全 文 ：健康自愿者实验表明:1 mg 盐酸 Pru 静脉注射或皮下注
射后 ,药代动力学参数基本相等 , 具生物等效性(equavalent)。
在禁食或进食状态 , Pru 溶剂或胶囊(2 mg)口服 ,也具生物等
效性。1 mg 盐酸 Pru 的胶囊剂与琥珀酸 Pru 片剂口服亦有生
物等效性 , Pru 湿颗粒片剂与直接压片或口服 Pru 琥珀酸溶
剂与 Pru 片剂同样具有生物等效性。
老年人用药与年轻人相比 , 药代动力学改变轻微 , 治疗
应用安全 , 耐受性良好。健康老年人(65 ～ 75 岁 , 平均 71
岁),口服 1 mg 琥珀酸 Pru 片剂 , 4 d 达稳态血药浓度 , AUCS
较年轻人(平均 23 岁)增加 26%～ 28%,增加量较少 , 无需调
节用药剂量。
3　临床实验
健康志愿者试验表明:首次服用 Pru(0.5 ～ 6 mg·kg-1)
者 ,从服药到首次排便之间平均时间明显缩短 , 并呈量效相
关性。首次排便硬度降低 , 排便次数增加 ,且起效快 ,服药 2
～ 4 h 产生第 1次排便 , 每日只需用药 1 次。便秘患者分别
每日口服 1 , 2 , 4 mg·kg-1 ,治疗 4周 , 粪便硬度明显改变 , 每周
自发性排便次数增加 ,排便紧张感及不尽感明显改善。在治
疗第 1 周 , 患者自发性排便频率已明显增加。 临床实验表
明 ,便秘患者口服 Pru 1～ 2 mg·d -1 , bid , 疗程 12 周优于 4 周 ,
但就耐药性而言 ,每天二次疗法 , 并不优于 1次方案。
Pru(1 ～ 6 mg·d-1)口服 , 不良反应轻微 ,部分患者出现头
痛(8 12),少数出现胃肠道反应:腹痛(5 12)、腹胀(4 12)、恶
心(3 12)、呕吐(1 12)、肠鸣音增加 ,伴随继续服药 , 症状可自
行缓解[ 1] 。当剂量为 4 mg·d-1时 ,少数患者出现头晕(3 12),
尿频(4 27),心悸(5 27)。用药期间 , 志愿者血压 、心电图等
未见明显改变 ,血 、尿生化检查亦未见异常改变。
慢性便秘是一种常见的病症 ,影响患者的生活质量及幸
福。轻泻剂或补充饮食中的纤维量对许多慢性便秘患者不
完全有效 ,尤其是在长期治疗中。因此 ,需要更有效和易于
耐受的药物以恢复肠道的功能。 Pru 是一种新型的 、高选择
性的特异的 5-HT4 受体激动剂 , 具有促肠动力作用 , 可缩短
上胃肠道和结肠通过时间 ,且安全性 、耐受性良好 , 不良反应
少 ,每日只需用药 1 次 , 是慢性便秘患者可供选择的一种新
型有效药。
参考文献
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(收稿日期:2000-08-07)
药物分子设计系统对叶下珠属植物的系统研究
李靓 ,吴增茹 ,徐筱杰 (北京大学化学与分子工程学院 ,北京 100871)
摘要:目的　在分子水平上总结叶下珠属植物的作用机制和使用原理。方法　利用本实验室自己开发的计算机药物分子设
计系统(PUDDS)对叶下珠属植物的化学成分和药理作用进行系统研究。结果　将各种叶下珠属植物的化学成分按有效类别
分类 ,利用 PUDDS , 运用基于分子底物和基于受体的药物设计思想 , 分别对叶下珠属植物进行系统的研究 , 快速从中发现先导
化合物和探讨作用机制。结论　利用 PUDDS , 在分子水平上建立了对中草药单味药和复方药的科学研究体系。
关键词:药物分子设计系统(PUDDS);有效类别;叶下珠
中图分类号:R284 , R285　文献标识码:A　文章编号:1001-2494(2000)11-0725-03
基金项目:国家自然科学基金资助项目(29873003)
　　自从研究发现叶下珠属植物具有抗乙肝病毒的活性 , 并
对其它一些疾病的治疗表现出很好的前景 ,引起了国内外学
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者的研究兴趣 ,近些年来有关叶下珠属植物化学成分和药理
作用的研究很多 , 但都采用传统的实验室研究方法 , 且对化
学成分和药理作用的研究处于脱节状态。我们实验室基于
对叶下珠属植物数据库的建立 ,利用自己设计的计算机药物
分子设计系统(PUDDS),对叶下珠属植物的化学成分和药理
作用进行了系统研究 ,目的是在分子水平上总结叶下珠属植
物的作用机制和使用原理 ,并进一步对中药复方的计算机模
拟提出设想和与同行共享。
1　研究方法
