全 文 ：· 综述与专论 ·
黄酮金属络合物
作为潜在药物的研制与开发
辽宁 省中药新药研制 开发中心 (沈阳 1 1 0 0 3 2)
辽宁中医学院
张振 学 来
杨松松
丈,l 坷
康廷国
王守愚
沙 明
摘 要 综述 国内外三十余年有关黄酮 金属 络合物的合成 、·化学分析 、药理研究状况 , 指出了存在
的问题 , 井提出了 一些解决间题的思路与试验方法 。
类键词 黄酮全属 络合物 黄酮配体 生物学活性
1 黄酮金属络合物的研究进展
1. 1 化学研究
1
.
1
.
1 合成与络 合物类型 : 由于黄酮结构具
有较高的超离域度 , 完整的大 7r 键共扼体系 ,
强配位氧原子 与合适 的空间构型 , 故其可作
为金属离子的 良好 的鳌 合配体〔‘〕 , 表现为以
金属 离子作为 I一e w is 酸 , 而黄酮核 为 L e w is
碱进行的酸碱加合的赘合反应通常很容易 。
目前 资料 _ L报道的合成方法大多数采取先将
黄酮碱化成钠盐 , 后将这 一内络盐进行配体
取代 , 从而 获得 黄酮 的金属 络合物 〔忿一 ‘〕(见
表 )
从不同金属 离子与不 同黄酮配位体形成
的各种络合物 中可以看 出 , 鳌 合配体黄酮 多
采用黄答贰 , 桑色素 , 袖斗皮素贰 。 结构 _L均具
有 3 , 5 位二羚 基 , 或 4 淡基 5 一轻基 。 它们的
金属络合物可鳌 合成稳定 的五元环或六元
环 。
中心金属离子按周期表分类 , 非过渡金
属以铝 、镁 使用频率最高 。过渡金属 以铜 、铁 、
锌 、错使用频率最高 。结构上均具有 d 电子层
或 f 电子层
1
.
1. 2 黄酮金属络合物的表征 : 大多数作者
采用红外光谱 ‘一2 〕 , 紫外光谱 〔5 〕及络合物稳定
常数测定来表征金属黄酮络合物 。 就稳定常
数测定方法 而言 . 由于络合物中配位 键的强
度是以络合物的热力学稳定性为特征的 , 故
采用不同方法得到稳定常数 , 即可粗略地定
性或表征该络合物 。遵循 _ L述原则 , 中外学者
在这一测定中采用了分光光度法 〔6 , ’〕、 p H 电
位滴定法 、 电导法 〔3 ,等 。也有的学者依据鳌合
环高的荧光效率 , 针对金属黄酮络合物在一
定 pH 范围内具有荧光的特点 , 采用了荧光
光度法 〔8 , 9〕。 仅有极少数的学者采用 N M R 、
D T A
、
T C 法对金属黄酮络合物进行了更为
精确的测定〔4〕 。
1
.
1
.
3 黄酮金属络合物的稳定性规律 : 以金
属铝 、铜 、锌为中心离子 , 以黄答贰为配体合
成 了 1 : 1 型络合物 , 并通过稳定性测定 , 得
到下述实验结论 。 稳定性顺序 : Al 一黄芬贰>
C u
一黄答贰 > Z n 一黄答贰 , 第一过 渡系的铜 、
锌一黄答贰络合物的稳定符合欧文一威廉森顺
序〔1 。〕 。
1
.
2 药理学研究 : 国内对金属元素与黄答贰
结合形成络合物的有关活性研究是这方面的
突出例证 。 黄答贰与铝盐明矾反应生成的络
合物兼有黄岑贰的清热解毒作用与铝的收敛
止泻作用 , 已用于临床治疗慢性痢疾等疾病 ,
并收到了很好的效果 (已收载于 1 9 9 3 年卫生
部部颁中成药标准 ) 。
蔡仙 德等 利用 小鼠皮 肤被动过敏反应
A d d : e、s : Z h a n g Z he n x u e , L ia o n in g
S he n ya n g
了浮i秘骊不了叭i不耳了万毛舟平万丽
(二e n t e r fo r N e w D r u g D e p a r tm e n t o f R e s e a r e h a n d D e v e lo Pm e n t ,
·
1 7 9
.
