全 文 ：· 新药开发纵谈 ·
影响中药新药研究申报速度的几个问题
南京军区南京总医院 ( 1 20 0 0 ) 2王玉玺 资 李红琴
摘 要 从 2、 3号资料的整理 、 工艺研究 、 质量标准研究 、 药理毒理研究 、 临床研究方案的制定及
报批资料的规范化等方面探讨了影响 申报速度的因素 。
关键词 中药新药 申报
新药的研究不同于 一般的科研 , 研究的
内容广泛 ,要求的深度独特 , 牵涉的学科多 ,
研究的周期长 ,耗费的人力 、物力大 。 不论研
究单位还是生产单位都希望以最快的速度 ,
以最短的时间 , 完成研究 ,取得新药证书或生
产批文 。 但往往事与愿违 ,不是这里不合格 ,
就是那里需补充材料 , 在反复的补 充中耗去
了大量的人力 、 物力 ,耗去了时 间 , 贻误了推
向市场的最佳时机 。 于是 ,许多人感叹中药研
究难度大 ,深不可测 ,甚至怨天忧人 。近年来 ,
许多专家及新药审评管理部门 , 从不同角度
对如何 申报新药进行了规范性的指导 , 起了
很重要的作用 。 笔者长期工作在新药研究的
一线 ,愿以许多教训与同道们探讨 。
1 关于 2 号 、 3 号资料的 “ 中医化 ”
2 号资料 “ 选题目的与处方依据 , 文献古
籍 、 经验或现代有关该品种研究等情况 的综
述 ” 。 3 号资料 “ 处方组成和根据中医药理论
及经验对处方的论述 ” 。这是中药新药审评中
问题比较突出的环节之一 。许多研究单位 ,特
别是有些根据现代研究组方开发新药的单
位 , 这两份资料往往不被中医认可 ,认为没有
“ 中医味 ” 或 “ 立题依据不足 ” 。 这些都是致命
的问题 。 出现这些 问题可能与对这两份资料
的要求没弄清楚有关 。 2 号资料包含两层意
思 : l) 选题目的与处方依据 ,要说清楚为什么
进行该新药的研究 , 处方依据是什么 ,是古典
方 ,是经验方 ,还是科研方 。 2) 该方的文献古
籍记载情况 ,古今应用经验和现代有关该品
的研究情况综述 , 现代研究最好是在中医理
论指导下进行的 。 它要回答的是过去和现代
研究情况的调研 。 3 号资料是研究者根据中
医药理论 、经验对确定处方的分析 。该组方的
主治证候是什么 , 中医是怎样认识的 ,组方中
的君臣佐使药 。只要证型选得准确 ,辨证阐述
得清楚 ,理论方药得 当 ,君 臣佐使药到位 , 资
料应该是不会有问题的 。 总起来说 , 2 号资料
是对所选课题的认识 , 3 号资料是对处方的
认识 。 2 号是基点 , 3 号是核心 。 要 围绕这两
个环节 , 紧扣 “ 中医 ” 特色 ,切忌将现代研究生
搬硬套地 “ 中医化 ” 。 为了避免这种情况 ,开题
前多咨询几位同学科不同流派的专家是必要
的 。
2 关于工艺研究
工艺是新药制备的必备程序 ,是产 品的
生命线 。 工艺不合理 ,会影响新药的疗效 ;工
艺不稳定 ,会影响其它项 目的实验结果 ;工艺
不成熟 ,会影响新产品的投产 。一个新药的成
功与否 ,工艺研究是关键 ,是新药审评的重心
之一 ,也是问题较多的环节 。问题主要来自二
个方面 :
2
.
1 对工艺研究认识不足 : 有些研究课题来
自医院制剂 ,在医院使用多年 ,研究者认为工
艺已经稳定 , 用不着再研究 , 这是一种误区 。
, 王玉玺 男 副主任药师 , 1 9 7 8 年毕业于南京中医药大学 。 主编了国内第一本《中药组织鉴别彩色图谱 》及《中药材薄层色谱鉴别 》 , 参加了《中华人民共和国药典 · 中药彩色图集》 1 9 9。 年版 、 1 9 9 5 年版的编著 。 1 9 8 8 年始从事新药开发 , 主持过中药二类~ 四类的研究 。 目前 ,正承担着国家新药基金课题中药二类新药缓肾衰片的研究 。
·
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使用多年 ,效果不错 , 只能说明这个课题有基
础 ,并不说明工艺完全合理 。通过研究发现不
合理的地方 ,提高了工艺也就提高了疗效 。即
使原工艺是合理的 ,通过研究说明合理的基
础 ,对生产才会更有指导性 。 所以说 ,工艺的
研究是绝不可少的 。
2
.
