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海绵动物的生物活性产物及其药理作用
巫志峰 ,许东晖* ,梅雪婷 ,许实波

(中山大学药学院 药物药理研究室 ,广东 广州　 510275)
摘　要: 概括来源于海洋海绵动物中新发现的 36种生物活性次生代谢产物 ,阐述其化学成分及药理作用的研究进
展。其化学成分具有生物碱、甾醇、萜类 、大环内酯、肽类等。经药效评价且有抗菌、抗病毒 、抗肿瘤以及心血管活性
等药理作用。 这些具明显药理作用的生理活性化合物 ,作为新药先导化合物进行研究开发 ,具有良好的应用前景。
关键词: 海绵动物 ;生物活性产物 ;先导化合物
中图分类号: R282. 74　　　文献标识码: A　　　文章编号: 0253 2670( 2003) 11 附 10 06
Pharmacological effects of bioactive products from animal of marine sponge
WU Zhi-feng , X U Dong-hui , M EI Xue-ting , X U Shi-bo
( Section o f Drug s and Pha rmaco lo gy , Co llege o f Pharmacy, Sun Yat-sen Univ ersity, Guang zhou 510275, China)
Key words: a nimal of marine sponge; bioactive products; leading compounds
　　海绵 ( ma rine sponge)属于多孔动物门 ( Porifera ) ,是最
原始的低等多细胞海洋动物 ,全世界约有 10 000～ 15 000
种 ,我国也有 5 000种左右 [1]。海绵的固着生活方式 ,缺乏有
效的物理性防御 ,由此产生的海绵化合物 ,具有显著的生物
活性 ,包括抗菌、抗肿瘤 (细胞毒性 )、抗真菌、抗病毒 (甚至抗
HIV )、抗炎、心血管等活性 ,尤其是细胞毒性化合物超过
10% ,显著高于其他海洋动物 ( 2% ) ,陆生植物 ( < 1% )或微
生物 ( < 1% )。 据 1997— 2000年 C A收录关于海绵研究的
684篇论文中 ,活性物质研究的论文占总数的 41. 7% ,发现
抗肿瘤活性的报道占 52. 6% ,有 150篇之多 ,涉及到的活性
物质约 307种 ;抗 HIV活性物质的研究论文累计 8篇 ,发现
了 15种具有体外抗 HIV活性的天然物质 [1]。
本文通过 Medine联机检索查新后 ,选取了具研究代表
性 ,并有进一步研究或开发价值的新化合物 36种 ,分别阐明
其来源、化学成分和药理作用 ,系统地概括具生物活性的海
绵天然产物的研究进展和学术动态 ,这对于研究开发新药具
有学术意义。
1　氟化硅酸钾 (K2SiF6 )
　　从穆氏软海绵 Halichondria moorei中分离所得。 经 X
光和原子吸收光谱分析 ,发现其体内有大量的氟化物 ,确定
该海绵抗炎成分为 K2 SiF6。在不同海域分别采集到两批这种
海绵进行定性分析表明: 该海绵干品的氟含量为 11. 5%和
9. 75% ,换算成 K2 Si F6分别为 22. 2%与 18. 7% ;按湿品计
算 ,两批海绵平均含 K2 Si F6为 6%。有很好的消炎作用 ,新西
兰海岸的毛利人 ,自古以来用这种海绵外敷伤口。
2　二倍半萜烯类化合物 ( manoalide , MLD)
　　二倍半萜烯类物质 manoa lide ( M LD )采自栖息于太平
洋西加罗林群岛附近水深 20～ 35 m处的海绵 Luf f ariella
variabilis,分子式为 C25H36O6 ,为不定形固体物。 结构新颖 ,
与已知的镇痛药如吗啡、内啡肽、水杨酸盐及吲哚美辛等结
构上无相关性。 M LD对磷脂酶 A、磷脂酶 C、鸟氨酸脱羧酶
及醛糖还原酶等多种酶具有抑制作用 ,对细胞膜上 Ca2+ 通
道有阻滞作用 ,对环氧酶 ( COX )与脂氧酶有双重抑制作用 ,
是一种具有重要开发研究价值的海洋天然产物。
2. 1　抗炎作用
2. 1. 1　对磷脂酶的抑制作用:体外实验证明 , MLD具有显
· 附 10· 　　　　　　中草药　 Chinese T raditional and Herba l Drugs　第 34卷第 11期 2003年 11月　　　　　　　　
收稿日期: 2003-03-11基金项目:国家海洋 863课题资助 (2001AA624080)作者简介:巫志峰 ,中山大学药学院天然产物药理学研究方向硕士生。
* 通讯作者　 Tel: ( 020) 84113651　 E-mai l: Lsdb@ zsu. edu. cn
著抗菌作用 ,对脓链霉菌及金黄色葡萄球菌的活性尤为明
显。 对磷脂酶 A2 ( PLA2 )具有抑制作用。
2. 1. 2　对致炎二十碳烯酸的调节作用:研究表明 , PLA2为
