全 文 ：· 综述与专论 ·
天然产物在抗癌药物发现和开发中的作用
上海第二 医科大学化学教研室 (2 0 0 0 2 5) 陈聪颖 . 陆 阳 陈泽乃
摘 要 主要从抗癌 、防癌两方面对近年来 天然产物在药物发现和开发中的作用作一综述 。
关键词 天然产物 抗癌 防癌
癌症是严 重危 害人类健康 的疾病 , 从天
然产物 中寻找预防和治疗恶性肿瘤的活性成
分始终是药物化学家研究的热点之一 。 我国
已经对 2 0 0 多种植 物进行了抗癌活性的筛
选 , 其 中约有 19 0 种在动物试验 中显 示有 抗
肿瘤活性 〔, 〕 , 许多 中药复方也被证 明有抗 癌
作用 。 自 1 9 5 7 年 以来 , 美国国立癌症研究所
(N C I)每年评价 1 5 0 0一 5 0 0 0 种植物提取物
的抗癌活性 , 至今被 筛选 的植物在 3 万种 以
上 , 被评 价的 提取 物在 10 万种 以 上川 。 到
1 9 9 4 年 , 8 7 种抗癌新药 中 5 4 种 为天然产物
及其衍生物 , 1 9 8 9一 1 9 9 5 年间 2 9 9 种预审抗
癌新药 中 , 天然产物 及其衍 生物 为 61 % 〔2〕。
笔者主要从抗癌 、 防癌两方 面对近年来这一
领域的研究情况进行综述 。
1 天然抗癌药物
随着对肿瘤发生 、恶 变分子机制研究的
不断深人 , 人们以肿瘤发生 、发展过程 中相关
酶 、受体为作用靶点 , 设计出一些利用新的作
用机制筛选抗癌药物的方法 。 这些方法特别
适 用于 天然抗癌 先导化合 物的跟 踪分离筛
选 。 近年来利用这些方法已筛选 出一些新的
有潜在抗癌活性的天然先导化合物 。
1
.
1 抑制 D N A 拓 扑异构酶 : D N A 拓 扑异
构酶参与 D N A 的复制 、重组过程 , 利用抑制
D N A 拓 扑异 构酶 的功能可能成为发现潜 在
抗癌药物的有效策略〔3〕。 临床上一些重要的
抗癌药物如柔红霉素 、 阿霉 素 、放线菌素 D 、
喜树碱等 能不 同程度地抑制此酶活性 , 导致
肿瘤细胞 D N A 单链和 /或双链断裂 , 达到干
扰基因转录而产生抗肿瘤作用 。 这一事实证
实了 D N A 拓扑异构酶可作 为肿瘤化疗的重
要靶点 。
近 1 0 年来 , 美 、 日、英等国先后设计并合
成 了大量喜树碱类似物 , 并进行了抗癌活性
的筛选 , 其 中有些类似物 已进人临床研究 阶
段并取得 了明显进展 。在 1 9 9 5 年美国临床肿
瘤学会 (A SCO )会 议上 , 报道 了一 系列令 人
鼓舞 的拓 扑异构酶 I 抑 制剂的 临床研 究结
果 〔幻 。在众多拓扑异构酶 I 抑制剂中 , 有临床
应用前途 的药物包括 : ir in o te e a n 、 to p o te e a n 、
9
一 a m in o
一e a m P to th e e in
、
G G
一
2 1 1
、
D X
一
8 9 5 1
、
N B
一
5 0 6 等喜树碱衍生物 。 其 中 ir in o t e e a n 已
获 7 个 国家批准用于治疗对氟尿啥吮 (5 一Fu)
标准治疗无效的晚期结肠直肠癌 ‘5〕。 以活性
导 向从植 物 老鹤 草 E ro di u m : teP h a ni a n u m
W il d
. 的 M e O H 提取物中发现并跟踪分离
出两种 新 的拓 扑异构 酶 I 抑 制剂 co ril a g in
和 e h eb u la g ie a e id , 后者 比喜树碱及 1 0 一经基
喜树碱的活性高 10 一 50 倍 , 是迄今报道的最
强的拓扑异构酶抑制剂 〔6〕。
李风琴 ‘7〕等从百合科植物芦笋 A sP a ra -
g u : Q所ci n al is L . 干燥茎皮 中分离鉴定了 12
个化合物 , 其中 3 个螺旋 幽昔 。通过拓扑异构
酶 l 找到 了抗肿瘤活性的有效部位 , 具有肯
定的促进酶介 导 D N A 断裂作 用 , 并具明显
,
A d d r e s s
:
e he n e o n g y in g
,
D e p a r tm e n t o f C h e m is tr y
,
sh a n g h ai S e
e o n d M
ed i
c a l卫咚iv旦r红tX , 笋吵琴h呼陈聪颖 女 , 1 9 9 2 年毕业于 上海医科大学药学院 , 获学 士学位 , ;
上海第二医科大学化学教研 室攻读硕士学位 , 从事天然产 物的研究 。
年 至今 在
一
1 4 4
.
