全 文 ：叶下珠有效部位对凝血系统的影响
沈志强1, 2 ,陈　蓬3 ,段　理4,董泽军1,刘吉开1X
( 1. 中国科学院昆明植物研究所,云南 昆明　650204; 2. 昆明医学院 云南省天然药物药理重点实验室, 云南 昆明　650031;
3. 昆明圣火制药有限责任公司, 云南 昆明　650217; 4. 昆明医学院第一附属医院 放射科,云南 昆明　650031)
摘　要:目的　探讨叶下珠含 cor ilagin ( 1-酰-3, 6-六羟基联苯二甲酰基葡萄糖 ) 有效部位的水溶性部分 (简称
PUW)对凝血系统的影响。方法　采用 Kow alski、黄正良及顾月芳等方法观察 PU W iv 对家兔优球蛋白溶解时间
( euglobulin ly sis time , ELT )、全血凝血时间、凝血酶原时间 ( pro thrombin time, PT )、白陶土部分凝血活酶时间
( kao lin par tial thr omboplast in time, KPTT ) 及大鼠尾尖出血时间的影响。结果　PUW iv 明显缩短 ELT ,在体内
外均延长 KPT T , 对 PT 无明显影响; PUW 对家兔全血凝血时间亦无影响, PUW 虽延长大鼠尾尖出血时间 ,但与
尿激酶或阿司匹林比较, PU W 组的出血时间显著缩短。结论　PUW 缩短 ELT 和延长 KPT T 是其具有明显的纤
溶作用的原因之一; 作为一种有苗头的抗栓药, PUW 有引起出血的倾向,但不会造成严重的出血不良反应。
关键词: 叶下珠水溶部分; cor ilagin; 优球蛋白溶解时间; 凝血酶原时间; 白陶土部分凝血酶原时间
中图分类号: R286. 32　　　文献标识码: A　　　文章编号: 0253 2670( 2004) 05 0539 04
Effects of active fraction from Phyllanthus urinaria on coagulation system
SHEN Zhi-qiang
1, 2
, CHEN Peng
3
, DU AN Li
4
, DONG Ze-jun
1
, L IU Ji-kai
1
( 1. Kunming Institute of Botany , the Chinese Academy o f Sciences, Kunming 650204, China; 2. Yunnan Pharmacolog ical
Labor ator y of Natural P roducts, Kunming Medical Colleg e, Kunm ing 650031, China; 3. Kunming Shenghuo
Pharmaceutical Co . , L td. , Kunm ing 650217, China ; 4. Departm ent o f Radiation, the Fir st A ffiliated
Hospital of Kunming M edical Colleg e, Kunming 650031, China )
Abstract: Obj ect　To invest ig ate the effects of PUW ( an act ive f ract ion containing 60% corilag in
fr om Phy llanthus ur inar ia L. w ater solut ion) on coagulat ion system. Methods　T he methods of Kow als-
ki, Huang Zheng liang , and Guyuefang et al . w ere used to observe the effects of PUW on euglobulin lysis
t ime ( ELT ) , coagulat ion t ime, prothrombin time ( PT ) , kaol in par tial thromboplast in t ime ( KPTT ) in
rabbits, and bleeding t ime ( BT ) in rats. Results　The results show ed that iv PUW significant ly sho rtened
ELT, pro longed KPTT , while had no inf luence on PT ; PUW increased BT in rat tail t ip, but the BT
caused by PUW was much sho rter than that by aspirin or urokinase. Conclusion　It is suggested that the
decr ease of ELT and increase of KPT T might be contributed to the po tent thrombo lyt ic effect of PUW.
PUW show s the tendency to bleeding , how ever, it could not cause serious side ef fect of bleeding as com-
pared w ith aspirin o r urokinase.
