全 文 ：中药对Ll 一 2 / LAK细胞过继免疫疗法的调节作用
山东省医学科学院免疫室 (济南 25 0 0 01 ) 赵 勇. 崔正言
摘共 近年来 , I L一 2/ L冉 K细胞过继免疫疗法作为一种绘合治疗手段用于肿瘤治疗 , 已取得很大
进展 , 但因大荆量 I L一 2可引起一系列的毒喇作用 , 在一定程度上限制了其临床应用 。 中药作为一
类重要的生物反应调节剂 , 对 I L一 2 / L A K细胞治疗也显示了重要调节作用 , 可提高其疗效 。
I L一 2 / L A K 细胞过继免疫疗法是R os e n b er g于 1 984 年首创的一种治疗恶性肿瘤的方法 ,
临床治疗肿瘤取得了令人鼓舞的疗效〔 i 〕。 但因需要大量 I L一 2和 L A K细胞 , 可引起如发烧 、
毛细血管渗漏综合征等一系列剂量限制性的毒副作用 ,在一定程度上限制了其应用 。 近年来 ,
人们发现许多中药可促进 I L 一 2产生 , 增强 L A K细胞活性 , 取得了很大进展 。
1
一 中药促进 IL 一 2产生及 IL 一 ZR表达的作用
1
.
1 中药促进 I L 一 2产生 : 黄蔑是常用的补益类中药 , 金虹等报道了黄蔑及其多糖 对正常小
鼠和大黄脾虚模型小鼠产生 I L 一2的影响 , 大黄脾虚模型小鼠 I L一 2活性比正 常 小 鼠 明显 降
低 , 25 % ~ 2 0 %黄蔑水煎剂和 50 ~ 2。。 m g / m l黄蔑多糖均能使大黄脾虚模 ;型 小 鼠 低 下 的
I L一 2活性提高 , 但对正常小鼠无影响 。 提示 I L一 2产生增加可能是黄蔑 “ 扶正 ” 的重 要 机制
之一〔2〕 。
马莉等〔 3〕 用活化小鼠脾细胞法观察灵芝多糖 B N : A , B N B : 和 B N : C对体外培养小鼠脾
细胞 I L一 2产生的影响 , 发现 B N : A ( 0 . 0 5 , 0 . 1 , 0 . 5和 l卜g / m l ) , B N o B ( 0 . 0 5和 0 . 1 卜g /
m l ) 及 B N 3 C ( 。 . 05 , 0 . 5和 1协g / m l) 均显著增加正常小鼠脾细胞 I L一 2的产生 , 老年 小 鼠
脾细胞 I L一 2产生明显低于年轻对照组 , B N o A ( 0 . 0 0 1 , 0 . 0 1), 0 . 1 和 1 卜g / m l ) , B N 。 B
( 0
.
0 0 5
, 0
.
5和 5件g / m l ) 及 B N , C ( 0 . 0 0 5 , 0 . 0 5和 5协g / m l ) 可恢复老年小鼠脾细胞产 生
I L 一 2的能力 。 还发现 , 灵芝多搪可二涂分拮抗氢化可的松和环抱素 A对小鼠脾细胞 I L 一 2产 生
的抑制效应 。
淫羊蕾作为常用的扶正固卞 , 补肾壮阳药 , 生物效应广泛 。 程庆砾等〔。报道了 淫 羊 霍
水煎剂对肾切除大鼠免疫功能的影响 。 7 / 8肾切除后 , 大鼠机体免疫状况 紊 乱 , 脾淋巴细胞
对 P H A的刺激反应明显降低 , 脾细胞在 P H A刺激下产生 I L 一 2的水平也明显减少 、 经淫 羊瞿
治疗后 , 上述现象得到明显改善 , I L 一 2水平接近于正常对照组 。 淫羊蕾多糖可促进 人 外 周
血单个核细胞 , 及小 鼠胸腺细胞产生 I L 一 2 〔 5 , 的 。
云芝多糖肤 ( P S P ) 是从彩绒革盖菌C o , i o lu s o e r s i c o lo r 中提取的成分 。 李 晓玉 等报
道 P S P在浓度为 10 ~ 8 0。协g / m l时可引起淋巴细胞明显增殖 。 小鼠 腹腔注射环磷酞氨 25 m g/
k g可抑制活化 T细胞产生 I L一 2 , 如同时给予P S P 25 nI g / k g , 连续 s d , 可以对坑 以上 的 免痊
抑制效应〔 , 〕。
银耳为担子菌纲银耳科银耳属真菌 , 是治疗虚证的重要药物 。 银耳多糖 ( t : e m el al p 。 -
ly s a c h ar id e ) 为其主要成分之一 。 夏冬等c8 〕发现在免疫调节方面 , 银耳多 糖 和 灵 芝多
.