的剂量 一效应相关性 , 表 明有特异性靶点 。 该
部位体内 、外均显示了肯定的抗肿瘤作用 。
有文献报道 , 蹂质体外抗拓扑异构酶 l
作用高于临床常规化疗药物〔日, ’〕。 T s a i 等t10 〕
发 现 多 种多 聚糠 花 蹂 质 除具 有 明显 抗 聚
(A D P
一核糖 )葡萄糖水解酶活性外 , 还具有通
过干扰 鼠乳腺瘤病毒 (MM T V )m R N A 的合
成 , 抑制基 因表达而产生抗肿瘤 的作用 。糕质
类物质对各种化学诱癌物 、致癌物作用 的多
个 环节有不 同程度 的抑制效应 , 是一类具有
抗肿瘤潜能的有发展前途 的活性成分 。
1
.
2 抗 有丝分 裂 : 紫杉 醇 (p a elit a x e l, 商 品
名 T a x ol )是从红豆杉属 T a x us L . 植 物紫杉
树皮 中分离提纯 的天然化合物 , 为新一代 的
抗肿瘤药 。 目前应用于临床试验研究 的还有
紫 杉 醇 半 合 成 产 物 d o e e t a x el〔“〕 , 商 品 名
T a x ot e r e
。 紫杉醇抗肿瘤作用是通过促进微
管 聚合及抑制其解聚作用 , 影响肿瘤细胞的
分裂和增殖 。与抗肿瘤药物长春新碱 、美登素
等 不同 , 紫杉醇对微 管的稳定作用为其独特
的抗瘤机制 , 故备受关注 。 1 9 9 2 年 12 月美国
FD A 正式批准 紫杉 醇用于卵巢癌和乳腺 癌
的治疗 , 同时发现它对肺癌和黑色素瘤亦有
较好疗效 〔‘3〕。 近几年用紫杉醇治疗肺癌 , 尤
其是 非小细 胞肺癌 (N SC L C )的 I 一 l 期试
验 , 均显示 出其临床应用价值 〔‘2〕。 我国红豆
杉属植物有 4 种 1 变 种 , 均 已开展 了植化研
究 , 如从 云南 红豆杉 Y . y u n n a n e n si: 中就 已
分离鉴定 了包括紫杉醇在 内的 40 多个紫杉
烷骨架的二枯化合物 。 利用国产资源研制开
发 的 紫 杉 醇 新 药— 紫 素 (p a elit a x el) 于
1 9 9 5 年 通 过 l 期 临床 试 验 审 评被 批 准 上
市 〔‘3〕。
自念珠藻 属 汤a n o ba ct e ri a 菌 中分得具
有 细 胞 毒 活 性 的 新 环 肤 成 分 cr yp t o -
p h ye in 〔, 4〕
, 体 外实验 表 明 , 其 对 L 1 2 i o 白血
病 细胞有 丝分裂 的抑制作 用具有量 的依赖
性 , 可抑制肿瘤细胞繁殖 , 其最大 中位有效浓
度低于 10 p m ol / L , 对 A 一 10 血管平滑肌细胞
有 明显 的 抗 微 管 作 用 。 长 春 碱 与 。ry p t o -
《中章药》1 9 9 9 年第 3 0 卷第 2 期
p hy ci n 联合用药会增强细胞毒活性 。 实验表
明 , 卵巢癌和乳腺癌 的抗药机制是 P一糖蛋 白
的过度表达 , e r yp to ph y e in 是 P 一糖蛋 白的不
适底物 , 不能使 P 一糖蛋 白过度表达 , 因而 肿
瘤细胞对 c r yp t o p h y ein 的抗药性非常小 。 此
特点将在抗药肿瘤的治疗中发挥优势 。
1
.