(P C A )
, 研究了黄琴贰锌配 合物的抗过敏反 为 86 . 7 % 。 对小 鼠 P C A 抑 制作用研究表明 ,
应 。用伊文思蓝法的结果表明 ,黄荃贰组蓝斑 黄答贰无明显抑制作用 , 而 同样剂量黄答贰
浸 出量 为 47 8. 5 士 3 26 · 3 n g / m l (p > 0. 05 ) , 锌则有显著抑制 PC A 作用 。表明黄答贰与锌
黄答贰锌组蓝斑浸出量为 2 8 . 0 士 2 74 . 7 n g / 络合后可增强其药效 〔, ‘气
m l(P < 0
.
05 )
, 前者 抑制率为 72 . 1 % , 后者
表 一些黄酮金属络合物
M g C u Fe A I Z n C o N iM n M o V C a S u G e C r B e Z r G a In S e T i A
s
U W T h l
一 a
芦 J一 (r Llt in) + 井一 + + + 弓 + + + + + +
棚皮素 (que r c et in) + + + + + + + + + + 斗一 + 十 +
黄节贰 (ba ica lin) + 研一 + + + + + 斗
桑色素 (m or in) + + 十 一十 + 十 +
3 , 5 , 7
,
2 仁 l玛关烈i仁黄酮 (d a t is e e t in ) + 十 1 + + + 斗一 十
芹菜贰元 (a p ig e n in ) + 十 十
杨梅黄素 (m y r ie e ttn ) + 十 + +
橙皮丰戎(h e s p e r id in ) 一于 卡 +
聚黄酮 (p o lyfla v o n ()id ) +
抽皮贰 (n a r in g e n in ) + 一卜
高 良姜素 (g a la n g ; n ) + + +
黄酮醇 (fia v (〕n o l) +
鼠李索 (r h a m n e t in ) 十一 + +
蒋韵等观察黄答贰一锌络合物对致敏豚 明显的抑制活性 。 丛培 月等对黄答素铝胶囊
鼠离体肺释放迟缓反应物质 (S R S 一A )作用的 的抗菌活性也进行了探讨〔‘3〕 。
研究表明 , 黄答贰锌络合物 明显减小灌流液 其他黄酮的络合物也表现出各种药理活
中 S R S 一A 含量 (p < 0 . 0 01 ) , 对血清锌含量 性 , 维脑路通是天然黄酮化合物芦丁的经 乙
影响表明黄答贰锌有提高血清锌含量作用 。 基衍生物 , 在临床上用于治疗心血管病 , 国内
这些结果提示 , 黄芬贰锌有抑制肺灌流液 中 外皆有商品 〔, ‘〕 。 房喻等人以健康人血红细胞
S R S
一
A 产生的作用 , 可能对人类 哮喘病有一 与细胞膜为实验材料 , 利用核黄素 、蛋氨酸光
定防治意义 。 进一步探讨提高血清中锌含量 照 0 牙体系研究了维脑路通及其铜锌络合物
对机体的作用表明 , 黄芬贰锌能明显地促进 对 O 子的清除作用 , 结果表 明 ,维脑路通及其
腹腔巨噬细胞的吞噬百分率和 吞噬指数 (二 铜锌络合物对于 O 牙具有显 著的清除作用 ,
者 皆 p > 0. 。。1) , 显著提高血清 中溶菌酶含 并 呈 量 效关 系 , 其 中 以铜 络 合物 活 性 为
量 (P < 0. 0 1 ) , 增强红细胞 C 3 b 受体石花环 高晰 , ‘6 〕。