A d d
r e . s . z h a o Y o n g
,
D O p a r 盆m c n 里 o f I ln 口让 n o l o g y , s h a o d o n g A O a d . m y o f M O d i c a l s c i . n c一
J i n 胜 n
《 中草药 》 1 9 9 5年第 2 6卷第 9期 4 9 6
糖有类似效应 。 银耳多糖能明显提高正常小鼠和老年小鼠脾细胞 IL 一 2的产生 ,也可以部分拮
抗氢化可的松或环抱素 A对小鼠脾细胞 I L 一 2产生的抑制效应 。
商陆多糖 I 能促进淋 巴细胞增殖 , 使 I L 一 2分泌量增加 , 还可激活巨噬细胞 , 在 脂 多 糖
( L P S ) 辅助下促进巨噬细胞分泌肿瘤坏死因子 ( T N F ) 和 I L 一 1〔 , 〕。
1
.
2 中药促进 I L 一 ZR的表达 : 白细胞介素 2受体 ( i n t e r l e u k i u 2 r e e e p t o r , I L 一 ZR )在介
导 I L 一 2的免疫反应中起重要作用 。 T 细胞 、 B细胞 、 N K细胞 、 L A K 细胞及单核巨噬细胞均
表达结构和数量不同的 I L 一 ZR 〔 l ” 〕。 杜泽英等以佛波醋 ( P M A ) 和卡西霉素 A 2 3 187 协同刺激
正常人外周血淋巴细胞 , 用碱性磷酸酶抗碱性磷酸酶桥联酶标染色法观察了香菇多糖 ( L e n )
对 I L 一ZR 表达的影响 。 L e n单独无刺激 I L 一 Z R表达的作用 , 低浓度 L e n 与 P M A 和 A 2 3 1 87 有
明显协同促进 I L 一 ZR 表达的作用 ( 尸 < 0 . 0 1 ) , 随浓度升高 , 这种促进作用逐渐减弱 , 高浓
度 L e n 则出现抑制作用 ( 尸 < 0 . 0 1 ) 。 提示 : L e n 对人淋 巴细胞 I L 一 Z R 表达具有双向调节 作
用 〔 1 1 〕。
余上才等〔 1 2 〕采用免疫抑制动物模型观察了构祀子和 白术的免疫调节作用 。 结果 表 明 :
两者可使低下的 I L 一 2水平显著提高 , 并能增加 T 淋巴细胞表面 I L 一 ZR 的表达 , 还能明显增加
T H细胞数 , 提高 T盯 T s比值。
通过体内 、 外实验研究 , 钱玉昆等〔 1 3〕观察了构祀制剂对老年人免疫功能的影 响 , 发 现
用药后 I L 一 ZR表达明显增加 , I L一 , I L一水平提高 , 精神状态 、 食欲 、 睡眠等一般状 况 也
有明显好 转 。
2 中药对 L A K细胞活性的调节作用
L A K细胞具有直接杀伤肿瘤细胞的作用 , 特别是对实体 瘤细胞也能有效 地杀 伤 , 可防
止肿瘤转移 , 有广谱的杀瘤作用及某些和 N K 细胞不同的特性〔 “ , , “ 〕 , 目前 , 改进 I L 一对 L A K
细胞过继免疫疗法的研究重点是在至少不降低对肿瘤疗效的前提下降低 I L 一 2和 L A K 细胞用
量 。 储大同等研究了黄蔑活性成分 F 3对人 I L 一 2 / L A K 细胞过继免疫疗法 的影响 , 发现 F 3和
1 0 u / m l YI L 一 2诱导的 L A K细胞对人黑色素瘤细胞 A 3 7 5 P的杀伤 率可达 80 % , 与单用 I O 0 0 u