3 抑制生长调节及信号传导途径 : 癌基因
的突变或过度表达等经常干扰肿瘤细胞 中信
号传导 , 结果使信号传导不可调节 。这些信号
传导途径可能成为肿瘤治疗的靶点 。 抑制蛋
白一酪氨酸激酶 (PT K )和蛋 白激酶 C (PK C )
是 目前 较多采用 的筛选 天然抗癌药 物的方
法〔‘5〕 。利用这些方法已发现了一些天然 P T K
抑 制 剂 , 如 : 白 黎 芦 醇 (r e s v e r a tr o l)〔‘6“、
o ltip r a z 〔17〕、 la v e n d u s t in s 、 e r b s t a t in 、 h e r -
bim ye in A
、
d o x o r u b ie in 等 〔‘8〕 ; 还从光滑漆树
R hu : g la br a L
. 分离到对 PK C 有强抑制作
用的成分 p e n ta g a llo y l一日一 D 一 g lu e o s e 等 〔‘g〕。
1
.
4 其它机 制 : 一 些钙离子 通道阻滞剂 如
p h e n o th ia z in e s 等具有逆转多药耐药 (MD R )
作 用 , 这些化合物能与抗肿瘤药物竞争结合
P
一
1 7 0 蛋 白 , 从而提高细胞 内抗 肿瘤药物的
浓度 。利用逆转多药耐药机制 , 采用 同位素标
记或荧光标记方法 , 测定药物对 P一 1 70 蛋白
竞争性结合 , 发现 了一些具有逆转 M D R 活
性 的天然环肤 , 如 p a te llam id e , B 〔‘, 〕。
从百合科植物 芦笋种子的 M e O H 提取
物中分离得到街昔 p r ot o d ios o in 及其甲基衍
生物 , 两者均显示对人 白血病 H L 一 60 细胞的
D N A
、
R N A 和蛋 白质的合成有抑制作用 〔, 。〕 。
苦马豆 素 (s w a in s o n in e )是高 尔基复 合
体 内 a 一甘露糖昔酶 l 的抑制剂 , 作 为一种新
的抗癌药物近年来得到了极大 的关注 , 其特
点在于具有直接杀伤肿瘤细胞和免疫调节的
双相作用 。它能抑制肿瘤的生长和转移 , 增强
N K 细胞和 L A K 细胞对肿瘤的杀伤力 , 刺激
骨髓细胞增殖 〔21: 。 在 国外 , 苦马豆素 已进人
临床研究 〔2 2〕。
番荔枝 内醋是番荔 枝科 的植物成分 , 由
于其结构独特以及具有作用于线粒体 、 干扰
·
1 4 5
-
能量代谢的作用而无致突变发生 , 已 引起国
内外学者极大兴趣 。 近年来 已从该科的 7 属
植物 中得到 n o 多个番荔枝 内醋类 化合物 ,
这类化合物体内 、体外抗肿瘤活性都很强 , 是
一类很有 开发潜力的抗癌活性成分 〔‘3〕 。
2 化学防癌
“化学防癌 ”一词最早 出现于 1 9 7 9 年 , 此
后 , 学者们发现了许多 防癌物质 , 其中以具有
抗氧化性能的物质最为重要 , 许多已 知的防
癌物质存在于天然食物 中 。
C o h e n 〔23j 认为酚类抗氧化剂能增强动物
解 毒系统功能 , 原儿茶胺酸 (PCA )即属该类
物质 。 由于在癌 的始发及促生阶段均有 自由
基形成及 出现细胞增殖水平的增高 , 故其 防
癌机制可能涉及到氧 自由基的清除与细胞增
殖水平的受抑 。在可食用的水果 、蔬菜及坚果
中广泛存在酚类化合物 , 如柑桔类 、茵香类植
物均含有一定量的酚类化合物 。 近年来对饮
食 营养 与癌 症 发生 的关 系越 来 越关 注〔24j 。
T a n a k a 〔25) 认 为某 些天然或合成抗氧 化剂 能