2 工艺不合理 : 由于中医对中药的要求多
是复方入煎 ,群药共煮 ,生产多沿用传统的水
提或醇提工艺 。 该工艺提取的物质 , 哪些有
效 , 哪些无效 , 并不清楚 。 进入新药研究程序
时 ,研究者往往根据文献报道 ,选择一个成分
作为工艺控制指标 ,而这个成分并不能反映
工艺的合理性和提取物的有效性 。这种情况 ,
最好先确定物质基础 ,然后 , 围绕怎样提高它
的收率做工作 ,研究影响收率的各种因素 ,最
后确定工艺 。在研究中要引进统计学的方法 ,
如正交试验 , 以减少实验次数 , 提高实验速
度 。对研究的数据处理应实事求是 ,不论是成
功的还是失败的 ,均要如实反映 。
3 关于质量标准的研究
由于中药处方的多样化 ,主要作用成分
模糊 , 给标准的起草带来一定难度 ,加上研究
单位水平参差不齐 , 因此 ,质量标准就成了审
评中的问题集中区域 。 常见的问题如下 。
3
.
1 为标准而标准 : 许多新药选题来自民间
单方 、 验方 ,方中的主药成分不清楚 , 新药研
究要求必须建立含量测定 , 而研究单位又没
有力量进行成分的分离鉴定 , 拿出定量 的对
照品来 , 只好在处方中寻找有现成对照 品的
药材 , 为了标准而标准 。这种标准很难起到控
制新药质量的目的 。复方制剂中 ,若君药成分
不清楚 ,或虽清楚但无对照品出售 , 目前还没
要求必须对君药进行含量测定 ,也就是说 ,不
会因此让重新起草标准 。
3
.
2 缺项 :复方中含量测定或薄层鉴别缺阴
性对照 ,难以考察其它药材对主成分的干扰 。
有些虽然设了阴性对照 ,但缺乏能反映研究
情况的实物 ,如薄层照片 ,这可能和研究单位
条件不具备有关 ,特别是荧光照像有一定特
殊要求 。 但从审评角度 ,没有照片是不行的 。
《中草药》 1 9 9 8 年第 29 卷第 6 期
另外 ,检查项中缺有害元素的研究资料 , 如
砷 、 铅 、 汞的限量检查 , 工艺中使用了类似氯
仿等有害物质 ,缺残 留量的研究资料等等都
是常被研究单位忽视的间题 。
3
.
3 对照品选择不当 : 卫生部检定所提供的
对照品有定性 、 定量两种 ,有些单位不清楚这
一点 , 将定性的作定量使用 。
4 关于药理与毒理的剂量设计
1 9 9 2 年 9 月 1 日起施行的《新药审批方
法 · 有关中药部分的修订和补充规定 》及《中
药新药研究指南 》中明确规定 : 药效学的研究
“ 至少应设两个剂量组 。 其中 1 个剂量应相当
于临床剂量的 2 倍一 5 倍 (小 鼠可为 10 倍 ~
15 倍 ) , … …药效试验剂量不应高于长期毒
性试验剂量 ” 。 长毒的研究“ 一般应设 3 个剂
量组和 1 个对照组 , 高剂量组原则上要求使
动物产生明显的或严重的毒性反应 ,或个别
动物死亡 。 中剂量组应相当于药效学试验的
高剂量 , 低剂量组略高于动物的有效剂量而
不 出现毒性反应 。 ” 但 由于方方面面的原 因 ,
二者的剂量设计仍是容易出问题的环节 ,特
别是药效学与毒理学研究不是一个单位时最
容易出问题 。从事药效研究 ,有些怕做不 出药
效 , 尽量拉大剂量 , 而进行毒性研究的 ;有些
怕毒性太大 ,尽可能把剂量放小 。结果在有效
剂量范围内是不是安全不知道 , 或者安全范
围内是不是有效不清楚 。 在这方面我们有深
刻的教训 。刚施行新药审评办法不久 , 我们进
行一个中药二类新药的研究 ,并且是 自一味
有毒植物中提取的有效部位 。为了赶进度 , 同
时在 2 个单位进行药效与毒理研究 。 囿于经
验不足及其它原因 , 实验结束后 出现这样的
结果 : 大 、 中 、 小 3 个剂量组 , 药效学 30 、 15 、
7
.