Key words : Phy llanthus ur inar ia L. ; w ater so lut ion ( PUW ) co rilagin; eug lobul in lysis t ime ( ELT ) ;
co agulat ion t ime; pro thrombin time ( PT ) ; kao lin part ial thromboplast in t ime ( KPTT )
　　叶下珠 Phy llanthus urinaria L. 为大戟科一年
生草本植物, 作为一种传统的中草药,常用于抗菌和
抗病毒, 民间主要用于治疗黄疸、肝炎、肠炎、痢疾、
肾炎水肿等症。从该植物中获得的水溶性有效部位,
简称 PUW (含 corilagin 60% 以上, co rilagin 的化
学名称: 1-酰-3, 6-六羟基联苯二甲酰基葡萄糖)。本
研究组前期报道, PUW 具有明显的抗血栓形成作
用[ 1]和较强的溶栓作用, 其机制与其阻抑血小板和
中性粒细胞之间的相互作用及抑制纤溶酶原激活物
抑制物活性同时提高纤溶酶原激活物活性等密切相
关。由于抗栓药一般都表现出一定程度的出血等不
良反应,因此有必要探讨 PUW 对凝血系统的影响。
本研究观察 PUW 对家兔优球蛋白溶解时间 ( eu-
g lobulin lysis t ime, ELT )、全血凝血时间、凝血酶
原时间 ( prothrombin time, PT ) 和白陶土部分凝
血活酶时间 ( kaolin part ial thromboplast in t ime,
·539·中草药　Chinese T raditional and Herbal D rug s　第 35 卷第 5 期 2004年 5月
X 收稿日期: 2003-10-08基金项目:国家自然科学基金资助项目 ( 30225048) ;科技部项目 ( 2001CCC 00600)作者简介:沈志强( 1967—) ,男,博士,副教授,研究方向为天然药物与心血管药理学,于国内外发表论文 30余篇。
T el: ( 0871) 5332956　E-m ail : s zq21cn@ hotmail. com
* 通讯作者　Tel: ( 0871) 5216327　E-m ail : jk l@ publ ic. km . yn . cn
KPT T ) 及大鼠尾尖出血时间的影响, 进一步研究
PUW 的纤溶活性并综合评价 PUW 作为一种有苗
头的抗栓药对凝血系统的影响。
1　材料
1. 1　动物: 健康家兔, 雌雄各半, 体重 2～3 kg; 雄
性 SD 大鼠,体重 250～300 g ,均由昆明医学院实验
动物中心提供,合格证号:滇实动证字第 2002082号
和 2001034号。
1. 2　药物与试剂: PUW (含 cor ilag in 60% 以上)
的提取分离同文献报道 [ 1]。用前以生理盐水溶解,
100 mmo l/ L Na2CO 3调 pH 值至 7. 0。尿激酶从丽珠
集团丽宝生化制药公司购买,规格 1. 0×105 U /瓶,
批号 990301,用前溶于生理盐水中。阿司匹林, 规格
100 mg /瓶, 批号 980818,由昆明制药厂提供。PT 及
KPT T 测定试剂盒购自上海生物技术公司, PT 试
剂国际敏感指数 ISI 值为 1. 22。
1. 3　主要仪器: LBY—NJ2 四道血液凝聚仪,北京
普利生科贸集团产品。T HZ—C 恒温摇床, 江苏太仓
实验设备厂生产。
2　方法与结果
2. 1　对家兔 ELT 的影响[ 2] :健康家兔, 雌雄均用,
随机分为生理盐水组, 2. 5, 5, 10 mg / kg PUW 组和
20 000 U / kg 的尿激酶组,每组 5只。各组均 iv 给
药,并分别于给药前及给药后 10, 30, 60, 120 min 自
家兔颈动脉取血于硅化的离心管中, 3. 8% 枸橼酸
钠抗凝 ( 9∶1) , 4 ℃, 1 000×g 离心 10 min, 得贫血
小板血浆 ( platelet-poor plasma, PPP) , 水浴保存