其生物合成的促酶 , MLD不仅对 PLA2有直接抑制作用 ,而
且对致炎的前列腺素 E2 ( PGE2 )和白三烯 C4 ( LTC4 )的合成
亦有作用。 体外实验表明: MLD能抑制小鼠巨噬细胞的释
放 ,抑制巨噬细胞内 PGE2的生物合成 ,且具有剂量依赖关
系 ;还能抑制巨噬细胞对 LTC4的释放。 小鼠体内药理实验
证明 , M LD抑制小鼠扭体反应 ,小鼠体内的镇痛作用 ,不完
全是抑制二十碳烯酸的结果 ,可能与对其他致炎介质如补
体、组胺等的释放抑制有关。
2. 1. 3　钙通道阻滞作用: Wheele r在几种细胞株中证实了
M LD具有强有力的钙通道阻滞作用 , M LD为一种强效的
Ca2+ 动员抑制剂 ,推断 M LD的钙抑制作用可能与其抗炎、
抗增生的药理作用有关。
2. 1. 4　抑制内皮松驰因子的释放:现已证实 ,内皮松驰因子
( endo thelium-derived relex ant fa ctor , EDRF)为一种脂类物
质 ,受花生四烯酸 ( AA)代谢物的控制。 M LD可能通过抑制
5-脂氧酶 ( 5-LO )而呈现抑制 EDRF合成及释放的作用 ,此
种抑制作用不可逆 ,也可能与钙通道阻滞有关。
2. 2　药效评价
2. 2. 1　潜在的 PLA2抑制剂:目前尚无特异性 PLA2抑制剂
用于临床。 M LD为共价结合型 PLA2抑制剂 ,其抑制作用很
强 ,以其结构中的母核可望合成一种交联型 PLA2抑制剂。
2. 2. 2　潜在的 COX和 5-LO双重抑制剂:对炎症的研究表
明 ,一种理想的抗炎药该是 COX和 5-LO的双重抑制剂。迄
今已 有 BW775C、 苯 洛芬 ( Benoxaprofen )及替 美加 定
( Timegadine)等双重抑制剂 ,但 M LD为目前发现的唯一具
此种作用的海洋天然产物 ,作用比 BW775C强。
2. 2. 3　可作为抗炎药物开发研究: M LD的异构体 seco-
manoalide,以及从另一海域采得的 Luff ariella variabilis中
得到两个结构类似的化合物 luffaricllin A和 B,它们的抗炎
效应几乎相同。
3　二倍半萜 scalarane衍生物
　　我国的沐浴角骨海绵 Spongia off icialis及杯叶海绵
Phyllispongia foliascens中均含有该类化合物 ,是萜类家族
中最少的一族。 Sca lar ane是由一个醋酸仲醇酯和一个环外
双键的五元环内酯结合起来的二倍半萜。有抗炎作用 ,其衍
生物有持续性降压效果 ;另有抗假丝酵母细胞活性 ;以及中
等强度的细胞毒性: 对 KB细胞的 IC50为 20μg /m L。
4　海绵高度氧化甾醇 ( contignasterol)
　　从新几内亚巴布亚岛海绵 Petrosia contignata中获得高
度氧化甾醇。 具有抗炎活性 ,预期很快进入临床试验阶段。
5　海绵核苷
　　从海绵 Dasyohalina cyathina的粗提物及加勒比海海绵
Cryptethia crypta中分离得到。是腺苷 ( adenosine)和 2-脱氧
腺苷 ,另一类核的腺苷为甲氧基衍生物—— 海绵素 ( spon-
gonsine )。此外还从 Anisodoris nobilis中分离得到了 do rido-
sine,化学名为 N -甲基异鸟嘌呤 (N -methylisoguano sine)。
adenosine ( A ) , do ridosine ( D) , spongo sine ( S)对心血管系
统有相似的作用 ,只是作用的强度不同。 ( 1)减慢心率和减弱
心肌收缩力 ,作用强度为: A> D> S。 舒张冠脉血管 ,增加冠
脉流量。 作用强度为: A> S> D; ( 2)降低麻醉大鼠和豚鼠的
血压 ,作用强度为 D> S。
6　甲基多孔海绵素 ( aplysinopsin)
　　从海绵 Aply sinopsis sp.分离得到的 aplysinopsin的甲
基同系物 ,是一种新颖的海洋天然产物。 甲基多孔海绵素是
一种抗抑郁剂 ,小鼠或大鼠 po后 ,可阻止 te tra-benzamine
(丁苯喹嗪或四苯嗪 ,安定药 )的作用 ,用 5-HT作研究基质
时 ,甲基多孔海绵素是效应很强的单胺氧化酶活性的短期抑
制剂 ,体内实验证明 ,可增加小鼠脑中 5-HT浓度。其还是一
种 [3H] -5-HT神经吸收的弱抑制剂和从预先标记的突触小
体中 , 5-HT诱导释放 K+ 的激动剂。
7　阿布特海绵素 ( aaptamine )
　　由海绵 Aaptos aaptos中提取分离得到 ,能特异性地阻
断去甲肾上腺素引起的离体兔动脉血管条的收缩活动 ,是较
强的α-受体阻滞剂。
8　喀拉胺 ( keramadine)
　　由海绵 A gelas sp.中分离所得 , keramadine能特异性地
对抗由 5-羟色胺引起的离体兔动脉血管收缩。 有趣的是 ,由