率 (P < 。. 0 1 ) 。 这些结果表明黄芬贰锌对非 曾成鸣等利用体内实验 , 对芦丁铜离子
特异性免疫系统和红细胞免疫系统有 明显的 及其络合物的抗炎活性的机制进行 了探讨 ,
增强作用 , 且药效强于黄答贰{l2 〕 。 结果表 明 , R ut in 一C u 酬 产生抗炎活性的主要
房喻等对黄答贰锌 、黄答贰铜对超氧 自 部分是铜离子 。 络合物的形成改变 了铜在体
由基清除活性与对完整红细胞和红细胞膜的 内存在的状态 , 也引起 了生物活性上的改变 ,
保护作用的研究结果也说明 , 黄答贰锌与黄 具体而言 , 当以 R ut in 一C u Z + 络合物形式进入
答贰铜均具有清除氧 自由基的活性作用 , 并 体 内时改变 了铜离子的某些性质 , 减少 了一
呈现量效关系 。 其中以铜络合物活性最高 , 些多肤失活和导致胞溶的可能性 , 保持 了较
O 夕 对 R B C 膜的破坏作用可因黄答贰 、黄答 强的抗炎活性 , 同时也降低了外源铜的活性 ,
贰锌的存在而受到抑制 。 黄答贰铜对 0 子导 改善了对机体的作用 。 另一方面改变了芦丁
致的 H b 氧化失活及 R B C 膜脂质过氧化有 在体内的活性 , 大大提高了芦丁的抗炎能力 。
·
1 8 0
·
屠世忠等研究了芦丁镁络盐降低胆固醇的作
用 , 他们对正常雄性大鼠造型 , 筛选该类化合
物的降低胆 固醇作用 。 发现了 3 种芦丁镁络
盐对正常大鼠血清胆固醇具有降低作用 〔, ’〕 。
在国外 , R a vi na 研究了镁黄酮鳌合物对
衰老期结膜的影响 〔, 8 〕。 1 9 6 1 年 , R a bin 在他
的研究中提出了镁黄酮络合物对恶性肿瘤具
有抑制作用 〔飞9 〕。 还有一些作者对黄酮络合物
的抗氧化活性及降低胆固醇作用 〔川进行了
探讨 , 很具有启发性 。
2 黄酮金属络合物研制中的问题
作为一类新药的研制 与开发 , 化学工作
是其最重要的基础 。 而化学研究的关键在于
准确地确定金属黄酮络合物的分子结构与空
间构型 。 目前一些研究尚缺乏系统性 , 工作显
粗糙 , 表征不严谨 , 缺乏强有力的结构测定手
段 , 同时还存在着络合物合成不系统 , 未寻找
出稳定性及药理活性规律等问题 。
2. 1 表征络合物的红外光谱与紫外光谱 : 采
用红外光谱来测定黄酮络合物必须明确高频
区的谱带不是金属敏感性的 , 而是 由配体黄
酮芳环产 生的 , M 一 L 键的振动一般在 1 0 一
SO0c m 一
‘的低频区 〔2 ‘ , 2 2〕。 仅仅依据高频区的
分析是远远不够的 。 对于过渡金属黄酮络合
物的 电子光谱而言 , 电子谱带中包括配体黄
酮 的内配位跃迁 , d 一d 跃迁及具有成键特征
的电荷迁移〔2 “’2 4〕。 简单地通过络合后谱带迁
移来断定黄酮络合物 的形成过于轻率 。
2
.
2 磁化率与顺磁光谱 : 磁化率与顺磁光谱
法是配位化合物常用的表征手段 。 因为测定
黄酮金属络合物的磁化率 , 可判断其络合物
的顺磁行为 , 从而得到 中心离子与配体之间
M
一
L 键的化学键性质 。 而通过络合物的顺磁
光谱可得到中心离子的价态与所处的晶体场
对称性 。在其光谱中产生超精细结构 , 是配体
成键的实验证明 。
2
.
3 旋光性与 X 射线结构分析 : 这两项测
定方法可确定络合物的微观对称性 , 是最强
有力的金属与配体成键的依据 〔25j 。
2
.
