶液稳定性更好。结果表明，ST—PLGA—NP胶
体溶液在4℃的稳定性优于25℃，常温不利于其保
存。因此，ST—PLGA—NP胶体溶液应低温冷藏保存。
4讨论
图2 ST纳米粒透射电镜照片
Fig．2Transmissionelectronmicroscope
photographofST—NP
0 5 tO 5010050010005000
粒径／rim
圈3 ST纳米粒柱度分布Ⅲ ，
Fig·3Sizedistribution?即时哆爨
万方数据
中草菊 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第12期2007年12月
表6稳定性试验结果
Table6 Resultsofstabilitytest
考察内容 4℃ 25℃
外观
粒径／nm
分散度
包封率／％
载药量／％
浅蓝色半透明胶体溶液浅蓝色半透明胶体溶液
82．9±1．46 88．7士1．22
0．0177士0。0021l 0．018l±0。00438
51．39±0．47 50．51士0．85
27．02土0．73 26．59士0．61
聚乳酸乙醇酸(PLGA)是由乳酸和乙醇酸(又
称羟基乙酸)以不同比例嵌段共聚而成的高分子纳
米材料，它兼有两种聚酯材料的优势，具有质量稳
定、生物惰性、生物可降解性、降解速度可调节性等
优点[6]。因此，本实验采用PLGA作为纳米材料，延
长药物作用时间，提高药物的疗效。
对于聚酯型高分子材料纳米粒的制备，一般可
以采用溶剂挥发法、溶剂扩散法、溶剂一非溶剂法等。
溶剂挥发法需要超声波分散以及二氯甲烷或三氯甲
烷的使用，不符合大生产的实际，且易产生有毒溶剂
残留；而溶剂扩散法需要对二元溶剂的浊点进行判
断，操作复杂，且影响因素较多；因此，本实验采用溶
剂一非溶剂法制备荆芥内酯聚乳酸乙醇酸纳米粒(ST—
PLGA—NP)。此法主要利用机械搅拌制备载药纳米
粒，工艺简便，且避免了有毒溶剂的使用；同时制得的
ST—NP的粒径可控制在100nm以下，符合《中国药
典》规定，且分散均匀，包封率和载药量也较高。
在正交工艺优选中，由方差分析可知D因素
(油相丙酮体积)和E因素(水相体积)对试验结果
没有显著性影响，可任选其中一个水平作为制备条
件。但试验中发现，如果丙酮量太少，会导致PLGA
和ST不易溶解，在制备过程中易析出成混悬液，包
封率与载药量也会随之降低；而丙酮量太多会导致
制备和回收时闯延长，效率降低，还可能造成有机溶
剂残留；因此油相丙酮体积选择10mL。而水相体积
的选择，考虑到节约用水和减少乳化剂泊洛沙姆的
用量，以及后期制剂工艺对便于冷冻干燥等问题，因
此选择水相体积为20mL。
对于载药纳米粒的平均粒径大小，可以通过透
射电镜照片上纳米粒的直径和放大倍数估算得到，
也可以用激光粒度分析仪直接测得。但实验中发现，
由电镜照片计算得到的粒径是实际测得粒径的1／z
左右，可能是由于在前处理过程中，滴于电镜铜网上
的纳米粒在晾于或烘干时发生收缩造成。因此，用粒
度分析仪测得的平均粒径比较准确，主观误差小，统
计学意义高。
纳米粒的分散度(dispersity)是衡量纳米粒大
小均匀程度的指标，其值越小表明所制备的纳米粒
尺寸越均匀。但通常分散度小于0．7的纳米粒均合
格，因此重要性较粒径、包封率和载药量这3个指标
略低，所以将其权重系数设为0．1。
包封率是纳米粒中包封的药量与总药量的比
值，是衡量药物利用率的指标；而载药量是纳米粒所
含药量与纳米粒总质量的比值，是衡量纳米材料利
用率的指标，其大小体现了纳米材料负载药物的能
力。两者并不具有一致性!因此本实验同时采用包封
率和载药量作为评分指标，使结果更加全面、科学，
不致有失偏颇。
《中国药典》规定纳米粒的包封率不低于80％，
而本实验制备的ST纳米粒的包封率为52％，还有
待于提高。然而，用同样的工艺条件，制备其他脂溶
性药物成分的纳米粒，测得包封率可达80％以上，
应该与ST药物本身有关。可能是因为ST是一种内
酯型化合物，易与水形成氢键，致使ST不易包裹于
纳米粒中；其次，制备过程中采用的高速搅拌和乳化
剂泊洛沙姆，对ST会产生增溶作用，从而导致包封
率不高。
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万方数据
荆芥内酯聚乳酸乙醇酸纳米粒的制备及其稳定性研究
作者： 孙娥， 丁安伟， 张丽， SUN E， DING An-wei， ZHANG Li
作者单位： 孙娥,SUN E(江苏省中医药研究院,江苏省现代中药制剂工程技术研究中心,江苏,南京
,210028)， 丁安伟,张丽,DING An-wei,ZHANG Li(南京中医药大学药学院,江苏,南京
,210046)
刊名： 中草药
英文刊名： CHINESE TRADITIONAL AND HERBAL DRUGS
年，卷(期)： 2007,38(12)

参考文献(6条)
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