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( 1999-09-07收稿 )
4′-去甲表鬼臼毒素衍生物 4β-取代结构修饰研究进展
第一军医大学南方医院药学部 (广州 510515)　　许重远 　贾江滨　陈振德
摘　要　在保留反式内酯环及 C-4′游离酚羟基的基础上 ,对 C-4位取代氧原子或其电子等排体同系物 S、 N、 Se
的 β -构型取代基的变换修饰是国内外学者近年来主要的研究方向 ,显示出良好的前景。 基于 DNA拓扑异构酶结
构的 4′-去甲表鬼臼毒素衍生物的设计和合成将更加有助于寻找高效 、低毒的新化合物。
关键词　 4′-去甲表鬼臼毒素衍生物　 4β-取代　结构修饰
　　鬼臼毒素 ( podophy llotoxion) 是从盾叶鬼臼
Podophyllum peltatum 和西藏鬼臼 P . emodi等植
物中提取分离的一种具有抗肿瘤作用的活性成
分 [1 ] ,在我国资源丰富。 60年代 ,瑞士山道士公司先
后半合成了鬼臼毒素的主体异构体 4′-去甲表鬼臼
毒素 ( a )的 β -D-葡萄糖 衍生物 ,即 依托泊苷
( Etopo side, V P16 ) 和 特 尼 泊 苷 ( Teniposide,
V M26) ,并证明是高活性的抗肿瘤药物 ,已相继上
市 [2, 3 ]。多年来 ,国内外学者对鬼臼毒素及其衍生物
的结构修饰做了大量工作 ,合成了许多化合物并进
行了活性研究。文献积累的构效关系显示 ,鬼臼毒素
衍生物具有产生活性所必需的基本结构与活性部
位: 1)分子中由 3～ 4个环组成的稠环平面刚性结
构 ,是嵌入 DNA分子的重要功能区。2) C-4位是一
个很关键的手性部位 ,是母核结构上 4个手性碳原
子中唯一存在碳氧的手性碳原子 ,许多化学反应都
易在此部位发生并影响构型 ,该位置碳氧为 β-构
型 ,若为 α-构型则活性显著降低。 3)反式内酯环也
为抗肿瘤活性所必需 ,任何改变内酯环构型的新化
合物皆减低或丧失抗肿瘤活性 [4 ]。 4) E环中的 C-4′
酚羟基若被烷基、酰基保护 ,活性显著下降 ,即使以
磷酸酯基封闭也如此 [ 5]。只有当被封闭的 C-4′酚羟
基能恢复 ,从而使它在体内容易氧化成邻醌衍生物 ,
才有可能显示强抗肿瘤活性。 国内学者用激光光解
和脉冲辐射技术也证实了去甲表鬼臼毒素的活性点
在 C-4和 C-4′位 [ 6]。为此 ,国内外研究者大多在保
留 C-4位取代的 β构型、反式内酯环及 C-4′位游离
酚羟基的基础上 ,着眼于 C-4位的氧原子上修饰或
换上氧原子的电子等排体同系物 S、N、 Se等后再修
饰。 现分别介绍如下。
1　 4β-O-取代 4′-去甲表鬼臼毒素衍生物
1. 1　侧链为糖基的衍生物: 这类化合物 (图 1)以
V P16(Ⅰ )、VM26(Ⅱ )为代表。 V P16的合成以鬼臼
毒素为原料 ,经溴化氢处理和水 -丙酮水解获得鬼臼
毒素的立体异构体 (图 1-a) ,其 4-O-苄氧羰基衍生
物与 2, 3, 4, 6-四 -O-乙酰 -β -D-葡萄糖在 BF3 -Et2O
存在下进行糖苷化 ,经氢解脱除苄氧羰基及乙酰基
后 ,和乙醛形成缩醛 V P16,总产率以 a计为 18% 。
若用同一保护基团保护糖的醇羟基和 4′位酚羟基 ,
并首先进行亚乙基反应 ,可显著提高总产率 ,以 a
计为 35%。 目前国内多数生产厂家使用该路线 ,但
a的选择性酰化较难控制。后来有人发现由于 C-1
上的芳环和 Cla-位联结的 γ-内酯同处一侧 ,占据了
α面较大的空间 ,亲核试剂经位阻较小的 β -面进攻 ,