4 黄酮金属络合物的系统性问题 : 目前 已
《中草药 》1 9 9 6 年第 27 卷第 3 期
合成的金属黄酮络合物数量较多 , 但系统性
较差 。从化学工作来讲 , 固定黄酮配体而考察
金属 d 电子数增多引起的中心离子 L e wi S 酸
性变化对黄酮金属络合物的影响 , 以及 固定
中 j合金属离子而考察不同黄酮配体的 L e w is
碱性以及空间位阻对黄酮金属络合物的影
响 , 这两大方面的规律性研究仍处于空白 。从
生物活性方面来讲 , 大多数作者着眼于个别
生命元素的黄酮体络合物的生物活性 , 未全
面系统地建立一套较好的活性筛选体系 。 因
而尚无法考察黄酮金属络合物的结构与生物
活性乃至药理活性之间的关系 。
3 借鉴国外经验 , 系统地研制与开发黄酮金
属络合物药物
化学研究应 以植物化学 、配位化学与生
物无机化学的结合为指导 。 从络合物角度来
讲 , 有机分子是金属离子的载体 ,金属离子又
是有机分子的导 向 。从生物化学角度来说 , 每
一种元素均有其特定的生物学性质 , 这些生
物学特性很大程度上取决于这些元素所处的
分子环境〔川 , 配位化学与生物无机化学 的特
点要求进行有机分子药物研制时必不可少地
要考虑金属离子的作用 。从这一层次上讲 , 一
方面利用化学分离得到的大量有机分子特别
是黄酮作为配体来源 , 另一方面借鉴国外多
年金属元素生物学活性的研究成果 〔2 , 一 3 。〕 , 有
针对性地筛选金属元 素 (其 中由于前者的因
素而 有别于后者 ) , 将二者有机地结合到 一
起 。进行配位合成时 ,还应注意金属的电子层
结构 , 配位特点 , 晶体场的稳定性作用 , 黄酮
配体的赘合能力 , 空间立体构型 以及黄酮体
赘合物的稳定性 、脂溶性 、水溶性 规律等 , 以
便为以后的分析工作 、药理学 、制剂学 、质量
标准工作打好基础 。
药学研究应考虑到酶化学的特点 , 并注
意黄酮成分与金属之间产生的协同与拮抗作
用 。 由于一种化学物质和一个生物体系的相
互作用 , 就是分子水平上化学物质的相互作
用 , 药物在体内的代谢属于酶系统的催化反
应 。因而药物的活性必然与酶有密切的关系 ,
·
1 8 1
·
二者之间必有一系列复杂的配位平衡与配位
动力学 。对于黄酮金属配合物而言 , 就是一种
外源配合物与酶这种复杂的内源配合物之相
互作用直于达到配位平衡 。 又考虑到生物体
内大多种酶的活性中心多是由一种被配合的
金属 离子构成 , 因而似 乎黄酮金属络合物作
为药物的活性就是本身进入体 内与酶活性中
心离子作用总结果的体现 。
从某种意义上讲 , 药物与体内失活酶之
间的作用 , 即相当于以适 当的形式 , 适当的量
及适当的配体化学反应 , 外源性地补充酶所
需要的金属 。 总之要明确地进行黄酮络合物
药物药效学活性的筛选 , 必须对体 内酶 化学
特点进行较深入的研究 , 只有这样才能探索
出药物活性的机理 , 并用以判断黄酮金属络
合物中有机成分与无机成分药学 活性的协同
与拮抗作用 , 寻找出更为合适的金属元素与
有机黄酮配体 , 从而反馈指导化学工作 。
当然 , 所有药物活性的研究必须结合无
机毒理学 , 好在这方面国内外已有许多成熟
的理论〔3 , , ’2 〕可以借鉴 。
4 结束语
鉴于国外系统地研究金属黄酮络合物药
物的状况 , 以及国内中药的优势 , 采取较多学
科的协同攻关 , 相信会在这一较新的学科交
叉点上开发出一些新型高效的金属黄酮络合
物药物 , 并为植物领域的其他有机分子药物
的研制找到一个突破 口 。
参 考 文 献
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