海绵 Hymeniacidon sp .提取分离的 hymenidin为 kerama-
dine的碳骨架反式异构体 ,也有对抗 5-羟色胺的作用。 而
hymenidin碳骨架环化了的 hymemin,则表现有 α受体阻滞
作用。
9　光溜海绵素 ( xestospongin )
　　 Xesto spongin是从海绵 X estopongia exgua中提取分离
的生物碱类物质 ,具有扩张血管的作用 ,狗离体血管条实验
证实 ,对不同部位血管条的活性大小不同。 其活性大小顺序
为脑基底动脉> 冠状动脉> 肾动脉> 股动脉。
10　海绵自主素 ( autonomium)
　　从真海绵属的 Verogia f istularis获得 ,具有非常特殊的
结构—— 由乙酰胆碱的季胺头部和肾上腺素的苯乙胺部连
接而成。其结构特殊性决定了其生理活性的特殊性: ( 1)具有
α、β -肾上腺素能活性。对麻醉狗表现出短暂的升压及随之而
来的平均动脉压下降的双向反应 ,这种作用可被α、β-受体阻
滞剂所阻滞 ; ( 2)离体实验表明 ,具有致痉挛作用 ,阿托品的
抗组胺药都不能完全阻断这种反应 ; ( 3)能兴奋中枢神经系
统 ,可使小鼠的自由活动明显增加。 这种二元自主神经活性
物质在自然界中还是很少见的。
11　阿糖胞苷 ( arabinoside cytarabine, Ara-C)
　　从我国南海岁氏豆荚软珊瑚 Lobophy tum chevalieri及
佳丽鹿角珊瑚 Acropora pulchra 中可提得。 Bergmann和
Burke自 20世纪 50年代于隐南瓜海绵 Cryptethia crypta中
发现了胸腺嘧啶核苷 (简称海绵胸苷 ) ,此后又分离出海绵尿
苷及海绵核苷 ,它们均属于阿拉伯糖苷类似游离状态存在于
海绵组织中 ,为胸腺嘧啶、胸腺嘧啶脱氧核苷等。这些化合物
　　　　　　　　中草药　 Chinese T raditional and Herbal Drug s　第 34卷第 11期 2003年 11月　　　　　　· 附 11·
的发现为人们合成核苷类药物提供了天然模式。 在此基础
上 ,后来合成了 D-阿拉伯糖胞嘧啶 ,即现在的 Ara-C,能通
过抑制 DNA聚合酶而干扰 DNA的合成。 临床主要治疗急
性白血病及消化道癌 ,对单纯疱疹性结膜炎亦有效。 目前应
用最广的抗癌药氟尿嘧啶 ( fluo rouracil, 5-FU )是据此设想
合成的。
12　大田软海绵酸 ( okadaic acid, OA)
　　 O A是从软海绵属中分离得到的 C38长链脂肪酸的多醚
衍生物。能抑制致癌基因 ,使它逆转为正常表现型 ,但其同族
物也可作为肿瘤促进剂 ,现已成为研究生命科学极有价值的
工具药物。 现已用人工培养原甲藻提取获得 ,但仍不能商业
化规模生产。
13　软海绵酸 ( halichondr in B)
　　三浦半岛海绵 Halichondria okadai提取物通过硅胶和
Sephadex LH20柱色谱分离得到 3种抗肿瘤活性成分 ,即
okadai, norha lichondrin A及 halichondrin B[2]。抗肿瘤试验
表明 , okadai对 P388白血病细胞和 L1210白血病细胞的
IC50分别为 7× 10- 3和 1. 7× 10- 2μg /m L。 但是剂量大于
0. 12 mg /kg对小鼠产生毒性反应 ; no rhalichondrin A和
halichondrin B对 B16黑色素瘤具有抑制作用 , IC50分别为
5. 2和 0. 09μg /mL;对接种了 B16黑色素瘤细胞和 P388白
血病细胞的小鼠 ,当注射 no rhalichondrin A与 ha lichondrin
B的海绵活性物质剂量为 500μg /kg时 ,则能延长小鼠生命
率分别达 244%和 236% 。
14　海绵多羟基链四烯内酯 ( discodermolide)
　　 Discode rmo lide是 Pomponi小组于 1987年从深海海绵
Discodermia dissoluta中首次分离的抗肿瘤成分 ,属于一种
多羟基链四烯内酯化合物 ( po lyh ydroxy la ted alkatetr aene
la ctone)。 其抗肿瘤作用机制与紫杉醇 ( Taxol)类似 ,抗有丝
分裂效应比 Taxol强 100倍 ,目前已经由 Nova rtis公司进行
临床试验 [3]。
15　海绵酪氨酸代谢物 ( aeroplysinin 1)
　　由海绵 Verongia aerophoba分离所得的一种酪氨酸代
谢物。 Aeroply sinin 1能选择性地抑制上皮细胞生长因子受
体 ( EGFR)酪氨酸蛋白激酶 ( PTKs)的磷酸化作用 ,对高表
达的乳腺癌、肺癌有极强的抑制作用。 当其浓度为 0. 25～
0. 5 mmol /L时 ,即可使肿瘤细胞死亡 ,然而其浓度高达 10
倍时 ,对正常成纤维细胞亦无影响 ,该化合物现已进入 I期
临床试验。
