全 文 ：· 新药开发纵谈 ·
中药复方药物动力学研究的方法及展望
中国药科大学药物研究中心 (南京 1 2 0 0 09)潘国 宇 寮 刘晓东 ”
摘 要 介绍 了我国 中药复方 药物动力学研究的发 展和相应 的主要实 验方法 , 也对其今后研究 的
发展趋势作出展望 。
关健词 中药复方药物动力学 复方效应学说 血清药理学
中药复方药物动力学 (以下简称药动学 )
的研究对 阐明中药复方的组方原理 、 作用机
制和指导剂型改革都具有重大意义 。
由于中药复方 药效成分复杂 , 不象西药
化学结构 明确 , 因此 ,药动学研究中干扰因素
众多 ,研究难度颇大 。笔者拟就 目前 中药复方
药动学研 究的基本 理论和实验 方法进行 综
述 ,并展望今后此领域的发展情况 。
1 以某一成分为代表研究中药复方的药动
学
以 中药材 的提取成分 (有效单体 ) , 如四
氢 巴 马汀 ( d l一 t e t r a h y d r o p a m a t i n e ) 、 岩 白菜
素 ( b e r g e n i n ) 、 木犀草素 ( l u t e o l i n )等 为主成
分 的中药制品 , 一般采用血药浓度法求取其
药动学参数 〔 1〕 。 有效单体是植物药发挥药效
的主要成分 , 药学研究人员的任务就是找到
这些单体 ,并阐明其药动学规律 。典型的例子
是从青篙 中提取的抗疟有效成分青篙素 〔2 , 。
但如果认为某种有效成分的作用即可反
映 中药制剂的药效 ,显然是过于简单化了 。 首
先 , 中药有效成分难以确定 , 它可能是某种生
物碱 、 蛋 白质或多糖 ` 3〕 ;其次 ,一 种中药的效
应具有多重性 , 内含的不同成分往往具有不
同的药理活性 。 例如 , 当归养血活血 , 其中的
水溶性成分 能促进子宫平滑肌收缩 , 而其挥
发油成分则使子宫平滑肌松弛 , 无论子宫处
于何种状态 , 当归都有调节作用 。对于这种药
物 , 很难确定 哪种成分的作用能反 映主方的
药效 。 再者 , 中药 主要以复方形式出现 ,其作
用决不是某一成分所能代替 的 。 药物配伍也
能对化学成分在体内的药效发挥和药动参数
造成显著的影响 。例如 , 薄荷醇能增加柴胡镇
痛成分的吸收 ,使 吸收速率增大 2 . 6倍 , 吸收
相 半 衰期 缩短 近 三分 之一 , 达峰 时间 提前
1
.
6 倍 以 , ; 很多中药复方的粗制剂有效 , 而经
进一步分离纯化后却失去了活性 〔5 〕 。 这些都
说 明中药是作为一个整体发挥作用的 。
2 以效应为指标的中药药物动力学
基于对 中药单体研究种种不足 的认识 ,
8 0 年代初期产生 了 以药效为指标进行 药动
学研究的理论 。 其思路是利用生物效应法直
接求算复方的药动学参数 ,从而更真实 地反
映 复 方 综 合 效 应 最 终 产 生 的 “ 整 体 ” 效
果 〔卜幻 。 目前这方面常见的方法有 : 药理效应
法 、 药物累积法和微生物法 。
2
.
1 药理效应法 : 在一定条件下 ,体 内药量
与药理效应存在对应关系 , 药理指标 常能定
量地反映药物体内的动态变化 。 选择合适的
药理效应指标 (如血压 、 凝血时间 、 瞳孔直径 、
心 电变化等 )可 以间接地求算半衰期 、 达峰时
间等药动参数 。 国内已进行 了多项此类实验 ,
如 以镇痛作用为指标求算复方花粉油剂 〔g〕和
柴胡 〔4 〕的药动参数 , 以利胆作 用为指标求算
苦参碱 〔` 。〕的药动参数等 。
播国宇 男 ,
, ’ 刘 晓东 男
的研究 。
·
6 4 2
·
1 9 7 4 年 生 , 硕士 (在读 ) , 研究方 向 : 药物动力学及药效 学 。
,
1 9 6 0 年生 , 博士 , 中国药科大 学药动研究 中心副主任 , 硕士 生导师 , 主要从事 药物动力学 及神经药理 学
2
.