待用。取 0. 5 mL PPP 加至预先冷却并含有 9 mL
蒸馏水的锥形离心管中, 再加入 1% 醋酸溶液 0. 1
mL,充分混匀后置 4℃ 冰箱内静置 15 min, 优球蛋
白呈絮状沉淀析出, 1 000×g 离心 5 m in 以分离沉
淀。弃去上清液, 将离心管倒置在滤纸上约 2 min,
吸尽剩余酸液, 再将离心管置 37 ℃ 的摇床内, 加
0. 5 mL pH 9. 0 的硼酸-四硼酸钠缓冲液 ( 6. 7 g 硼
酸+ 13. 4 g 四硼酸钠, 用 1 L 蒸馏水溶解) 将优球
蛋白部分溶解,并用玻棒轻搅 1 min,使沉淀彻底溶
解,再加 25 mmol/ L CaCl2溶液 0. 5 mL 混匀 (纤维
蛋白凝块形成)。管内液体开始凝固。记录从凝块开
始形成至凝块完全溶解的时间,即为 ELT。结果显
示, 10 mg / kg PUW iv 后 10 m in 即明显缩短 ELT ,
于 30 及 60 min 达最强效应,至 120 m in 时无明显
作用; PUW 5 mg / kg 于给药后 30 和 60 min 明显
缩短 ELT ; 2. 5 mg / kg PUW 对 ELT 无显著影响;
尿激酶 iv 后 10 和 30 min 均显著缩短 ELT, 但 60
m in 后则无明显影响,见表 1。
2. 2　对家兔 PT 和 KPT T 的影响
表 1　PUW 对家兔 ELT的影响 ( x±s, n= 5)
Table 1　Ef fect of PUW on ELT in rabbits ( x±s, n= 5)
组　别 剂　量　 ELT/ m in给药前 10 min 30 min 60 m in 120 m in
生理盐水 - 　 141. 3± 4. 1 　　139. 5± 3. 8 　　149. 4± 7. 4 　　149. 4± 9. 4 143. 9± 8. 2
PUW 2. 5 mg·kg - 1 146. 3± 6. 7 140. 5± 9. 9 139. 8±15. 2 152. 4± 8. 2 136. 5±14. 3
5 mg·kg - 1 142. 3±13. 6 136. 4± 8. 9 129. 6±11. 4* 122. 7± 9. 4* 149. 5± 6. 8
10 mg·kg - 1 145. 9±13. 5 125. 9±13. 5* 112. 7±12. 6* * 111. 4±17. 1* * 134. 8± 6. 9
尿激酶 20 000 U·kg - 1 140. 0±21. 6 120. 8±18. 1* 109. 5±11. 4* * 138. 6±14. 2 139. 7± 9. 6
　　　与生理盐水组比较: * P< 0. 05　* * P < 0. 01
　　　* P < 0. 05　* * P< 0. 01 v s NS group
2. 2. 1　体外实验 [ 3, 4] :取 PT 凝血活酶和 KPT T 冻
干品各 1 支,加 2 mL 蒸馏水轻摇溶解。将生理盐水
或不同浓度的 PUW 药液与 PPP ( 2. 1 项制备) 37
℃ 温育 2 m in后取出 100 LL, 加入 37℃ 预温的凝
血活酶 100 LL, 于四道血液凝聚仪测试, 凝固终点
时自动停止计时, 以测定 PUW 在体外对 PT 和
KPT T 的影响。结果表明, 在体外 PUW ( 62. 5～
250 mg / L ) 对 PT 无明显影响 ( P> 0. 05) , 在 500
mg / L 时显著延长 PT ;对 KPTT 则具有浓度相关
性明显延长作用, 见表 2。
2. 2. 2　体内实验[ 3, 4] : 家兔分组同 2. 1 项, 每组 6
只,均一次性 iv 给药。给药前及给药后 10, 30, 60
表2　PUW 在体外对家兔 PT和 KPTT 的影响 ( x±s, n= 6)
Table 2　Effects of PUW on PT and KPTT
in rabbits in vitro ( x±s, n= 6)
组　别 浓度/ ( mg·L- 1) PT / s KPTT / s