16　海绵双溴化酪氨酸代谢物 ( psammaplysins)
　　由海绵 Druinelia Purpunea 产生的双溴化酪氨酸代谢
产物 ,即 Psammaply sin A～ C,对人结肠癌 HCT116细胞系
均呈中等程度的细胞毒性作用。 加勒比海绵 Aplysina la-
cunosa产生的溴酪氨酸衍生的生物碱 ,即 11-oxoaer o-thion-
in ( 11-氧硫堇 )对人结肠癌 HCT116细胞系有抑制作用 ,抑
制浓度范围为 0. 01～ 0. 1μg /m L。
17　深水淅皮海绵吖啶生物碱 ( dercitin)
　　从巴哈马群岛深水淅皮海绵 Dercitus sp.分离的吖啶生
物碱 ,即 der citin药理作用具有: ( 1)离体条件在 1× 10-9
mol / L就具有细胞毒性 ,可抑制人及小鼠的白血病、肺癌、结
肠癌细胞的生长 ,其 IC50为 63～ 150 mmo l / L,作用机制可能
是作为核酸的插入剂以及干扰 DN A, RN A的生物合成。 ( 2)
在动物实验中 , dercitin可延长 P338腹水瘤的寿命 [剂量为
5 mg /kg时 ,治疗组比对照组值 ( T /C)为 170,即可延长 70%
的寿命 ],并对 B16黑素瘤细胞及 Lewis肺癌小细胞有抑制活
性。其作用机制与瘤药物的作用机制相同。 ( 3)在寻找对固体
瘤特异的癌症化学治疗剂时 , dercitin有希望成为一种可被
系统修饰的主体化合物。 ( 4)抗 DNA病毒活性:对单纯疱疹
病毒 ( HSV-1) , EC50= 5 mo l /L;抗 RNA病毒活性:对小鼠冠
状病毒 ( murine cor onavirus) ,浓度为 1 mo l /L时 100%抑
制 ,在 5 mg /L时 ,有抗 HIV作用 ;还有抗肿瘤作用 ,因毒性
较大 , Ta rapo rewa la等已对其进行了结构改造。
18　海绵倍半萜化合物 ( phyllactones)
　　从南沙群岛海绵 Phyllospongia of liascens获得的 5种倍
半萜化合物 ,即 phyllac tones A～ E。 对 KB细胞系有中等程
度细胞毒作用 , IC50为 20μg /mL。
19　海绵二萜化合物 ( styxenol)
　　海绵 Myrmekiodermastys产生的二萜类系列化合物 ,即
styx eno l 1～ 7组份中 1, 3, 6化合物 ,对小鼠 P388白血病细
胞系及人 A549肺癌细胞系均有中等程度的细胞毒作用。
20　海绵含内酯环三萜化合物
　　从海南岛附近采集的海绵 Stelletta tenuis中分离得到一
种含一个内酯环的三萜。 对 P388白血病细胞具有很强的毒
性 ,表现出来的 ED50为 0. 001μg /m L。从海绵 Rhabdastrella
golbostllata中分离的一种三萜化合物 ,合成了它的甲酯 ,其
相对和绝对立体构型通过 1H-NM R, 13 C-NM R和 CD光谱得
以确定 ,具很强的抗肿瘤活性与免疫功能。
21　海绵鲨肝醇
　　多次从海绵中得到的鲨肝醇 ,具有升高白血球的作用。
22　海绵鞘类脂糖苷化合物
　　从海绵 Iotrochota rid ley中得到的一个新型骨架的鞘类
脂糖苷化合物。 具有强的细胞毒性 ,在我国还未见有关这类
化合物的报道 [4]。
23　海绵杂环类化合物
　　从日本采集的蒂壳海绵属海绵中可分离到 5种新的多
功能杂环多肽 theopederins A～ E;从新西兰山海绵属 My-
cale sp.及冲绳群岛蒂壳海绵属 Theomella sp.中提取出相似
杂环类化合物 ,即 m ycalamide A, B及 onnamide。 Theoped-
e rins的结构与从新西兰采集的一种山海绵属海绵中分离的
mycalamide A及从冲绳岛采集的蒂壳海绵属海绵中分离的
onnamide A的结构类似。
　　 Theopederin对 P388鼠白血病细胞具有强烈的细胞毒
活性 ,其 IC50 < 1 ng /m L。最有潜力的 theopede rin A,其体内
抗 P388的试验结果表明其有显著的抗肿瘤活性 (剂量为
0. 1 mg /kg时 ,治疗组比对照组值为 205)。
　　 M ycalamide及 onnamide两种化合物在体外均有潜在
· 附 12· 　　　　　　中草药　 Chinese T raditional and Herba l Drugs　第 34卷第 11期 2003年 11月　　　　　　　　
的细胞毒活性 ,在体内对多种白血病和实体瘤模型系统有抗
肿瘤活性 ,这对此类抗肿瘤试剂的潜在作用提供了另外的证
据。 对 P388肿瘤细胞系 , HL-60、 HT29、 A549人肿瘤细胞系
以及 B16黑色素瘤、 Lew is肺癌、 M5076卵巢癌等皆有抑制
作用 ,并能使 ra s (癌基因 )转化的 N RK细胞系回复突变至
正常细胞 ,并抑制 p21-ra s的蛋白合成。