减少 胃 、肝 、大肠 、 口腔等器官癌的发生 。由于
酚类抗氧化剂如茶叶中的茶多酚 〔26j 、PCA 等
具有一定 的抗炎 、抗 癌 、抗突变 、抗氧化及调
节某些细胞酶系代谢的功能 , 因此 , 在消化系
统癌预防中有十分重要 的意义 〔翔 。
从十字花科 (Cr uc ife ra e) 蔬菜等 绿色植
物 中提取 的琉基类化合物 ol ti p ra z 是一种 防
癌 、抑癌剂 , 对肝癌 、 胃癌 、结肠癌 、肺癌 、胰腺
癌等多种癌症均有较好防治作用 。 它是一种
抗 氧化 剂 , 其 结构 与还原 型谷胧昔 肤相似 。
C h u n g 〔, , 〕认 为 o lt ip r a z 在许多靶器官能有 效
预 防多种不 同阶段致癌物 , 在美国已进行 临
床试验〔2 8〕。
目前 , 抗氧化剂用于癌症治疗仅是一个
开端 , 象维生素类 与胡萝 卜素这些营养物质
作 为抗氧化剂具有毒性小 、成本低的优点 , 并
且 具有 防癌潜力 , 可以 作为一种辅助治疗手
段与其它药物结合使用 , 以提高治疗效果 。由
于这些优势 , 相信抗氧化剂的治疗前景也越
来越广 阔 。
.
1 4 6
.
干扰和拮抗促癌剂的作用对阻止和延缓
细胞 恶化意义重大 , 促癌剂在促癌早期呈现
可逆性作用更使化学抗促癌研究备受重视 。
伞形科 当归属植物 A n g el ica e d u lis 广泛分布
于 日本北部 , M iz u n o 〔, , 〕等人研 究表明 , 从该
植物果实 的己烷和 乙 醚提取物中分离出的 6
种角 形 吠 喃 香 豆 素 (a n g u la r fu r a n o e o u m a -
r in s )具有抗促癌作用 。 T o k u d a 〔3 0〕等人报道 ,
禾本科植物慧苗 Co ix lac ry m a 一jo bl’ L . 的种
子惹苗仁中的 a 一m o n ol in ol ei n 可强烈地抑制
促癌剂 。 H id ak a 〔3‘〕等报道 , 惹苗仁中的某些
物质可增 强人外周的淋 巴细胞数 , 从而表现
出抗癌作用 。另外 , 惹芭仁的丙酮提取物 中所
含 的游离脂肪酸 (棕桐酸 、硬脂酸和油酸 )具
有强的抗癌作用 , 但其抗癌作用机制仍不清
楚 〔32j 。 据报道 , 我国将惹芭仁中提取分离到
的活性物质辅 加天然乳化剂 已 制成供人体
静 、动脉直接注射的乳剂 , 在抑杀癌细胞 , 提
高肌体免疫功能方面均显示 良好疗效 , 并 已
被批准为 国家二类新药 。
白黎芦醇是对癌 的另一重要的化学预防
剂 , 它对癌的始发 、促 生 、发展三个 主要 阶段
均有作用 。 在 H L 一60 细胞中加人产生 自由基
的 1 2 一O 一十 四 烷酞 波醇一 1 3 一乙 酸 , 通过 监测
5 0 n m 处的吸收 , 确定所加人的 白葬芦醇具
有抑制 自由基形成的活性 〔3j 。 白黎芦醇能抑
制环氧合酶 (CO X )的活性 〔34 , 从 而抑制癌的
促生 。 通过对 H L 一 60 细胞分化系统的模型研
究 , 发 现 白黎 芦醇 能诱 导 H L 一 60 细胞 的分
化 , 从而证 明了其对癌 的抗发展作用〔35j 。
3 结论
天然产物的研究与开发历来是人类寻找
新药以及 向疾病作斗争的重要手段 。 借助天
然产物 的结构先导 、修饰和改造也促进 了合
成药物的迅速发展 。 由于许多促癌抑制剂存
在于蔬 菜 、水果 、食用菌和香料等食物 中 , 对
预防人类癌症非常有益 。 随着人们对天然产
物研究的逐渐深人 , 新药 的研究重点 日益转