生理盐水 　　0 　13. 1±1. 0 　37. 4± 5. 5
PU W 62. 5 12. 2±1. 5 67. 5±11. 4* *
125 11. 8±1. 9 105. 4±13. 6* *
250 11. 4±2. 5 155. 1±22. 9* *
500 20. 5±4. 1* * 162. 4±13. 3* *
　　与生理盐水组比较: * * P < 0. 01
　　* * P < 0. 01 v s NS g roup
及 90 min 分别取血。PPP 制备同体外试验。用四道
血液凝聚仪同体外试验测定 PT 和 KPT T。结果显
·540· 中草药　Chinese T raditional and Herbal D rug s　第 35 卷第 5 期 2004年 5月
示: 2. 5～10 mg / kg PUW 和 20 000 U / kg 尿激酶
iv 后对 PT 均无明显影响; 对 KPT T 的影响表现
为: 2. 5 mg / kg PUW 仅于给药后 30 min 表现出一
过性的延长作用, 5 mg / kg PUW 给药后 30 和 60
m in 均显著延长 KPT T, 10 mg / kg PUW 给药 10
m in 无明显影响,给药后 30～90 min KPT T 均明显
延长, 于 60 min 达最大延长效应; 尿激酶有延长
KPTT 趋势,但无统计学意义,见表 3和 4。
表 3　PUW 在体内对家兔 PT 的影响 ( x±s, n= 6)
Table 3　Ef fect of PUW on PT in rabbits in vivo ( x±s, n= 6)
组　别 剂　量　 PT/ s给药前 10 min 30 min 60 m in 90 m in
生理盐水 - 　 13. 7±2. 5 12. 8±1. 6 14. 3±2. 4 11. 6±2. 7 12. 4±2. 7
PUW 2. 5 mg·kg - 1 14. 1±1. 9 13. 2±3. 4 13. 6±2. 8 12. 7±3. 3 13. 5±2. 2
5 mg·kg - 1 13. 6±4. 1 12. 9±3. 5 13. 0±2. 2 14. 6±3. 7 13. 2±2. 6
10 mg·kg - 1 13. 4±2. 2 13. 6±2. 6 13. 1±1. 6 12. 4±2. 7 13. 4±3. 6
尿激酶 20 000 U·kg - 1 12. 4±2. 1 13. 8±1. 9 14. 6±2. 3 13. 8±3. 1 13. 6±1. 3
表 4　PUW 在体内对家兔 KPTT 的影响 ( x±s, n= 6)
Table 4　Ef fect of PUW on KPTT in rabbits in vivo ( x±s, n= 5)
组　别 剂　量　 KPTT / s给药前 10 min 30 min 60 m in 90 m in
生理盐水 - 　 33. 8±3. 5 37. 6±4. 3 　　36. 1±3. 7 　　34. 2± 4. 1 　　41. 5±5. 4
PUW 2. 5 mg·kg - 1 36. 9±5. 2 40. 6±2. 9 46. 5±4. 6* 39. 8± 5. 2 36. 3±4. 1
5 mg·kg - 1 33. 6±3. 5 42. 5±4. 4 48. 3±6. 1* 62. 4± 7. 3* * 60. 4±5. 8* *
10 mg·kg - 1 35. 7±4. 4 43. 1±5. 4 50. 1±7. 8* * 85. 1±10. 9* * 57. 5±9. 4* *
尿激酶 20 000 U·kg - 1 32. 8±3. 4 35. 5±6. 2 41. 8±3. 1 38. 6± 4. 3 34. 7±2. 8
　　与生理盐水组比较: * P< 0. 05　* * P < 0. 01
　　* P < 0. 05　* * P< 0. 01 v s NS group
2. 3　对家兔全血凝血时间的影响[ 5] :家兔分组及给
药方法同 2. 1项(每组 4 只) , 各组于给药前自家兔