24　海绵多环生物碱 ( manzamine)
　　 Manzanine可从多种海绵获得 ,如日本海域海绵 Am-
phimedon sp.和菲律宾海域海绵 Xestospongia ashmorica,是
一系列 β咔啉化合物 ,分子中具独特的多环体系。 从海绵
Amphimedon sp.分离的 6-羟基-曼赞碱 A和 3, 4-二氢化 -曼
赞碱 A对革兰氏阳性藤黄八叠球菌有强抗性 ( M IC为 1. 25
和 4. 0μg /m L)。从菲律宾海域海绵 Xestospongia a shmo rica
分离的 manzamine衍生物对 L1578y鼠淋巴细胞有细胞毒
性作用 ( ED50 1. 6～ 1. 8 mg /m L )。
25　海绵吲哚生物碱 ( makaluvamines)
　　从海绵兹兹阿属 ( Zyzz ya )属中提取所得的 makalu-
vamine化合物 ,是吡咯并吲哚苯醌生物碱 ( py rr oloimino-
quinone ) ,属吲哚生物碱 ( indo le alka loids)。 Maka luvamine
A, C, D, E, F, I, N等分离自菲律宾海绵 Zyzz ya fuligi-
nosa; maka luvamine P分离自瓦怒阿图群岛 (西南太平洋岛
国 )海绵 Zyzzya cf . f uliginosa [5 ]。
Makaluvamines 具有相当大细胞毒活性 ,它能抑制
DN A拓扑异构酶 I I的活性 ,并使 DN A双链断裂 ,抑制人结
肠癌 HCT 116细胞系的生长 ,以及延长人卵巢癌荷瘤小鼠
的寿命。 Maka luvamine F和 A是对 HCT116细胞系细胞毒
性最强的。Makaluvamine A和 C能减少人类实体瘤的大小。
Makaluvamine N能抑制拓扑异构酶 II( topoisomera se II)的
催化活性。 而且 makaluvamine C显示可产生蛋白质相关的
DN A双链断裂 , makaluvamine A通过中性过滤洗提 ( neu-
tra l filte r elution)使 DN A双链断裂 ,机制类似于 4′-( 9-
acridiny lamino ) methanesulfon-m-anisidide ( m-AM SA )。
Makaluvamine P显示对 KB细胞在 1× 10- 3 mol /L浓度范
围有细胞毒性以及抗氧化活性 [5]。
26　海绵咪唑醇 ( girodazole)
　　从海绵 Pseudax inyssa cantharella中提取所得 ,其化合
物的分子式为 3-amino-1-[ 4-( 2 amino-1H) -imidazolyl ]-
propano l, 2HCl。其药理作用为: ( 1)体内试验表明 ,可抑制小
鼠移植肿瘤包括白血病 ( P388, L1210, ip)和实体瘤 M A
16 /C乳腺癌、 M5076细胞肉瘤 ( M A 16 /C mammary adeno-
ca rcinoma, M5076 histio cyto sa rcoma , sc /iv );体外试验以相
同细胞毒性抑制 P388肿瘤细胞系 ( P388和 P388 /DOX细
胞 )的生长 ,而且体内试验保留对 P388 /DOX细胞的抗肿瘤
活性。 Gir oda zo le化学结构独特 ,为临床应用的抗肿瘤药物
或处于临床试验阶段的新化合物。其作用机制是抑制延长或
终止阶段的蛋白质合成。 ( 2)该化合物已进行 I期临床试验。
临床试验中 , gir oline对 12个患难愈固体瘤的晚期病人每 3
个星期 3～ 15 mg /m2的剂量进行 24 h静注。 限制剂量的毒
性反应是迟发性低血压和衰弱。 最大耐受量 ( M TD )为 15
mg /m2。而且在所有剂量水平下的静注皆有报告短暂恶心和
呕吐 ,在 3 mg /m2以上的剂量水平的大多数病人可观察轻
微可逆的凝血素时间和部分促凝血酶原激酶激活时间的延
长 ,并未观察到抗肿瘤活性 ,其毒性反应阻止了在癌症病人
进一步评价。
27　海绵脂肪酸 ( calyculins)
　　从日本 Sagami海湾海绵 Discodermia caly x 提取所得
以及从海绵 Theonella sw inhoe提取的 calyculin的衍生物 ,
主要活性成分是 calyculin A ( CL-A )化合物 ,从中又发现其
去磷基衍生物 depho sphonoca lyculin A; CL-A独特的分子
结构组成是一个八甲基多羟基二十八碳脂肪酸 ,连有两个
γ-氨基酸 [6 ]。
药理作用显示 ca ly culin A能抑制小鼠 L1210和 P388
白血病细胞系的增殖 ,更能特定地抑制蛋白磷酯酶 I和蛋白
酯酶 IIA ( PP-1和 PP-2A)的活性 ( IC50分别为 0. 5～ 1和 2
nmo l / L)。 Depho sphonocaly culin A也能抑制 PP-1和 PP-2A