·389·中草药　 Chinese T raditional and Herbal Drug s　 2000年第 31卷第 5期
Address: Xu Chongyuan, Department of Pharmacy, Nanfang Hospi tal of the Fi rs t M i lit ary Medical Universi ty, Guangzhou许重远　男 , 1969年 6月出生 ,汉族。主管药师、讲师、药学硕士。主要从事天然药物研究与开发。近年来先后承担省部级以上研究基金项目 3项 ,获得军队科技进步三等奖 1项 ,在核心期刊上发表学术论文 20余篇。
形成 β -构型衍生物 ,且 BF3-Et2O催化的亲核取代
对 C-4′位酚羟基无影响。所以直接用未保护的 a和
保护了醇羟基的 β-D葡萄糖在 BF3-Et2O催化下反
应 ,再经醋酸锌催化甲醇分解制得 V P16,总产率以
a计可达到 54%～ 65% [7 ]。
图 1　 4β-取代-4′-去甲基表鬼臼毒素衍生物结构
　　近年来以 V P16、 VM26为前体合成了一系列
新的糖基衍生物 [8 ] ,以 V P16为前体合成的 Bodipy-
Etoposide就是其中一个代表 ,其生物活性与 V P16
近似 ,且选择性高 ,目前尚在进一步研究中 [9 ]。
1. 2　侧链为含羟基、氨基的衍生物:侧链含羟基的
衍生物 (Ⅲ )由 4′-去甲基 -4-脱氧鬼臼毒素和过量的
醇回流制得。 1HNMR( 20 MHz)谱显示 J3, 4 Hz,提
示烷氧基的 β-构型。该类化合物对 L1210白血病细
胞都有抑制活性 ,但多数弱于 V P16。
侧链含双羟基的衍生物 (Ⅳ )由 a和 4R-或 4S-
( 4-羟甲基 )-2, 2-二甲基 1, 3二氧戊环 ,同样在 BF3-
Et2O催化下缩合 ,然后脱异丙基后和不同的醛、酮
进行缩酮化而制得。体外抗肿瘤试验中 ,部分化合物
活性远超过 V P16。
若侧链同时含羟基和氨基 (Ⅴ ) ,此类化合物对
L1210白血病细胞与 KB细胞生长抑制作用普遍强
于 V P16。此类化合物的合成通常以 a为原料 ,在无
水条件下 ,以 DMF为溶媒 ,使之与金属钠反应 ,再
与环氧氯丙烷作用制得 4, 4′-O-双 ( 2, 3-环氧丙基 ) -
4′-去甲基鬼臼毒素 ,加入等量的胺在低沸点溶剂
CH2 Cl2中回流制得 [10 ]。
1. 3　侧链为烃酰基或卤代酰基 (Ⅵ ):此类化合物的
合成主要通过对 C-4位的羟基进行酯化修饰得到。
用普通的饱和或不饱和的脂肪酸酯化得到的化合物
未表现出强的抗肿瘤活性 ,但一些取代芳酯的活性
较强 [11 ]。当换上卤代羟酸后表现出强大的活性。在
合成中 ,可利用 C-4位羟基和 C-4′酚羟基反应性的
差异 ,采用低温反应等控制手段 ,在 BF3 -Et2O催化
下直接由 a和卤代羟酸反应合成得到。当 R为氯、
溴或三氟甲基时 ,对 L1210的抑制活性为 V P16的
100倍 [12 ]。其原因可能与酯羰基侧链连结有较强诱
导效应的卤原子 ,从而影响化合物与生物大分子相
互作用的活性有关。
1. 4　侧链为烷基取代:由 4-溴-4′-去甲基鬼臼毒素
和过量的醇回流制得。该类简单醚对 L1210白血病
细胞都有抑制活性 ,但弱于 V P16,也弱于带有羟基
的醚 [7, 13 ]。
2　 4β-N-取代 4′-去甲表鬼臼毒素衍生物
2. 1　侧链为氨基或烷氨基的衍生物 (Ⅶ ):关键中间
体 4-氨基 -4′-去甲基 -4-脱氧表鬼臼毒素 (图 1-b)由
4-溴 -4′-去甲-4-脱氧表鬼臼毒素和叠氮化合物反应