颈动脉取血 1 mL,轻轻沿试管壁 (内径 8 mm, 长
10 cm) 放入试管内, 给药后 10, 30, 60 及 90 min
再分别取血。当血液吸进注射器即开始记时,每隔
30 s 轻轻倾斜试管 1 次,角度 30°, 观察血液是否流
动,直至试管倾斜到 90°,血液不再流动而完全凝固
为止, 该段时间即为凝血时间。结果表明, 2. 5～10
mg/ kg PUW iv 后均有延长凝血时间趋势, 但无统
计学意义 ( P> 0. 05,与给药前比较) ,尿激酶明显延
长家兔全血凝血时间,见表 5。
2. 4　对大鼠尾尖出血时间的影响:雄性 SD 大鼠随
表 5　PUW 对家兔全血凝血时间的影响 ( x±s, n= 6)
Table 5　Ef fect of PUW on blood coagulation time in rabbits ( x±s, n= 6)
组　别 剂　量　 全血凝血时间/ s给药前 10 min 30 min 60 m in 90 m in
生理盐水 - 　 138. 5±16. 3 　　142. 6±22. 4 　　137. 6±16. 4 　　142. 5±21. 3 129. 6±17. 2
PUW 2. 5 mg·kg - 1 149. 5±13. 5 142. 9± 5. 7 154. 6±16. 4 149. 6±11. 7 152. 3±10. 7
5 mg·kg - 1 136. 9±9. 6 153. 2±12. 4 161. 2±13. 8 162. 2±21. 3 153. 2±16. 4
10 mg·kg - 1 142. 2±18. 9 163. 7±19. 9 162. 5±23. 2 168. 5±17. 1 150. 2±11. 9
尿激酶 20 000 U·kg - 1 136. 5±12. 4 179. 8±21. 6* 193. 7± 4. 3* * 176. 2±24. 3* 166. 2±15. 4
　　与给药前比较: * P< 0. 05　* * P < 0. 01
　　* P < 0. 05　* * P< 0. 01 v s same group befor e iv
机分为 6 组, 每组 8 只, 即生理盐水组, 2. 5, 5, 10
mg / kg PUW 组, 5 mg/ kg 阿司匹林组和 20 000
U / kg 尿激酶组。各组均以 0. 5 mL/ 100 g iv 给药,
15 min 后,距大鼠尾尖 0. 5 cm 处横切。每 30 s 用滤
纸轻擦出血处 1 次,并记录出血时间 [ 6] (即从横断尾
尖开始至滤纸上未见血迹的时间段)。结果表明, 5,
10 mg/ kg PUW、阿司匹林及尿激酶均明显延长出
血时间;与尿激酶或阿司匹林组比较, PUW 组的出
血时间均显著缩短 ( P< 0. 05) , 见表 6。
3　讨论
　　本研究组前期报道 PUW 具有明显的抗血栓作
用[ 1] ,本实验进一步观察 PUW 对凝血系统的影响,
以评价其可能的应用潜势。本实验结果表明, PUW
明显缩短 ELT、延迟抗凝血浆的凝固,提示 PUW
促进纤维蛋白溶解酶原转化为纤溶酶, 从而加快纤
维蛋白(原)的降解溶解, 并因此产生纤溶作用。
·541·中草药　Chinese T raditional and Herbal D rug s　第 35 卷第 5 期 2004年 5月
表6　PUW 对大鼠尾尖出血时间的影响 ( x±s, n= 8)
Table 6　Effects of PUW on BT in rat tail tip ( x±s, n= 8)
组　别 剂　量 出血时间/ min
生理盐水 　　- 　　16. 4±3. 1
PUW 　　2. 5 m g/ kg 17. 2±3. 3
5 m g/ kg 19. 2±4. 8* #
10 m g/ kg 19. 8±3. 6* #
尿激酶 20 000 U/ kg 30. 2±4. 2* *
阿司匹林 5 m g/ kg 26. 1±3. 8* *
　　与生理盐水组比较: * P< 0. 05　* * P < 0. 01