的活性 ( IC50分别为 3. 0和 8. 2 nmo l / L) ,其抗 P 388白血病
细胞系的细胞毒性试验的 IC50为 18 ng /mg[6]。
新发现的 calyculin衍生物显示对多种来自不同物种和
组织的细胞系具有依赖剂量的细胞毒性 , ID50范围是 20～ 90
ng /m L。 但不影响对多种药物呈抗性的 HELA亚克隆 ( sub-
clone)的成活力 ,且不阻止抗血清诱导的霍奇金氏淋巴瘤细
胞系 ( Hodgkin s lymphoma cell line) HDLM-2的凋亡。佛波
酯和脂多糖诱导的这些细胞的分化以后可观察到单核细胞
系 MONOM AC-6的药物敏感性降低。 但是 ,非分裂的外周
血细胞也可抵抗以这种 caly culin衍生物的作用 ,提示该细
胞毒性化合物选择性地作用于增殖细胞而非正常静止细胞 ,
有开发成新型药物的潜力 [7]。
28　蜂海绵毒素 ( halitoxin)
　　从蜂海绵属 ( Haliclona)多种海绵中提得 ,是由吡啶联
结而成的相对分子质量 500～ 1 000或 25 000以上的混合
物 ,具有抗癌、抗菌及溶血活性 ,对鼻咽癌细胞的有效抑制浓
度为 7μg /m L。
29　贪婪倔海绵倍半萜氢酯化合物 ( avarol, avarone)
　　从贪婪倔海绵 Dysidea avara 中分离出的 avar ol和
avar one是一类新型倍半萜氢酯化合物。 Avarone是 ava rol
的衍生物。
30. 1　显著免疫增强作用: ava ro l在体外对 L5178Y鼠淋巴
系统具有很强的抑制活性 ,在浓度为 0. 9 mo l /L时细胞生长
抑制率为 50% ,该品为抗有丝分裂和抗诱变剂的倍半萜 ,在
体外 0. 1μg /L可抑制 HIV复制 ,通过抑制逆转录酶 ( RT )
作用来抑制 HIV在 H9细胞中的复制 ,当 ava ro l浓度为 1
mg /L时 ,对此酶活性抑制率为 63% ,而 avar one可抑制
86% ,并可抑制 HIV gag基因产物 p17, p24的表达 ,最有效
的浓度为 1 mg /L。 但其正常细胞毒活性 ,并有细胞保护作
用。 在人体外周血淋巴细胞中产生γ-干扰素诱导作用。
30. 2　毒性低治疗指数高 ,可通过血脑屏障: ava ro l和
　　　　　　　　中草药　 Chinese T raditional and Herbal Drug s　第 34卷第 11期 2003年 11月　　　　　　· 附 13·
ava rone不仅具有毒性低 ,治疗指数高的特点 ,还因其脂溶性
高 ,可透过血脑屏障 ,满足中枢神经系统病变患者的需要。
ava ro l的结构变体在其他海洋生物中亦可发现 ,例如倔海绵
科 ( Dysidea)海绵 , Thai科海绵等。
30　红海海绵磺化六异戊二烯氢醌 ( toxiusol)
　　从红海海绵 Tox iclona tox ius分离出碘化六异戊二烯氢
醌化合物 ( sulfa ted hexaprenoid hydroquinones ) ,同时还分
离得到结构类似物 shaag ro ckol B, shaagr ockol C, tox ico l A
和 to xico l B等 ,其药理作用: ( 1)这些化合物均具有抑制
HIV-1, HIV-2型逆转录酶 DN A合成的 RNA活性 ,而不影
响核糖核酸酶 ( RNase H)活性。 ( 2) tox iusol对依赖 RNA的
DN A聚合酶抑制作用最显著 , IC50为 1. 5 mmo l / L, IC95为
4. 6 mmol /L,而依赖 DNA的 DNA聚合酶抑制作用则明显
不如 RN A的敏感 , IC50为 6. 6 mmo l /L , IC95为 41. 6 mmo l /
L。 该作用方式表明 to xiuso l可以有效识别逆转录酶的两种
DN A聚合酶的活性 ,可供开发为新型高选择性的抗逆转录
酶药物 ,因为逆转录酶的依赖 RNA的 DNA聚合酶活性是
一种独特的性能 ,即只在病毒感染的哺乳动物细胞中 ,才有
明显程度的表达。 ( 3)现已证明 to xiuso l对多种病毒 ( r ev er se
tr anscriptases, RT )有抑制作用 ,即人类免疫缺乏病毒 ( h u-
man immunodeficiency virus, HIV-1)、马传染性贫血病毒
( equine infectious anemia virus )、鼠白血病病毒 ( murine
leukemia virus);它还影响 DN A聚合酶的活性 ,即 α-DN A
聚合酶 ,β-DN A聚合酶和大肠杆菌 DN A聚合酶 I。对其作用
机制研究表明 , tox iusol可能是通过其极性基团以高亲和力
( Ki= 1. 2 mmo l /L )非竞争不可逆结合 HIV-1逆转录酶。
31　海绵胍类生物碱 ( batzelladines)
