全 文 ：第29卷第2期 海南师范大学学报（自然科学版） Vol.29 No.2
2016年6月 Journal of Hainan Normal University（Natural Science） Jun.2016
摘 要：虎皮楠属生物碱（Daphniphyllum alkaloids）是一类结构高度复杂多样的三萜类生物碱 .
作为传统中草药的成分，虎皮楠生物碱具有抗寄生虫、抗艾滋病病毒等多种生物学活性，其应用历
史非常悠久 . Calyciphylline A作为虎皮楠生物碱中一个重要的类型，具有非常新颖的化学结构 .本
论文综述了最近几年报道的有关Calyciphylline A类型虎皮楠生物碱的合成工作，以方便该领域学者
的研究 .
关键词：虎皮楠属生物碱；合成研究；Calyciphylline A
中图分类号：O 621.3+4 文献标识码：A 文章编号：1674-4942（2016）02-0173-06
卢海能 1，陈 寿 2，周文利 1，马 龙 1，王 璐 2，党雅倩 1，居学成 2，郑 超 1，2*
LU Haineng1，CHEN Shou2，ZHOU Wenli1，MA Long1，WANG Lu2，
DANG Yaqian1，JU Xuecheng2，ZHENG Chao1，2*
Calyciphylline A类型虎皮楠属生物碱合成研究概述
Abstract：Daphniphyllum alkaloids, as a historical traditional Chinese medicine, are a kind of triterpenoid alkaloids with
highly complex structures and contribute to diverse biologic activities such antiparastics and anti-HIV bioactivities. Particu⁃
larly, as an important subtype of daphniphyllum alkaloids, Calyciphylline A possess creative chemical structures. This paper
has summarized the reported synthetic work last several years, which would pave a way for the further study in this field.
Key words:daphniphyllum alkaloids；synthetic research；Calyciphylline A
Review of Synthetic Studies Toward
Calyciphylline A-Type Daphniphyllum Alkaloids
（1.海南师范大学 化学与化工学院，海南 海口 571158；
2.深圳市赛欣瑞科技创新中心，广东 深圳 518110）
（1. Chemistry and Chemical Engineering，Hainan Normal University，Haikou 571158，China；
2. Shenzhen Science and Technology Innovation Center，Shenzhen 518110，China）
虎皮楠属生物碱（Daphniphyllum alkaloids）是一
类结构高度复杂多样的三萜类生物碱[1]，来源于虎皮
楠科植物 . Yagi等 [2]（1909）最初从交让木（D. macro⁃
podum）中分离得到生物碱成分，命名为 daphnima⁃
crine. Sakabe等[3-4]（1966）分离出三个生物碱成分，确
定daphniphyline的X射线结构 .
虎皮楠生物碱作为传统的中草药成分，具有抗
寄生虫等多种生物学活性，其应用历史非常悠久 .
Morita等[5]（2004）报道虎皮楠生物碱的肿瘤细胞毒活
性测试结果，发现只有少数的生物碱对鼠淋巴瘤细
胞株L1210显示出较强的抑制活性，其中daphniglau⁃
cin C可促进微血管蛋白聚合的作用（IC50，25 μmol/
L）和促进神经生长因子（NGF）的生物合成 .此外，在
最近一项研究成果中，虎皮楠二聚体生物碱 logera⁃
cemin A具有显著的抗 HIV 病毒活性（EC50，4.5±0.1
μmol/L）[6].到目前为止，对虎皮楠生物碱生物活性的
报道依然非常有限，其主要限制因素是从自然界植
物中能够提取的量很少 .由于虎皮楠生物碱生物活
性的研究具有重要的科研价值以及广泛的应用前
景，虎皮楠生物碱的化学合成具有相当重要的科研
意义 .
Calyciphylline A作为虎皮楠生物碱中一个重要
类型，其新颖的化学结构吸引了专家和学者对其合
成进行研究 .本论文综述了近几年报道的有关该类
收稿日期:2016-03-02
基金项目:2015年海南省教育厅项目（Hnky2015-21）
*通讯作者
型虎皮楠生物碱的合成工作，为其后续研究提供借
鉴 .
1.1 Calyciphylline A类型虎皮楠生物碱的结构和特
征
Calyciphylline A 类型虎皮楠生物碱结构（包括
环系和原子），见图1所示 .