得 4-叠氮衍生物 ( 4-N3 ) ,再经氢化还原得到 [14 ]。 该
中间体与芳香醛或与芳香醛、 NaBH3CN等反应制
得 Ⅶ ,此类化合物活性大多弱于 V P16[ 15]。但 4β -烷
氨基 -4′-去甲基 -4-脱氧表鬼臼毒素 ( Top-53)部分活
性是 V P16的两倍 ,且对肺癌有高选择性的抑制作
用 [16 ]。
2. 2　侧链为酰胺基的衍生物 (Ⅷ ): 国外报道了 Ⅷ
合成的两条路线 ,但步骤长或需要柱层析分离立体
异构体 ,不宜大量制备。 王志光等将中间体 b和羧
酸在缩合剂氰基磷酸二乙酯 ( DEPC)存在下可方便
地制得 Ⅷ 。此类化合物大多数活性相当或超过
V P16
[17 ]。
2. 3　侧链含氮氧自由基的 4-氨基衍生物 (Ⅸ ): 研
·390· 中草药　 Chinese T raditional and Herbal Drug s　 2000年第 31卷第 5期
究表明 ,将稳定的氮氧自由基引入抗癌药物分子中
能使母体化合物的毒性降低 ,而抗癌活性保持 ,甚至
增强 ,同时还可以借助电子自旋共振 ( ESR)技术来
研究药物的运转机制。因此 ,药物的自旋标记近年来
成为结构修饰的一个新方向。 4-氨基-2, 2, 6, 6-四甲
基哌啶氮氧自由基标记的表鬼臼毒素衍生物 ( GP-
7)很有希望成为新药上市。与 V P16相比 , GP-7毒
性较低而活性相近。 合成中 ,将 2, 2, 6, 6-四甲基 -4-
氨基哌啶氮氧自由基与溴代表鬼臼毒素溶于四氢呋
喃中 ,加入乙胺回流 6 h制得 [18 ]。
2. 4　侧链为其它酰胺类的衍生物:研究表明在酰胺
结构中羰基如与不饱和键或芳香环形成共轭体系可
增强抗肿瘤活性。马维勇等合成了 N -磺酰胺基衍
生物 (Ⅹ ) ,用 4-脱氧 -4-氨基 -4′-去甲基鬼臼毒素与
相应的烷基或芳基磺酰氯在三乙胺存在下室温反应
生成。在该条件下 ,磺酰氯不易与 E环上的 4′-酚羟
基发生反应。在抑制 L1210白血病细胞和 KB细胞
的试验中 ,此类化合物大部分显示比 V P16更强的
活性 [19 ]。 后又合成了 4-取代氨基酸酰胺基衍生物 ,
如 Ⅺ ,由中间体 b和相应的 N -苄氧羰基保护的氨
基酸在 DEPC催化下制得。它们中大多数对 L1210
有强抑制活性 ,并超过 V P16。但数据显示此化合物
活性与氨基酸酰胺基侧链的手性关系不大 ,而与侧
链氨基酸的体积有关 ,体积较小的活性大 ,另外氨基
酸侧链中取代基的电子性质也可能影响活性 [ 20]。
3　 4β-S-取代 4′-去甲表鬼臼毒素衍生物
3. 1　由中间体 4-巯基 -4-脱氧 -4′-去甲表鬼臼毒素
(图 1-c)出发: 该关键中间体有两条合成路线:一是
由 a和 H2 S在 BF3 -Et2O存在下低温反应 ,立体专
一地得到 c;二是由 a和硫代乙酸在 BF3-Et2O催化
下首先生成 4-乙酰硫基衍生物 ,然后用 NH3 /
CH3 CN回流脱乙酰基制得 [21 ]。
c和不同的羧酸在二乙氧基磷酸氰酯存在下缩
合生成 4-取代酰硫基鬼臼毒素衍生物 (ⅩⅡ )。 此类
化合物中除个别活性与 V P16相当外 ,其余均较低 ,
且与相应的 C-4位酰氨基的 a衍生物相比活性也
较弱 [22 ] ; c和丙烯醛或丙烯腈在碱存在下进行
Michael加成制成烷硫基衍生物 ,再与不同的胺在
NaBH3 CN存在下还原得到烷胺基衍生物 (ⅩⅢ )。此
类化合物大多数活性与 V P16相当 ,有些超过
V P16
[23 ]。
3. 2　从 a出发直接合成: 当 a和硫醇在 BF3-Et2O