5 ( m g / k g ) ;长毒为 一2 、 9 、 6 ( m g / k g ) 。 实验
结果 , 7 . 5 m g / k g 时药效非常明显 , 1 2 m g /
k g 时动物仅有部分器官损害 ,提示 7 · 5 m g /
k g 不是最低有效剂量 , 12 m g k/ g 也未达到
中毒剂量 。 审评结果重做 。 既浪费了时间 ,又
浪费了经费 , “ 欲速则不达 ” 。这提示新药的研
究必须 “ 按部就班 ” 。 课题负责人熟悉相关学
·
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.
科 ,经常进行协作单位之 间的协调是非常重
要的 。
5 关于临床研究方案
因为临床研究方案不符合要求 , 反复补
充资料而影响进度的情况并不少见 。 常见 问
题如方案太简单 ,主治病症不明确 ,没有对照
药 , 没有观察表 ,观察指标不清楚 , 理化检查
不清楚等等 。 许多人都认为研究方案是临床
研究组长单位的事 , 我们也曾有过这样的片
面认识 。 其实 , 临床研究是在前期研究的基础
上进行的 ,前期不清楚 ,后期无法操作 。 为了
不补或少补资料 ,在申请临床研究时 , 就要根
据 3 号资料确定的病证 、 证候进行方案设计 ,
选择对照药物 。尽可能地量化观察指标 ,增加
可操作性 ,进行统计学的设计 。制定一份详尽
的研究方案供临床研究单位参考 。
6 关于资料的规范化
新药的研究是一个多环节 、 多学科的综
合课题 ,实验结束后按新药审评的要求进行
资料及文字的规范整理是极其重要的 。 实验
可委托几个单位做 ,但送审时必须体现整份
资料的统一性 、 完整性 。 在资料整理时 ,一定
要严肃认真 , 做到论点清楚 、 论据充分 、 数据
可靠 、 文字规范 、 无错别字 。 一个新药所有实
验结束后 , 最好由一位既懂新药审评方面形
式要求 , 又有一定专业知识的同志统一整理
资料 ,以保证报送资料的高质量 。
总之 ,影响新药研究进度的因素很多 。我
们体会吃透精神 ,循规蹈矩 , 科学严谨 ,是加
快研究进度的捷径 。
( 1 9 98
一 0 2
一
0 6 收稿 )
《中草药 》杂志进人 1 9 9 6 年中国科技期刊论文被引频次最高的前
20 名 , 医药卫生类期刊的第 7 名 , 同时被确定为核心期刊 ,并被编人
《中文核心期刊要目总览 》第二版
据中国科学引文数据库 1 9 9 6年数据统计 ,本刊被列入 “ 被引频次最高的中国科技期刊 50 0 名排行表 ” ,名
列第 20 名 。
被引频次最高的中国科技期刊前 30 名排行表
名次 期刊名称 被引频次 名次 期刊名称 被引频次 名次 期刊名称 被引频次
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几
科学通报
分析化学
高等学校化学学报
中国科学 B
植物学报
物理学报
中华 医学杂志
药学学报
化学学报
中华外科杂志
1 74 4
1 1 3 1
9 5 5
9 50
94 3
6 9 5
6 8 8
6 7 3
6 0 8
5 7 5
植物生理学通讯
中国药理学报
光学学报
中国科学 A
中华血液学杂志
植物生理学报
地球物理学报
中华内科杂志
金属学报
中草药
中国农业科学
中西医结合杂志
遗传学报
中华肿瘤杂志
中华心血管病杂志
作物学报
化学通报
生物化学与生物物理进展
中华骨科杂志
中国激光 A
一
Lg曰gJ J斗ù匀口nl丫00OJCU11,J.上夕一
医药卫生类
名次 期刊名称 被引频次名次 期刊名称 被引频次
1 中华医学杂志 6 88 6 中华内科杂志 4 80
2 药学学报 6 23 7 中草药 4 62
3 中华外科杂志 5 75 8 中西医结合杂志 4 25
4 中国药理学报 5 13 9 中华肿瘤杂志 40 7
5 中华血液学杂志 1 89 10 中华心 血管病杂志 4 05
《中文核心期刊要目总览》第二版编委会依据文
献计量学的原理和方法 , 经过研究人员对相关文献
.
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的检索 、 计算和分析 , 经过严格的筛选 , 从我国正在
出版的近万种中文期刊中确定了 1 7 0 余种期刊为
核心期刊 , 《中草药 》杂志被确定为核心期刊 ,并被编
入《中文核心期刊要目总览 》第二版 。
以上成绩的取得是本刊广大作者 、 编委 、 编辑和
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