2 药物累积法 : 适用于药理效应和毒理效
应是同一组分产生 的复方 中药制剂 。 它将药
动学中的血药浓度多点测定原理与用动物急
性死亡率测定药物蓄积性的方法结合起来 ,
即用多组动物按不 同时间间隔给药 , 求出不
同时间体 内药物存 留百分率的动态变化 , 据
此求算各个药动参数 。 近年来这方面的研究
颇为活跃 ,例 如青藤碱制 剂 〔幻 、 小活络丸 〔7〕 、
陆英煎剂 〔即等均采用此法求算药动参数 。
2
.
3 微生物法 : 用微生物指标法进行 中药药
动研究一般认为是一种生物效应法 , 但考虑
其运用含药血清进行体外实验 , 似宜归人下
述血清药理学方法之 中 。 如用琼脂扩散法测
定有抗菌作用的鹿蹄草素的药动学参数 〔“ 〕 。
通过生物效应求取药动参数的方法在国
内已被广泛认 同 ,但 总的看来其理论体系和
研究方法均不十分成熟 , 其缺陷是显而易见
的 〔`幻 。 选择合适的药理效应是关键 , 如果分
别以抗炎 、 退热和发汗为药理效应指标进行
麻黄汤 、 桂枝汤 、 银翘散和桑菊饮 4 个解表方
的药动学研究 , 则发现求得药动参数值有较
大差异 。 这说明以 中药复方的某个作用为指
标求取药动学参数具有很大的局限性 。 至于
药物累积法 , 则主要适用于毒理与药理效应
由同一组分产生 的制剂 , 而且只能在某种程
度上反映毒性成分的药物动力学过程 。 而且
有的 中药复方制剂毒性很小 , 无法测 出死亡
率 , 加上产生毒理效应 的给药量可能引起动
物组织 的器质性损伤 , 这些都会导致 药动学
参数的改变 。 换句话说 , 将由 “ 药物积累法 ” 求
得的药动学参数外推到人往往是没有太大的
参考价值 。
总之 , 药物累积法和药理效 应法求 出的
药动参数仅仅能部分反映中药复方的总体作
用 。 在某些情况下只能测出其中如半衰期和
消除速率常数等部分药动参数 , 尤其是 大多
数 中药复方采用天然植物直接人药 ,其 原料
来源广泛 ,化学成分含量差别大因而不同批
号产品的实验结果可能千差万别 。 虽然微生
物法指标明确 ,重复性好 ,然而可用此法测定
《中草药 》 1 9 9 8 年第 2 9 卷第 9 期
的药物数 目有 限 , 因此也就 限制了它的推广
使用 。
3 几种新假说及其应用的设想
3
.
1 复方效应成分动力学 : 进人 90 年代 , 黄
熙等人提出了 “ 复方效应成分动力学 ” 的新假
说亡助 。 虽然此假说是 以药效学研究为 目的 ,
但在 中药药动学 工作 中颇有值得借鉴之处 。
下面仅结合这一假说对 P K 一 P D 模型在此方
面的应用进行探讨 。
“ 复方效应成分 动力学 ” 假说提 出 ,复方
中的君臣佐使 (药物合用 )可明显影响彼此在
体 内 (血清 )化学成分 的药动学参数 , 并与疗
效和毒副作用紧密相关 。 该假说认为中药复
方进人人体 内的化学成分 : ( 1) 数 目有限 ; (2 )
能 定性 、 定量 ; ( 3 ) 吸收代谢 过程 中可能产生
新 的活性物 质 , 各 组分 间存 在 P K 一 P D 的相
互作用 , (4 )化学成分的生理活性与母方效应
相关 。 这就提示我们 , 中药复方在人体的药动
学过程既不是单一化学成分所能表示的 , 又
并非是漫无头绪 ,无法定性定量的 。
这一假说实际上进一步发展 了以药效为
指标 的药动学研究理论 , 重新提 出了依据体
内 (血 内 )化合物含量的变化进行药动研究的
概念 。 当然这不是在原有单体研究基础上的
简单重复 , 而是探索体 内多种有效化学成分
相 互作 用时 的 P K 一 F D 关系 , 力 图揭示 中药
复方的药效机制 。 其理论依据如下 : ( 1) 尽管
中药成分复杂 ,但进人体 内且被测到 的化学
成分数 目远非人们想象得众多 。 如果能改进
目前的提取方法 ,减少水溶性成分的损失 ,估
计测定成分会有所增加 , 但仍将远少于复方
制剂 中的化学成分数 目 。 ( 2) 体内方剂来源的
化学成分可 以代表该方的整体药效 , 其体 内
药动过程和药效存在相关性 。 这一 “ 成分 ” 可
以 是一个单体或多个成分之和 ,其具体结构
可以是 制剂含 的原形单体 、 代谢产物 或是 机
体与复方成分作用形成的新生理活动物质 。
黄熙等 的研究表 明 , 川芍大复方在狗体 内出
现双峰现象与母方的效应相关 ; 金井行发现
服用当归四逆加吴茱莫汤后 , 产生显著疗效
一
6 4 3
.