向天然产物的开发和利用 , 必会发现一些新
的抗癌成分 , 这为人们寻找新的抗肿瘤天然
1 1 7
B u r k e T R
,
S t em C e ll
,
1 9 9 4
,
1 2
:
l
张 庆林 , 等 , 国外医学 一肿瘤 学分册 , 19 97 , 2 4 (6 ) : 3 0
Y u S
, e t a l
.
Pla n t a M e d
,
1 9 9 7
,
6 3
:
2 5 8
邹恒琴 , 等 . 中草药 , 1 9 9 7 , 2 8 (7 ) : 4 3 7
G r o s s P E
, e t a l
. ,
C a n e e r R e s
,
1 9 9 4
,
5 4 (6 )
:
1 4 5 0
C o h e n S M
,
et a l
.
S e ie n e e
,
1 9 9 0
,
2 4 9
:
1 0 7
W ill
e t t W C
.
S eie n e e
,
1 9 9 4
,
2 6 4
:
5 3 2
T a n a k a T
, e t a l
.
C a n e e r
,
1 9 9 5
,
7 5
:
14 3 3
谭晓华 , 等 , 国外 医学 一肿瘤学分册 , 19 9 8 , 2 5 (1 ) : 4
Chu n g F L
, e t a l
.
C a r e in o g e n e s is
,
1 99 6
,
1 7
:
13 8 5
Be
n s o n A B
, e t a l
.
P r o e A m A s s o e C lin O n e o l
,
1 9 9 2
,
11
:
14 5
M iz u n o A
.
e t a l
.
Pla n t a M e d
,
1 9 9 4
,
6 0
:
3 3 3
T o k u d a H
, e t a l
.
Pla n t a M e d
,
1 99 0
,
5 6
:
6 5 3
H id ak a Y
, e t a l
.
Bi o th e r a p y
,
1 9 9 2
,
5
合
2 0 1
N u m a ta M
,
et a l
.
Pla n t a M ed
,
1 9 9 4
,
60
:
3 5 6
S ha r m a S
, e t a l
.
C a n e e r R e s
,
1 9 9 4
,
5 4
:
5 8 4 8
Ja n g M
, e t a l
·
S e ie n e e
,
1 9 9 7
,
2 7 5
:
2 1 8
S u h N
, e t a l
.
A n t ie a n e e r R e s
,
1 9 9 5
,
1 5
:
2 3 3
(1 9 9 8
一0 6
一
2 2 收稿)
1892034567
2930145
药物和合成药物开辟 了新的思路和途径 。
今 考 文 献
1 王本祥 . 现 代中药药理学 . 天 津 : 天 津科 学技术 出版
社 , 1 9 9 7 : 1 4 3 7
2 G o r d o n M G
, e t a l
.
J N a t Pr o d
,
1 9 9 7
,
6 0 (1 )
:
5 2
3 H e eh t S M
,
et a l J N a t P r o d
,
1 9 9 2
,
5 5 (4 )
:
4 0 1
4 SeriP
,
1 9 9 5
,
(20 36 )
:
2 3
5 In Pha r m a
,
1 9 9 7
,
(1 0 9 9 )
:
2 2
6 Be
r r y D E
, e t a l
.