运用本实验室自己设计的 PUDDS 对各种叶下珠属植物
所含有的 200多种化合物按有效类别进行分类 ,有效类别为
化学性质和结构相似的化合物群。结合叶下珠属植物的药
理活性 , 将有效类别在计算机系统上进行系统研究 , 对受体
已知的有效类别 , 进一步探讨其与受体之间的相互作用 , 对
受体未知的有效类别 , 采取基于分子底物的研究思想 , 从分
子水平上阐述叶下珠属植物的作用机制 ,寻找先导化合物。
1.1　用于中药复方研究的 PUDDS
经过 3年的努力 , 我们已初步研制了一个用于中药复方
研究的基于分子间相互作用的计算机系统———北大 PUDDS-
[ 1] 。该系统包括中草药成分的三维结构数据库 、受体三维结
构数据库 、代谢库 、具有生物活性数据的化合物数据库(MD-
DR)为核心的知识库体系;以分子对接(包括软对接 、柔性对
接及组合对接)为核心的分子间相互作用计算机模块;以 3D-
QSAR为核心的构效关系及分子相似性研究单元以及包括量
子力学 、分子力学 、分子动力学 、蒙特卡罗方法等用于计算机
分子性质及进行构象分析等计算模块。系统的框图见图 1。
中草药成分三维结构数据库包括各种中草药植物成分 、
化学式 、结构式 、三维结构 、来源 、文献等数据。
受体三维数据库部分数据来自蛋白质结构数据库
(PDB),据估计约有三分之一的已知序列而未知三维晶体结
构的受体可以通过同源蛋白质预测方法建立受体模型。 因
此数目可观的受体是可以通过结构预测的方式获得它们的
结构模型。
图 1　北大 PUDDS结构框图
分子对接模块包括分子的软对接 , 柔性对接及组合对接
等方法。我们发展了遗传算法同 Taboo搜索方法相结合的方
法能较有效地确定复合物的结构[2 ～ 5] 。
对三维构效关系模块 ,我们在 CoMFA(比较分子场分析)
方法的基础上作了改进 ,并结合遗传算法提高构效关系模型
的质量及预报活性的能力[6] 。
1.2　基于药物分子设计系统对叶下珠属植物和化学成分系
统研究
大戟科叶下珠属(Phyllanthus)植物广泛分布于热带及亚
热带地区 ,全球约有 550 到 750 个种。人们对叶下珠属的很
多种植物进行了植化和药理学研究 , 并分离鉴定出多种化合
物[ 7] 。目前国内外对其化学成分的研究 , 主要是针对具体品
种 ,采用总提物和分提取物 , 测定其中几个化学成分的粗略
做法 。在药效 、作用机制研究上 , 则较少和化学成分相结合
开展研究 ,根本问题在于对中草药单味药及复方药化学成分
的研究尚缺乏清晰的思路 ,无法说明其整体性和复杂性 。我
们实验室通过运用自己的计算机 PUDDS , 建立了对中草药单
味药及复方药的研究体系 ,将不同种的叶下珠属植物看成一
个整体 ,将其分离成各个有效类别(如木质素类 、香豆素类 、
黄酮类 、萜类 、鞣质类 、甾体类 、生物碱类等), 每个有效类别
为化学性质和结构相似的化合物群 , 其化学式 、结构式 、三维
结构 、来源等组成了叶下珠属植物数据库的基本内容。对那
些有确定药理活性的有效类别的化合物群 , 我们运用 PUDDS
进行药物设计。虽然目前鉴定出的很多化合物为已知物 , 但
总体来说它们对叶下珠属植物所表现出的药理活性仍然是
未确定的。目前通过光谱和化学的鉴定手段 ,已经得到 200
多种化学成分的具体结构 ,这是我们数据库的一个重要方面
也是进一步进行研究工作的基础。
多酚苷为叶下珠属植物中一类主要化学成分 , 含量较高
并具有一定的抗肿瘤活性[8] 。多酚苷的防癌 、抗癌的作用有
多种作用机制。从化学的角度研究发现 , 多酚苷具有多羟基
结构 , 能有效清除自由基 , 具有强还原性 , 可以保护 DNA 免
受辐射和氧化损伤。 同时 , 它还可以抑制肿瘤细胞 DNA 的
合成 ,促使癌细胞 DNA的断裂。据文献报道 , 大量多酚苷化
合物具有抗癌生物活性。但活性数据多为一具体品种的分
提取物 ,分提取物多为某种性质类似的多种化合物的混合组
分 ,寻找到单一的活性化合物是植化学家所期望得到的 。但
现实所存在的问题是活性化合物在所提取的混合物中的含
量可能很低 ,提取 、分离 、鉴定 、活性进一步测定的工作量很
大。
我们运用PUDDS 系统 ,采用基于分子底物的药物设计思
想 ,对具有抗癌生物活性多组分分子进行构象分析 , 同时提
取出分子中的特定化学信息 ,如疏水团 、氢键给体 、氢键受体
等 ,然后通过这些特定的化学信息的空间叠和找到最佳的共
同结构模式 ,通过 SAR和分子模拟表明 , 其药效团是这些多