催化下可得 4-取代烷基衍生物 (ⅩⅣ ) [24 ] ;和半胱氨
酸酯在三氟乙酸存在下缩合 ,再经 DEPC酰化得到
酰化半胱氨酸酯硫基衍生物 (ⅩⅤ [ 25]和ⅩⅥ ) [26 ] ;与
巯基乙胺在三氟乙酸存在下缩合 ,再经 N -酰化或
还原胺化得到氨基硫基衍生物 (ⅩⅦ ) ,活性较 V P16
差 [27 ] ;与 2-巯基-5-氨基 -1, 3, 4-噻二唑在三氟乙酸
存在下缩合 ,再经 N -酰化得到酰胺噻唑硫基衍生
物 (ⅩⅤⅢ ) [28 ] ,此类化合物有较强活性 ,大多强于
V P16或相当 ,少数略低。酰胺官能团上取代基结构
的变化对其抗肿瘤活性影响较小 ;与三氮唑在三氟
乙酸存在下缩合得到三氮唑硫基衍生物 (ⅩⅨ ) [29 ] ,
对人红白血病 K562有较强活性。
4　 4β-Se-取代表鬼臼毒素衍生物 (ⅩⅩ )
这类化合物的合成从 4-溴 -4-脱氧 -4′-去甲基表
鬼臼毒素出发 ,与硒脲反应生成相应的假硒脲盐 ,该
化合物在三乙胺作用下转化为类似于硒醇的不稳定
中间体 ,然后在氮气的保护下 ,与活泼卤代烷在室温
下反应即可得到。 体外活性试验显示良好的抑制
L1210和 KB细胞活性 ,部分超过 V P16[ 30]。
5　小结
有关鬼臼毒素衍生物的结构修饰仍在不断地深
入研究中 ,具有强抗肿瘤活性而又低毒的新化合物
不断涌现。到目前为止 ,在保留内酯环的反式取向和
C-4′游离酚羟基的基础上 ,对 C-4位氧原子或其电
子等排同系物的 β-构型取代基的变换是主要研究
方向 ,显示了良好的前景。 应用 DNA拓扑异构酶
Ⅱ 探讨其作用模式与构效关系的工作也在展开 ,相
信随着研究的深入 ,基于该酶结构的鬼臼毒素衍生
物的设计和合成将更好地有助于寻找高效、低毒的
新化合物。
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·391·中草药　 Chinese T raditional and Herbal Drug s　 2000年第 31卷第 5期
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( 1999-11-02收稿 )
蝉翼藤属药用植物的研究概况
中国医学科学院　
中国协和医科大学药用植物研究所 (北京 100094)　　杨学东 　徐丽珍　杨世林
摘　要　蝉翼藤属植物中存在有黄酮、 酮、生物碱、皂苷和有机酸等化学成分并具有抗 HIV、抗变异、抗白血病等
多种药理活性 ,开发前景广阔。
关键词　蝉翼藤属　化学成分　药理作用
　　蝉翼藤属 Securidaca Mill. 植物属远志科
(Polygalaceae) ,在全世界约有 43种 ,主产于热带
美洲 ,少数种分布于热带亚洲和非洲。 我国仅有两
种:蝉翼藤 S. inappendiculata Hassk. 和瑶山蝉翼
藤 S. yaoshanensis Hao ,分布于云南、广东、广西和
海南 [1 ]。蝉翼藤属植物中 ,民间作为药物应用的主要
有 3种:
( 1)蝉翼藤 ,广西民间又称丢了棒、五味藤、一摩
消等。 其根茎味辛、甘、苦 ,性微寒。 有活血化瘀、消
肿止痛、清热利尿的功效 ,用于跌打损伤、风湿骨痛、
腰肌劳损、急慢性肠胃炎、产后恶露不净等 [ 2～ 4]。其
茎叶常用于治疗过敏性皮疹 [3 ]。
( 2)长梗蝉翼藤 S. longipedunculata Fres. 是
非洲传统药物 ,用于抗菌消炎 ,并且在宗教仪式上用
作精神治疗药物 ,被当地人称为 “ Tchunfki” [5, 6 ]。
( 3)长梗蝉翼藤变种 S. longipedunculata var.