迄今为止，已分离鉴定20个 Calyciphylline A类
型虎皮楠生物碱，如图 2所示 .从图中可以看出，该
类生物碱普遍具有相同的六元环系骨架结构（除
macropodumine D 19的 B-C环系为 5-6并环，da⁃
phenylline 20的E环为芳香环系），结构特点如下：
1）具有拥挤的连续手性中心（C 7-8-9-12-13-
16和N 1），包括两个连续的季碳手性中心（C-7和
C-8），并且C-9的手性中心非常关键，若正确引入该
位点的手性中心将很有可能决定其他连续手性中心
的正确立体化学；
2）整个结构是一个复杂的环状体系，包括氮杂
B-C环系，具有连续手性中心的A-C-D三环体系和
高张力的D-E-F环状体系，并且整体六环体系呈现
碗状结构，使得连续的手性中心更加拥挤 .
因此，如何能够高效地构建 Calyciphylline A的
骨架结构以及拥挤的连续手性中心是合成工作的难
点所在 .
1.2 库学功关于 daphenylline的A-B-C-E四环体
系合成研究
厍学功等[7]（2012）报道天然产物daphenylline三
环体系的合成工作，由于该化合物E环体系为芳香
苯环，与该家族其他的结构区别性较大 .从21出发，
利用 SN2反应引入氮原子，接着，酰化反应和烯烃复
分解关环反应，以 56%收率构建了目标分子中心环
系骨架23，该工作利用布朗斯特酸促进的傅克型Mi⁃
chael加成反应，实现了富电子芳环对不饱和烯酮结
构的进攻，完成了B环体系的构建 .化合物 24在苯
酚条件下脱除 2-硝基苯磺酰基保护，得到三环体系
25.随后利用 SN2反应实现了四环体系 26的合成工
作（见图3）.
1.3 涂永强、张辅民关于daphniyunnine B的A-D-
E三环体系合成研究
涂永强、张辅民等[8]利用Lewis酸活化的半片呐
醇重排串联 aldol作为关键反应，报道 daphniyunnine
B三环体系的构建工作 .在MeAlCl2的存在下，化合
物 27被活化后发生半片呐醇类型的 1,2-碳迁移反
应，形成螺环中间体，原位生成的烯醇结构对体系中
存在的醛 28发生 aldol反应，生成29~32四个螺环化
合物，其中前两者与后两者的比例为 4.1∶1.以 30与
31的混合物作为底物出发，经过简单地转化形成缩
酮保护的烯醇三氟甲磺酸酯 33.最后利用钯催化的
还原Heck类型反应实现了张力较大的七元环系的
关环反应，构建了三环体系34（见图4）.
1.4 Stockdill关于daphniyunnine D的A-B-C三环
体系合成研究
Stockdill等[9]（2014）报道关于daphniyunnine D三
环体系的不对称合成工作 .从天然产物（R）-（-）-car⁃
vone 35出发，经转化得到内酯化合物 36.二异丁基
氢化铝（DIBAL）还原内酯结构形成醛后，与炔丙级
胺发生缩合反应，得到的亚胺被硼氢化钠还原生成
化合物 37. 随后经过NCS氯化二级胺，DMP氧化烯
醇得到环己烯酮结构 .在偶氮二异丁腈（AIBN）和三
丁基锡试剂存在下，加热回流，实现串联自由基关环
反应，立体专一地构建三环体系39（见图5）.
1.5 翟宏斌关于daphniyunnine D的A-C-D三环体
系合成研究
翟宏斌等[10]（2015）报道天然产物 daphniyunnine
D的三环体系合成工作 .从底物40出发，将羧酸制备
成酰氯，而后与二级胺缩合，得到了酰胺化合物 41.
以甲苯作溶剂，在浓度为 0.05 mol/L时，140 ℃反应
12 h，以单一立体构型得到了 exo型Diels-Alder反应
加合产物 42，完成甲基季碳中心立体构型的构建 .
虽然酰胺羰基α位的立体化学可以在该步发生翻转
（延长反应时间或者利用强碱等条件），但翻转后的
结构由于空间位阻的原因无法发生后续反应，故依
然使用 42作为底物进行后续研究 .溴仿在NaOH条
件下原位生成二溴碳卡宾，42在此条件下发生二溴
环丙烷化反应，生成6-3并环体系43.该反应除了受
到位阻效应的影响，同时浓度也是一个关键因素，仅
图1 Calyciphylline A类型虎皮楠生物碱的骨架结构
Fig.1 The Skeleton of Calyciphylline A-Type
Daphniphyllum Alkaloids
174 海南师范大学学报（自然科学版） 2016年
1 Calyciphylline A类型虎皮楠生物碱
图2 Calyciphylline A类型虎皮楠生物碱
Fig.2 Calyciphylline A-Type Daphniphyllum Alkaloids1.