/ m l Y I L 一 2诱导的 L A K 的杀伤效果 ( 76 % ) 相当 ,也就是说 F 3可减少丫 I L心用量的 90 纬 , 加
入 sF 后 , 效靶比值低 ( 30 : l) 组的杀伤百分率完全达到或略超过 比值高 ( 6() : l) 组 的 杀伤
百分率 , 说明 L A K 细胞可减少 , }1量 50 % , 显示 F 3介旨有效地增强 L A K 活性 , 降低 L A K 细 胞
用量〔 1 6 〕。
一定剂量的香菇多糖能增强丫I L 一 2激活的 L A K 细胞的抗肿瘤作 用 。 荷瘤小鼠每 只 每次
皮下注射 Y I L 一 2至少 5 x 10 ` u , 3次 / d , 连续 3 d才能使该 小鼠脾细胞在体外具有细胞毒活性 ,
单纯腹腔注射香菇多糖 。一 10 m g / k g体重不能诱导小鼠脾细胞的体外细 胞毒性 , 若两者联合
应用 , 丫 I L 一 2为 5 x l沪 u , 香菇多糖为 s m g / k g , 则能在沐内显著诱导出荷瘤小 鼠啤细 胞 的
L A K活性 。 香菇多糖 10 m g / k g 腹腔注射 3d后处死 小鼠取脾细胞 , 用 I L 一 2诱导 ,发现 该脾细
胞对 I L 一 2反应增强 , 诱导的 L A K 细胞的细胞毒性明显增强 ,但大剂量香菇多糖 ( 40 m g / k g )
预注射则出现相反的结果 , 抑制了脾细胞 L A K活性 。 可见 5一 10 m g / k g香菇多 糖 腹腔注 射
可使小鼠脾细胞在体外对社 L 一 2反应最强 , 提高 L A K 细胞活性〔 17 , 18 〕。
曹广文等c1 “ 〕采用 ` “ S I U d R 释放法测定了不 同浓度的拘祀子多糖 、 黄蔑 多糖和刺 五 加 多
糖对不同剂量丫 I L 一 2激活的 L A K 细胞抗肿瘤活性的影响 , 发现 3 仲多糖在一定浓度条件 下均
可在体外增强 L A K 活性 。 构祀子多糖在 0 . l() 一 0 . ] m g / m l , 黄茂多糖和刺五加 多 糖 在。 . 01
4 9 6
m g /m l 寸增强作用最显著 (尸 < 0 . 0 0 1 ) 。 3种多糖浓度过低或过高则不能增强 , 甚 至 抑 制
L A K 活性 。 进一步研究表明〔 2。〕: 3种多糖在体内也可增强 L A K 细胞抗肿瘤作用 。 黄茂多精 、
刺五 加多糖和构祀多糖分别按 5~ 10 m g / k g腹腔注射 C 。 7 B L邝小鼠 , 发现 3种多糖均可 明显
促进小 鼠脾细胞增殖 , 将这种脾细胞 以 2 x 10 ,经 1 2 5~ l 0 0 0 u / m l I L一 2体 外诱导 4 d , 用 ” “ I
U d R释放分 析法测 L A K 活性 , 发现注射黄茂多糖组小鼠脾细胞 L A K 活性比注射生理 盐 水
组提高 70 % ~ 120 % , 注射刺五加多糖组提高20 %一 90 % , 注射拘祀多糖组提高 26 % ~ 80 %
体外 I L一用量可分别降低 75 % 、 50 % 、 50 % 。
王冬等〔2’ 为厄察了人参皂贰R e对正常成人外周血 L A K 活性的影响 , 结果表明: 在效靶比
5 0 , 1 , YI L
一 2 S Oo u / m l或 2 50 u / m l条件下人参皂戒 R e对正常人外周血 L A K 杀伤 活性产生
双向效应 , 表现为低剂量 ( 人参皂贰 R e在 0 . 1 6终g / m l以下 ) 增强 , 高剂 量 ( 人参皂贰R e在
0
.