　　从加勒比海海绵 Batzea sp.中分离的一系列新多环胍
类生物碱。 其药理作用有: ( 1)应用可溶性 CD4重组体和
HIV-1的 gp120重组体的酶联免疫吸附试验 ( EL ISA ) ,应用
ELISA和基于细胞的方法 ,均证明 ba tzelladine A, B具有潜
在的抑制 CD4 /gp120结合的活性 ,因此 ,对 HIV的治疗有潜
在的作用。 ( 2)测试可溶 CD4对固定 gp120的结合 , bat zella-
dine A, B的 IC50分别是 29和 31μmo l /L。测试 gp120对正
性 T4细胞 CD4分子的结合 , bat zelladine A, B的 IC50分别是
10和 25 mmol /L。 ( 3) HIV-1是艾滋病的诱发病毒 ,首先必
须侵染宿主细胞才能自我复制。艾滋病治疗剂潜在的分子靶
点是 HIV-1病毒在宿主 T细胞的结合位点。 结合是通过
HIV-1表面糖蛋白 gp120和 CD4受体与 T细胞的相互作用
而发生。 Ba tzelladines的作用机制是阻止病毒 HIV-1表面糖
蛋白 gp120和人类 T4细胞的 CD4受体的选择性结合 ,从而
避免 T4细胞的感染。若 T4细胞的不断感染会导致免疫功能
的丧失 ,极易发生各种机会的感染 ,即 AIDS前兆。
32　海绵大环内酯 ( altohyrt ins, c inachyrolide, spongis-
tatins)
　　 Altohyr tins分离于海绵 Hyrtios altum , cinachyrolide
分离于 Cinachyra sp. , spongistatins分离于 Spongia sp. [8] ,
三者具有相同的碳架 ,带两个螺缩酮部分和一个卤原子。 现
已实现对 altoh yr tins A和 C的人工合成。 具有强烈的细胞
毒性。 altohy rtins A～ C和去乙酰基 -altoh yr tin对 KB细胞
的 IC50分别为: 0. 01, 0. 02, 0. 4和 0. 3 ng /mL;对 L1210的
IC50分别为: 0. 1, 0. 03, 1. 3和 2. 3 ng /m L。
33　海绵缩酚酸环肽 ( arenastatins A)
　　从琉球半岛附近海绵 Dysidea arenaria得到的缩酚酸环
肽 ( depsipeptide )与美国 FDA临床试验 I期药物 cr yto-
phycin 1结构相似 ,具极强的细胞毒性 ,对 KB细胞的 IC50为
5 pg /m L;对抗鼠白血病 P388的抗肿瘤活性 ip较 iv效果
明显。
34　海绵多聚乙酰 ( callystatin A)
　　 Cally statin A是从日本西南海域海绵 Callyspongia
truncata和另一种海绵 Stelletta sp.分离得到的多聚乙酰 ,在
同一海域的一种海鞘中也可分离得到 ,提示其可能由共生微
生物产生 ,现可人工合成 [9] ;结构与多种已知具抗肿瘤活性
的化合物 ( leptomycin, kazusamycin, anguinom ycin, lepto-
fur anin)相似 ;具极强的细胞毒性 ,对 KB细胞的 IC50为 10
pg /m L。
35　海绵多羟基甾醇乙酸酯 ( agosterol A)
　　 Agostero l A是从日本 Kii半岛沐浴海绵属海绵 Spon -
gia sp.分得的多羟基甾醇乙酸酯 ,具有可逆转多药物抗药
性 ( r ev er sing multidrug resistance) [10]。
36　海绵动物活性产物作为新药先导化合物的发展前景
　　从海绵来源的化合物 ,极有希望为新药研制提供大量高
活性的先导化合物。其生物活性物质的发现以每年上百种的
速度递增 ,各国制药企业已对此投入大量资金和人员 ,以加
速其开发成为新药。 但迄今为止 ,能够顺利进行商业开发的
海绵药物寥寥无几 ,更鲜见进入临床应用的化合物 ,多数停
留在体外实验的阶段 ,进入体内实验的活性物质只有几种
(表 1)。 唯一获得 FDA批准应用于人体 II期临床试验的海
绵药物是从隐南瓜海绵提取的天然产物 ,再开发得到的阿糖
胞苷 Ara-A , C [1, 11 ]。
从海绵来源化合物研制新药的过程存在种种困难 ,首先
是来源种属生物分类的问题。提取的化合物经筛选试验证明
具有活性 ,但来源种属鉴定困难而且不甚可靠 ,传统的特征
分类方法已不能满足要求 ,故尚需分子生物学的鉴定手段支
持。 另一重大难题在于来源的可持续性 ,海绵体内的活性物
质含量非常低。 以 halichodrin B为例 ,从 1 t湿重海绵最终
仅可提取获得 310 mg的纯品 [12 ]。同时 ,捕捞海绵资源有限 ,
还要破坏海洋生态环境 ,即使如此也不能满足临床前药理研
究所需的药品量。所有这些 ,今后的发展将有赖于化学合成、
水产养殖、细胞和组织培养、培养异源受体的转基因菌等多
种手段加以克服。 另外 ,对于采集的样品缺乏足够的药理筛