parv ifol ia产于非洲的刚果、安哥拉、罗德西亚和莫
桑比克。在刚果 ,其粗提物作止痛、泻药、流产、抗风
湿和麻醉剂。 部落妇女还将其用作自杀药物 [ 7]。
笔者旨在对蝉翼藤属植物化学成分方面的研究
成果作一概述 ,以期今后更加深入地研究该属植物
及合理地开发利用该属植物资源。
1　化学成分
迄今为止 ,从蝉翼藤属植物中已确证的化学成
分主要有黄酮与 酮、生物碱、皂苷和有机酸及其衍
生物等 4类。
1. 1　黄酮与 酮类化合物 [8, 9 ]: 主要是黄酮醇苷类
的槲皮素苷和山柰酚苷 ,包括单糖苷和双糖苷。经水
解鉴定糖的种类有葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖、木糖、
鼠李糖和芹糖等。此外 , Galeffi等人还分离得到了
一个 酮化合物 [9 ]。 从本属中得到的黄酮及 酮化
合物列于表 1中。
表 1　蝉翼藤属植物中的黄酮与 酮类成分
名　　称 分子式 性状 熔点 (℃ )
槲皮素 -3-葡糖苷 C21H20O12 黄色结晶 252～ 256
槲皮素 -阿拉伯吡喃糖苷 C20H18O11 黄色结晶
槲皮素 -3-木糖苷 C20H18O11 黄色结晶
槲皮素 -3-鼠李糖苷 C21H20O11 黄色结晶
槲皮素 -3-半乳糖苷 C21H20O12
槲皮素 -3-槐糖苷 C27H30O17
槲皮素 -3-2″-芹糖基半乳糖苷 C26H28O26 黄色粉末 183～ 188
槲皮素 -3-2″-芹糖基葡糖苷 C26H28O16 黄色粉末 171～ 175
槲皮素 -3-2″-芹糖基阿拉伯糖苷 C25H26O15 黄色粉末 162～ 166
槲皮素 -3-2″-芹糖基木糖苷 C25H26O15 黄色粉末 164～ 168
山柰酚 -3-阿拉伯糖苷 C20H18O10 黄色粉晶 240～ 244
山柰酚 -3-芹糖基葡糖苷 C26H28O15 黄色粉末 165～ 170
2-羟基 -1, 7-二甲氧基 酮 C15H12O15
1. 2　皂苷类化合物:目前从文献上看仅有皂苷元的
报 道。 苷 元 主 要 有 3 种: a. 远 志 皂 苷 元
( presenegenin )
[10, 11 ]
, 又 称 细 叶 远 志 皂 苷 元
( tenuig enin ) , 即 2β , 3β , 27-trihydroxy-Δ12-
oleanene-23, 28-dioic acid; b. 美 远 志 皂 苷 元
( senegenin ) [11～ 13 ] , 即 12-( chloromethyl ) -2β , 3β-
dihydroxy-27-no ro lean-13-ene-23, 28-dioic acid; c.
金合欢酸 ( acacic acid ) [11 , 14]。此外 ,还有甾体皂苷
·392· 中草药　 Chinese T raditional and Herbal Drug s　 2000年第 31卷第 5期
Address: Yang Xu edong, Inst itute of M edicinal Plant Dev elopmen t, Chinese Academy of Medical Sciences, Peking Union Medical
College, Beijing杨学东　男 ,现在中国医学科学院、中国协和医科大学药用植物研究所攻读天然产物化学博士学位。 主要从事中草药活性成分的分析、提取分离、鉴定和结构修饰 ;新药质量标准和中药复方研究。