的病例皮肤温度的变化与血中甘草甜素的浓
度改变相关 〔1 4J。 显然 ,通过对和母方 效应相
关 的成分进行 药动研究 , 完全有 可能 揭示母
方的体内吸收分布 、 代谢 、 排泄过程 。
3
.
2 血清药理学说 : 是一种用含药物成分的
血清进行药理研究的体外实验方法 。 其优点
在于 : 使用给药 动物 的含药血清代替 中药粗
提物进行体外实验 , 则发挥作用的确是进人
体内的中药有效成分或代谢产物 , 也包括那
些在药物作用下机体所产生的内生性活性成
分 ; 血清的理化性质与细胞所处的 内环境基
本等 同 , 克服了中药 制剂本身理化性质对实
验结果的干扰 〔` 5 , ’ 6 〕 。
用血清药理学方法研究小柴胡汤煎剂 ,
发现其促有丝分裂作用是通过 L P S 产生的 ,
本身并没有此作用 “ ’ 〕 。 张群豪等则发现血府
逐痕丸在体内可能存在有效成分未吸收或代
谢失活的现象 〔` ’ 〕 。 这些结果证明血清药理学
方法可以在某种程度上正确再现体内的药物
代谢情况及其效应 。
如上所述 , 血清药理学法确实可 以在 中
药复方研究 中发挥 巨大作用 ,但作 为一种体
外 实验方法 , 它具有很大 的局限性 〔 l8j 。 血 清
中的多种成分都可能与 中药成分或实验 中的
外加酶系 、 培养细胞等产生作用 ,其相互影响
是用简单的空白对照无法解释的 。例如 , 某些
中药通过影响机体神经体液调节系统发挥作
用 ,会引起血清 中激素等成分含量的变化 , 干
扰实验结果 。
3
.
3 对两种新理论应用的看法及展望 : 血清
药理学研究偏重于体外实验 , 而且主要集 中
在药效研究上 ,没有对血清 中复方成分做更
深层次的分析 。 若能与 P K 一 F D 模型相结合 ,
同时监测多种成分的血药浓度变化及其药效
变化 ,建立药效 一药动 一时间三维模型 ,研究其
相关性 ,相信血清药理学会在 中药复方药物
动力学研究中做出很大贡献 。 药物动力学研
究主要是通过测定人 (动物 )服药后血液中成
分含量进行 的 ;而血 清药理学方法也是以 研
究在体 内出现的生物活性物质为基础的 。 所
一
6 4 4
.
以我们认为 ,在中药复方药动研究 中 ,凡是利
用服药后的血液成分 (血浆 、 血清 )进行实验
的方 法都 可归于一类 , 从而更好地借助 当代
药动理论和其完备的实验手段 ,从体内 、 体外
进行综合考察 。 揭示各 中药组分对复方药效
贡献的大小 ,确定 “ 有效成分 ” 。 当然 , 这样一
来 把血清药 理学改称 为 “ 血液药理 (药 动动
力 )学 ” 似乎更合适些 。
必须指 出的是 , 中 、 西药的作用是有差别
的 。 往往前者温和持久 ,后者强烈短暂 。 中药
的药效常常在多次给药后才能真正发挥 。 这
种现 象极可 能造成 P K 一 P D 曲线 的滞 后 , 在
实际工作中应注意 。
4 结语
从对单体 的研究到从整体上研究复方的
药动 学特点 , 再 到与 P K 一 P D 模型相 结合 的
“ 复方效应 动力学 ” 中 “ 有效成分 ” 的概念 , 中
药复方的研究经历了一个螺旋式辩证发展过
程 。 随着人们对 中药机理认识的加深和新的
理论 、 技术 的出现 ,相信不久的将来这方面会
有重大突破 。
参 考 文 献
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1 4 收稿
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