选 ,挖掘其生物活性 ,也妨碍了海洋天然产物研制成新药。令
人欣慰的是 ,不少制药企业、研究机构已通过高通量筛选技
术 ,应用于这些天然产物的筛选之中。因此 ,大量来源于海绵
的天然产物 ,研制成新药必将获得成功 ,这是具有极大开发
前景的天然产物新领域。
· 附 14· 　　　　　　中草药　 Chinese T raditional and Herba l Drugs　第 34卷第 11期 2003年 11月　　　　　　　　
表 1　海绵生物活性产物开发现状
Table 1　 R& D status of marinesponge-
derived bioactive products
现　状 化合物 来源海绵品种 活性作用
体外活性 数以百万计 　　　— 　　　—
体内活性 manoalid e Luf f ariella varia-
　 bi lis
抗炎、工具药
cont ignaterol Petrosia contignata 抗炎
异同源软海绵素 大田软海绵 Hal i- 抗肿瘤
　 ( is oh omohalich-
ondrin B)
　 chondria oka dai
spongis tat ins /al to-
hy rtins
Hyr tios al tum 抗肿瘤
贪婪倔海绵醇 贪婪倔海绵 Dysi- 抗病毒
　 ( avarol) 　 dea avara
临床前 淅 皮 海 绵 内 酯
( discodermolide)
深水淅皮海绵 Dis-
cod ermia d isso-
lute
抗肿瘤
I期临床 软海绵素 (h ali- 大田软海绵 抗肿瘤
　 chond rin B)
agelaspin Agelas maur itiana 抗肿瘤
II期临床 Ara-A(Vidara-
bine○R )
隐南瓜海绵 Cry-
　 p tethia crypta
抗病毒
Ara-C ( Cy tara-
bine○R )
隐南瓜海绵 抗肿瘤
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益母草的化学、药理和临床研究进展
阮金兰 1, 2 ,杜俊蓉 1 ,曾庆忠1 ,钱忠明1

( 1. 香港理工大学 传统中医药基础产品研究与开发中心 ,香港 九龙 ;　 2. 华中科技大学同济医学院药学院 ,湖北 武汉　
430030)
摘　要: 查阅近 20年有关文献 ,对益母草的化学成分、药理作用、临床应用研究进展进行综述。 益母草主要含有生
物碱类、黄酮类、二萜类、脂肪酸类、挥发油类等化合物 ;药理作用研究证明其具有调经止血、保护心肌缺血再灌注
损伤、抗血小板聚集、降低血液黏度等作用 ;在临床上常用来治疗流产后出血、冠心病、心肌缺血、高黏血症、痛经等
疾病。 益母草具有广泛的药理活性 ,对其药效学物质基础进行深入研究和开发 ,将具有重要意义。
关键词: 益母草 ;化学成分 ;药理作用
中图分类号: R282. 71　　　文献标识码: A　　　文章编号: 0253 2670( 2003) 11 附 15 05
Advance in studies on chemical components , pharmacological effect
and clinical application of Leonurus japonicus
RUAN Jin-lan
1, 2
, DU Jun-rong
1
, TZANG Alexander HC
1
, QIAN Zhong-ming
1
( 1. Developmental Center of TCM based Products, Hong Kong Po lytechnic Univ e rsity , Kow loon, China;
2. Co lleg e o f Pha rmacy , Tonji M edical Center, Hua zhong Univ e rsity of Science and Technolog y , Wuhan 430030, China)
Key words: Leonurus japonicus Hout t. ; chemical components; pharmacological ef fect
　　　　　　　　中草药　 Chinese T raditional and Herbal Drug s　第 34卷第 11期 2003年 11月　　　　　　· 附 15·
收稿日期: 2002-12-06基金项目:香港理工大学 IT RS研究基金 ( G12. XX· 93A)作者简介:阮金兰 ( 1952— ) ,男 ,湖北当阳人 ,教授 ,博士生导师 , 1986年赴美国伊利诺依大学研修 , 1997年赴美国俄亥俄州立大学研修 ,
2002年赴香港理工大学研修 ,主要从事中药与天然药物化学研究。
Tel: ( 027) 83691961　 Fax: ( 027) 83693335　 E-mail: jin lan5952@ hotmail. com