J O r g C he m
,
1 9 9 2
,
5 7
: 4 2 0
7 李凤琴 , 等 . 癌症 , 1 9 9 3 , 1 2 (3 ) : 2 0 0
8 K a shiw a d a Y
.
e t a l
.
J Pha r m sc i
,
1 9 9 3
,
8 2
:
4 8 7
9 B a s t o w K F
, e t a l
.
Pla n ta M e d
,
1 9 9 3
,
5 9
:
2 4 0
1 0 T s a i Y J
,
et a l
.
J Bi o l Che m
,
1 9 9 2
,
2 6 7
:
1 4 4 3 6
1 1 L i
一叹he v a lie r T · A n tie a n e e r D r u g s , 1 9 9 5 , 6 (s u p p l 4 ) :
l3
12
, 罗继红 , 等 . 国外医学 一肿瘤学分册 , 1 9 97 , 24 (4 ) : 2 2 3
1 3 冯孝章 . 中草药 , 1 9 9 6 , 2 7 (增刊 ) : 5
1 4 Sm ith C D
, e t a l
.
C a n e e r R e s
,
1 9 9 4
,
5 4 (1 4 )
:
3 7 7 9
1 5 Ch a n g C J
, e t a l
.
J N a t P r o d
,
1 9 9 2
, 5 5 (1 1 )
:
1 5 2 9
1 6 G a m in i S
,
et al
.
J N a t Pro d
,
19 9 3
,
5 6 (1 0 )
:
1 8 0 5
1 7 P r o e h a s k a H J
, e t a l
.
J C e ll B io e hem
,
1 9 9 5
,
2 2 (s u p p l)
:
R A P D 技术在药用植物学研究中的应用
中国协和医科大学
中国医学科学院 药物研究所
(北京 1 0 0 0 5的 舒艳群 劫 白 守梅 陈毓亨
滴 要 概述 了 R A P D 技术在药用植物学中应用 的理论意义及依据 , 并综述 了该技术在药用植物
中的应 用情况 、注意 的问题及技术方法上的改进 , 展望 了 R AP D 技术在药 用植物分 子生物学方面
的应用前景 。
关健词 R A PD 技术 药用植物 分子生物学
过 去几 年里 , 在 分 子 生 物 学 领 域 中 ,
D N A 分子遣传标记 (D N A M o le e u la r G e n e -
ti o M ar ke
r )技 术迅猛 发展 , 新方法 、新 技术
不 断涌 现 。 继 同工 酶 (is o z ym e )〔‘ , , 〕、 R F L P
(R e s t r ie t io n F r a g m e n t L e n g th Po lym o r p h i
-
s m )和 D N A 指纹 (D N A fin g e r p r in t in g )〔3 , ‘〕
技 术 以 后 , 9 0 年 代 又 发 展 了 R A PD
(R a n d o m A m p life d P o ly m o r p h ie D N A
, 随机
引 物 扩 增 多 态 D N A )〔5 , “〕、 CA PS (C I亡a v e d
A m p lifie d Po lym o r p hie S e q u e n e e )〔, 〕 、 A FL P
(A m p lifie d F r a g m e n t L e n g th P o ly m o r p h ie )
技术等 〔“, ”〕 。 其中 R APD 技术由于操作简便 、
快速 、省时 、省力而迅速得到广大分子生物学
家的重视 , 并在农 、林 、医学及动 、植物和 微生
A d d r
e s s : S h u Y a n q u n
,
In s tit u t e o fM a t e r ia M e d ie a
U n iv e r s ity
,
Be iji
n g
,
Ch in e s e A e a d em y o f M ed ie a l S eie n e e s
,
Chin e s e X ie he M e d ie a l
舒艳群 1 9 9 6 年毕业于 厦门大学生物系 , 获学士学位 。
研究生 。
现在中国 医学科 学院 、中 国协和 医科大学药物研 究所攻读硕士
《中草药 》1 9 9 9 年第 30 卷第 2 期 · 1 4 7 -