酚类化合物所具有的相同的残基结构 corilagin , 而外部复杂
的羧酸结构只起到辅助的作用。 而这个共同的结构模式就
是可能的药效团。通过有机合成及半合成 ,合成药效团母体
结构 ,再有目的地对部分基团进行结构改造 , 从而确定先导
化合物 ,避免了提取富集大量活性化合物的繁重工作。
1.3　基于药物分子设计系统对叶下珠属植物药理作用的系
统研究
中药药理作用的特点是多靶酶 、多靶点及多种组分起作
·726· Chin Pharm J , 2000 November , Vol.35 No.11　　　　　　　　　　　　 中国药学杂志 2000年 11月第 35卷第 11期
用 ,在体内的代谢是一个非常复杂的过程。叶下珠属植物具
有多种药理活性 , 多年来在前人工作的基础上发现 , 叶下珠
属植物对体内的各种酶系有明确的抑制作用。利用我们的
药物分子设计系统 , 通过结构预测的方式 , 利用受体三维数
据库可对未知晶体结构的受体进行搭建 , 利用理论计算来确
定受体的活性位点 ,有助于探讨叶下珠属植物对各种酶抑制
的作用机制。对那些可能找不到靶酶的化学组分 , 我们可以
设法模拟在体内其他可能的作用途径 , 从而进一步对中药单
味药和复方药的作用机制进行研究。
对艾滋病毒逆转录酶(HIV-1 RT)的抑制作用目前被认
为是预防艾滋病有益的新进展。从叶下珠属植物中分得的
化合物杠香藤酸 A(repandusinic acid A , 简称 RA)对 HIV-1 逆
转录酶活性具有强大的抑制作用[9] 。我们运用 PUDDS 系统
中分子对接模块内的软对接 、柔性对接程序 , 计算已知活性
的抑制剂与酶之间的各种相互作用 , 确定受体的活性作用位
点。基于已知活性位点进一步对中草药数据库进行搜索 , 从
而发现新的具有抑制活性的先导化合物。在分子水平上系
统的研究受体和底物的结合部位和相互作用机制 , 从作用机
制的角度在中草药化学成分中寻找新的先导化合物。
2　结　论
通过 PUDDS 对叶下珠属化学成分和药理作用系统研究
表明 , 叶下珠属植物中含有大量相同或相似有效类别 , 发现
多酚苷有效类别中 , 残基结构 corilagin 是抗癌生物活性分子
的药效团。在分子水平上探讨了从叶下珠属植物中得到的
化合物对 HIV-1 逆转录酶活性的抑制机制。叶下珠属植物
还具有多方面明确的药理作用 , 如解痉镇痛 、保肝 、防癌抗
癌 、降压 、降糖 、抗菌 、抗纤溶 、抗病毒等作用。若能从分子水
平深入研究辅之临床观察与验证 ,具有良好的开发前景。
但目前工作表现为化学成分研究和药理作用研究的脱
节 ,叶下珠属植物药理活性主要还是以中药复方和单味药的
提取物的形式表现出来。从分子水平快速从中寻找先导化
合物 ,探讨作用机制 , 对组分及其受体 , 靶点及其代谢物的结
构分析 ,得到该组分在体内可能的代谢途径和代谢产物 , 从
而获得可能的药理和毒理的参考资料 , 是我实验室通过利用
自己设计的数据库和药物分子设计系统将要解决的问题。
随着数据库和药物分子设计系统的不断完善 , 我们的工
作将会从对叶下珠属单味药的研究扩充到对主成分为叶下
珠属的中药复方体系及复方配伍理论的研究。用分子科学
和生命科学原理总结中药作用机制和应用原理 , 探索中药现
代化的研究方法及途径。
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(收稿日期:2000-03-22)
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告集的主要内容有:坚持改革创新 , 迎接新世纪的挑战(国家药品监督管理局局长 、中国药学会理事长郑筱萸);我国医药产业
的机遇与挑战———加入世贸组织对我国医药产业的影响和主要对策(国务院政策研究室尹力);建立有中国特色的社会保障
体系和城镇职工基本医疗保险制度(劳动和社会保障部医疗保险司姚宏);抗生素与抗菌药研究的进展(中国药学会抗生素专
业委员会);海洋药物———21世纪中国药物研究的新热点(中国药学会海洋药物专业委员会);中国生化制药的回顾和展望(中
国药学会生化药物专业委员会);药物分析展望(中国药学会药物分析专业委员会);药物治疗学的新进展[ 中国药学会临床药
理专业委员会(筹)] ;细胞凋亡与老年性疾病(中国药学会老年药学专业委员会)。全套资料内容丰富 ,可读性强 , 他将成为药
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