　　与尿激酶或阿司匹林组比较: # P < 0. 05
　　* P < 0. 05　* * P< 0. 01 v s NS group
　　# P < 0. 05 v s urokinase or aspirin group
　　PT 主要用于检测机体的外源性凝血系统, 它
的延长或缩短分别反映凝血因子Ⅶ、Ⅹ、Ⅴ、Ⅱ(凝血
酶原)和Ⅰ(纤维蛋白原)的血浆水平减低或增高[ 7] ;
另一方面, KPT T 则检测机体的内源性凝血系统状
态,它的延长或缩短分别反映凝血因子ⅩⅡ、Ⅺ、前激
肽释放酶( PK )、Ⅴ、Ⅱ和Ⅰ的血浆水平减低或增高。
PUW 对 PT 无明显影响,但明显延长 KPTT , 提示
PUW 增强了机体的纤溶活性。
上述实验结果提示缩短 ELT 和延长 KPTT 可
能是 PUW 具有较强溶栓作用的机制之一。KPT T
延长又提示机体具有出血倾向。临床上,应用溶栓药
或抗凝药物时, 一般使 KPT T 较正常对照延长
1. 5～2. 5 倍,这既可取得最佳疗效,又无严重出血
问题。PUW iv 后 30～ 90 min 内均明显延长
KPTT , 但仍只为给药前的 2 倍左右, PUW 对家兔
全血凝血时间无明显影响, 在体内外对血小板聚集
功能无明显抑制作用 [ 2] , 虽延长大鼠尾尖出血时间,
但与阿司匹林或尿激酶比较, 出血时间显著缩短。因
此, 纤溶酶原激活物抑制剂-1 ( PAI-1) PUW 有引
起出血的倾向, 但不会像抗凝药或阿司匹林、尿激
酶等抗栓药造成严重的出血反应, 这对其今后的临
床应用是十分有利的。
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抗 EB病毒口服液对 EB 病毒抗原表达的抑制作用及其细胞毒作用
刘宗潮1 ,简少文1 ,李华忠2 ,欧景才2X ,谢冰芬1,李　端1,冯公侃1
( 1. 中山大学 肿瘤防治中心, 广东 广州　510060; 2. 广东省 177 医院, 广东 广州　510317)
摘　要: 目的　观察抗 EB ( Epstein-Bar r) 病毒口服液对 EB 病毒抗原表达的影响及对鼻咽癌 CNE2细胞的细胞毒
作用。方法　用间接荧光法测定抗 EB 病毒口服液对 Raji细胞早期抗原 ( ear ly antigen, EA ) 表达及 B95-8细胞病毒
壳抗原 ( vir us capsid antigen, VCA ) 表达的影响;用 MT T 法测定其对鼻咽癌 CNE2细胞的细胞毒作用。结果　抗
EB 病毒口服液在无毒的浓度下, 对 Raji细胞 EB 病毒 EA 抗原表达有较强的抑制作用, 其 IC50值为 0. 667 mg /
mL ;对 B95-8细胞 EB 病毒 VCA 抗原表达有较强的抑制作用, 其 IC50值为 0. 89 mg/ mL ;对正丁酸钠激发的 B95-8细
胞 EB 病毒 VCA 抗原表达亦有较强的抑制作用, 其 IC50为 1. 4 mg/ mL。抗 EB 病毒口服液对人鼻咽癌细胞 CNE2
的 IC50为 7. 57 mg / mL。结论　抗 EB 病毒口服液能抑制 EB 病毒抗原的表达, 在较高的浓度下对鼻咽癌细胞
CNE2具细胞毒作用。
关键词: 抗 EB 病毒口服液; EB 病毒; 抗原表达; 鼻咽癌
中图分类号: R285. 5　　　文献标识码: A　　　文章编号: 0253 2670( 2004) 05 0542 04
·542· 中草药　Chinese T raditional and Herbal D rug s　第 35 卷第 5 期 2004年 5月
X 收稿日期: 2003-09-08基金项目:国家“十五”科技攻关计划重大项目基金资助 ( 2001BA 701A 07-10) ; 中山大学重点学科课题基金联合资助 ( 98096)作者简介:刘宗潮( 1937—) ,男,研究员,主要从事抗肿瘤药物及其药理作用研究。
T el: ( 020) 87343149　Fax: ( 020) 87343392　E-mail: zongch aoliu@ yahoo. com
* 通讯作者　Tel: ( 020) 84219338-20001