图3 关于daphenylline的A-B-C-E四环体系合成研究
Fig.3 Work on the Synthesis of A-B-C-E Ring System of Daphenylline
第2期 卢海能等： Calyciphylline A类型虎皮楠属生物碱合成研究概述 175
有当底物浓度小于等于 0.05 mol/L时才可发生此环
丙烷化反应 .前体43在甲酸条件[11]下于110 °C反应，
成功实现了扩环反应，得到三环体系44，最终利用钯
催化的还原条件实现了溴原子的脱除，构建了三环
体系 45（见图 6）.该方法高效地构建了目标分子A-
C-D三环体系及季碳中心，B环的提前关闭将有利于
该位点手性中心的构建 .该策略在全合成中的应用
正在进行中 .
1.6 李昂关于daphenylline及daphnilogeranin B的
A-B-C-D四环体系合成研究
李昂等 [12]（2013）报道Calyciphylline A类型虎皮
楠生物碱的全合成过程 . 利用金催化的 6- exo-
dig[13-14]环化模式，以46的烯醇硅醚化合物为底物，实
现A-B环系的构建，得到化合物47.在碱性条件下用
对甲苯硫酚脱除保护基后与酸发生缩合反应，得到
酰胺 48.利用Dixon报道的条件[15]，48在碳酸钾条件
下发生分子内Michael加成反应，完成C环关闭，同
时构建季碳手性中心，得到三环体系 49. 49在六甲
基二硅基胺基钾（KHMDS）和N-苯基双（三氟甲磺酰
亚胺（PhNTf2）存在下发生烯醇的三氟甲磺酸化，之
后，通过Suzuki偶联反应得到关键前体50.在高压汞
灯的光照下，双键首先由E型翻转为Z型，随后发生
6π电环化完成关环，在氧化条件下实现芳构化，得
到化合物 51. 经过几步常规转化得到碘化物 52，其
在偶氮二异丁腈（AIBN）条件下生成自由基中间体，
由于烯酮结构的存在，分子立即发生自由基关环，由
三甲基硅硅烷提供氢源，得到化合物 53. 接着，用
Crabtree催化剂催化的氢化反应和水合氯化锂促进
促进的脱羧反应均由底物的整体构型控制立体选择
性，得到正确立体化学结构的 54. 钯碳还原苄位羰
基，氢化铝锂还原酰胺羰基，最终实现天然产物 da⁃
phenylline 20的全合成工作（见图7）.
李昂等 [16]（2014）又报道了虎皮楠生物碱 daph⁃
nilongeranin B的四环体系合成研究,也是利用金催
化，通过6-exo-dig环化模式的Conia-ene反应，接着
用两个Michael反应作为构建骨架的关键步骤（见图
8）.
本本论文以Calyciphylline A类型的虎皮楠生物
碱为研究目标，综述最近几年有关该类天然产物的
合成研究工作，为此领域的工作者们提供有意义的
176 海南师范大学学报（自然科学版） 2016年
图5 Stockdill关于daphniyunnine D的A-B-C三环体系合成研究
Fig.5 Stockdill’s Work on the Synthesis of A-B-C Ring System of Daphniyunnine D
图4 关于daphniyunnine B的A-D-E三环体系合成研究
Fig.4 Work on the Synthesis of A-D-E Ring System of Daphniyunnine B
2 总结与展望
第2期 卢海能等： Calyciphylline A类型虎皮楠属生物碱合成研究概述 177
图6 关于daphniyunnine D的A-C-D三环体系合成研究
Fig.6 Work on the Synthesis of A-C-D Ring System of Daphniyunnine D
图7 李昂关于daphenylline的全合成研究
Fig.7 Ang Li’s work on the total synthesis of daphenylline
图8 李昂关于daphnilongeranin B的A-B-C-D四环体系的合成研究
Fig.8 Ang Li’s Work on the Synthesis of A-B-C-D Ring System of Daphnilongeranin B
指导和帮助 .
从上述的合成策略中，可以看出连续的手性中心
（C-7、C-8，和C-9）的构建是其关键点和难点，不论
是从左侧片段A-B-C三环出发还是从右侧片段A-
C-D骨架出发，在合成上都希望能够克服连续手性中
心的构建 .然而由于该类分子骨架整体六元环结构呈
现碗状性质，张力很大，因此在后续的全合成上都带
来了巨大的挑战性 .能够在ACD环基础上成功实现
上方EF环系的构建是目前存在的主要挑战，如何成
功构建七元环内双键结构是目前研究工作的一个核
心内容，此外目前该类生物碱中唯一被完成全合成工
作的仍然只有Daphenylline，其他虎皮楠属生物碱的
合成工作仍然有待于继续突破，以该类生物碱合成为
目标的包含碳氢键氧化在内的方法学研究也在不断
地发展 .
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责任编辑：刘 红
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