16协g / m l 以上 ) 抑制 , 说明人参皂贰R e是一种理想的免疫调节剂 , 人参 皂 贰 R e对 L A K
杀伤活性的调节为临床解决丫 I L一 2的毒性问题提供了实验资料 。
曹容华等〔 2 2〕以人脐血 一为诱导 L A K 细胞的来源 , 观察了灵芝多糖对 L A K 细胞活 性 的调
节 , 结果表明 : 灵芝多糖能增强 L A K 活性 , 以 1。卜g / m l作用最强 , 剂量增加反而抑 制 , 在
L A K 细胞诱导早期 ( 1~ Z d ) 加入灵芝多糖可显著增强其活性 , 该多糖与丫I L 一 2合用 , 可减
少 I L 一 2用量约 10 倍 。
由此可见 ,许多中药可以促进 I L 一 2的产生及 I L 一 ZR 的表达 , 调节 L A K 细胞的杀伤 活性 ,
增强 了机体的抗肿瘤能力 , 同时减少了 I L 一 2和 L A K 细胞的用量 , 减轻了毒副作用 , 为 I L 一 2
, L A K细胞过继免疫疗法的应用展现出美好的前景 。 我国有丰富的药物资源 , 利用现代 医学
新技术 , 研究中药提高机体抗肿瘤免疫作用机制 , 对开发 、 利用中药 , 促进中医药的发展 ,
必将产生深远的意义 。
参 考 文 献
1 R o s e n b e n g S A
. e t a l
,
N E
n g l J M e d
,
2 2 余上才 , 等 . 上海免疫学杂志 , 1 9 9 4 , 1 4 ( 1 ) : 1 2
19 8 7
,
31 6 ( 15 ) : 8 9 13 钱玉 昆 , 等 . 中国免疫学会第二届全国学术大会
2 金 虹 , 等 . 中国免疫学杂 志 , 19 8 9 , 5 ( 5 ) : 3 08 论文汇编 . 北京 : 中国免疫学会 , 1 9 9 3 . 1 3 2
a M a L
, e t a l
.
J o u r n a l o f B
e i j i
n g M e d i
一
z ` 巴德年 , 等 . 中国免疫学杂志 , 1 9 8 6 , 2 ( 1 ) : 2 5
e a l U n i v e r s i t y
, 1 9 , 1
, 2 3 ( 5 ) : 通1 2 15 吴易元 , 等 . 中华叫,瘤杂志 , 1 , 9 0 , 1 2 ( 4 ) : 2 5 4
4 程庆琢 , 等 . 中华微生物学和免疫学杂志 , 16 储大同 , 等 . 中西医结合杂志 , 1 , , 。 , 10 ( 1 ) : 34
1 9 9 3
,
1 3 ( 3 )
: 一9 5 1 7 Y a m a s a k i K l , e t a l . C a n c o r I m m u n o l
5 王鲁男 , 等 . 中国实验临床免疫学杂志 , , 9 , 3 , a n d I ln m u n o t h e r , 1 9 8 9 , 2 9 ( 2 ) : 8 7
1 3 ( 3 ) : 1 9 5 1 5 M i y a m o t o K
, e t a l
.
N I P P o n G a n C h i y o
6 T 雁 , 等 . 中国免疫学杂志 , 1 , , 3 , 9 ( 3 ) : 1 5 5 G a k k a i S n i , 1 9 8 9 , 2 4 ( 1 ) : 2 6 2 4
7 L I X Y
, e t a l
.
A e t a p h a r m
a e o l o g i e a s i
一
1 , 曹广文 , 等 . 第二军医大学学报 , 1 9 , 2 , 1 3
n i e a
,
1 , , 0
,
1 1 ( 6 )
:
5弓2 ( 3 ) : 2 0 6
5 X i a n
, e t a l
.
^ e t a P h a r tn a e o l o g i e a 2 0 曹广文 , 等 . 中华微生物学和免皮学杂志 , z , 9 0 -
5 i n i e a
,
1 9 8 9
,
1 0 ( 5 )
:
4 5 3 1 2 ( 6 )
:
3 9 0
9 张俊平 , 等 . 中国药理学报 , 19 9 0 , 1 ( 4 ) : 3 7 5 21 王 冬 , 等 . 中国免疫学会第三届全国肿瘤免疫
1 0 e o x o w
, 。 t a l . J I m m u n o l , 1 0 0 0 , 1 ` 5 与生物治疗学术会议论文摘要汇编 . 北京 : 中国
( 6 )
: 17 1 , 免疫学会 , 1 9 9 3 . 1 3 9
1 杜泽英 , 等 . 巾国实验临床免座学杂志 , 1 9叫 , 2 曹容华 , 等 . 中华微生物学和免疫学杂志 ,
6 ( 1 )
: 4 0 飞9 93 , 1 3 ( 4 ) : 2 3 7
( 1 0 9 4
一。于 3 0收稿 )
《 中草药 》 1 9 9 5年第2 6卷第9斯 二 连9 7 ,