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环氧开环反应一步合成石蚕属类天然产物的3位呋喃取代的螺环γ-内酯结构



全 文 :广 东 化 工 2014年 第 21期
· 42 · www.gdchem.com 第 41卷总第 287期

环氧开环反应一步合成石蚕属类天然产物的 3位呋
喃取代的螺环 γ-内酯结构
刘培均*,刘小卒,崔楠竹
(遵义医学院 药学院,贵州 遵义 563000)

[摘 要]石蚕属类天然产物普遍具有 3 位呋喃取代的螺环 γ-内酯结构。以 3-(2-环氧乙基)呋喃与环己甲酸甲酯为前体,通过一个环氧开环/
分子内酯交换的串联反应,一步合成 3位呋喃取代的螺环 γ-内酯。
[关键词]石蚕属;螺环 γ-内酯;环氧开环;一步合成
[中图分类号]TQ [文献标识码]A [文章编号]1007-1865(2014)21-0042-01

One-step synthesis of 3-furan Substituted Spiro γ-lactone of Teucrium Natural
Products via An Epoxide-opening Reaction

Peijun Liu*, Xiaozu Liu, Nanzhu Cui
(Pharmacy school, Zunyi medical university, Zunyi 563000, China)

Abstract: 3-furan substituted spiro γ-lactone moiety is found in a number of teucrium natural products. A facile one-step synthesis of the moiety has been
realized via a cascade epoxide opening/ intramolecular transesterification starting from 3-(oxiran-2-yl) furan and methyl cyclohexanecarboxylate.
Keywords: teucrium;spiro γ-lactone;epoxide opening; one-step synthesis

石蚕属类植物,一直以来被广泛用于治疗皮肤,血液疾病和
感冒发烧[1]等疾病。石蚕属类植物是克罗烷二萜类天然产物的一
个丰富的来源。迄今为止,已经有两百多个克罗烷天然产物[2]从
石蚕种属植物中分离出来。此类天然产物具有多种生物活性,如:
拒食性[3],抗真菌[4]和抗肿瘤活性[5]。

O
O
H
O
3位呋喃取代的螺环 g-内酯
O
O
O
O
O
石蚕属类天然产物骨架
图 1

石蚕属天然产物广泛具有 3位呋喃取代的螺环 γ-内酯结构(图
1)。对于螺环上季碳中心的构建,所报道的方法仅有两例[6][7],3
位呋喃取代的螺环 γ-内酯结构均需要通过多步转化得到。本文发
展了一种高效的方法,一步实现 3-呋喃取代的螺环 γ-内酯的合成。
从呋喃-3-甲醛出发,与二甲基亚甲基氧锍反应制得 3-(2-环氧乙基)
呋喃 2,后者与环己甲酸甲酯 3 在 LDA 作用下,发生环氧开环/
分子内酯交换串联反应,一步得到 3位呋喃取代的螺环 γ-内酯 1。

O
O
O
CHO
+ S
O
H3C
H3C CH3
I
O
O
H
O
CO2CH3
1
2
3

图 2

1 实验方法
1.1 3-(2-环氧乙基)呋喃 2的合成
在 100 mL圆底烧瓶中,加入三甲基碘化亚砜(2.2 g)和乙腈(40
mL)。向混合物中加入氢氧化钾(2.8 g)和水(5 mL)。升温至 40 ℃,
在此温度下继续搅拌 1 h。将 3-呋喃甲醛(0.38 g)溶于乙腈(5 mL),
滴加至反应瓶中。继续搅拌 15 h。反应也通过硅藻土过滤,不溶
物用乙醚(10 mL×3)洗。滤液经低温浓缩,得到无色液体 2(0.22 g,
53 %)。1H NMR(CDCl3,300 MHz) δ 7.83(s,1 H),7.64(d,J=3.0
Hz,1 H),6.39(s,1 H),3.83(t,J=5.0 Hz,1H),2.73~3.05(m,2
H)。
1.2 化合物 1的合成
在干燥的 25 mL三口瓶中,氮气保护下加入 THF(20 mL),
LDA(0.5 mmol)。-78 ℃下加入环己甲酸甲酯 3(0.071 g,0.5 mmol),
反应半小时,加入上述制备的 3-(2-环氧乙基)呋喃(0.22 g,2.0
mmol),升至室温,TLC 监测 3 反应完全,饱和氯化铵淬灭,乙
醚(10 mL×3)萃取,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,柱层析纯化得无
色油状物(0.091 g,0.41 mmol,83 %)。1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.51~7.39(m,2 H),6.41(d,J=1.0 Hz,1 H),5.40(dd,J=9.4,
6.6 Hz,1 H),2.59(dd,J=12.9,6.6 Hz,1 H),1.94~1.60(m,6 H),
1.50~1.13(m,4 H);13C NMR(75 MHz,CDCl3) δ 180.86,143.79,
139.61,124.43,108.21,71.32,44.81,40.21,33.93,31.39,25.11,
21.99;HRMS (ESI/[M+H]+)calcd. For C13H17O3:221.1178,found
221.1174。
2 结果与讨论
2.1 3-(2-环氧乙基)呋喃 2的合成
在后处理中,发现 3-(2-环氧乙基)呋喃 2沸点很低,而且很容
易分解。用饱和氯化钠溶液处理,产物完全分解,可能的原因是
饱和氯化钠溶液中的氯离子具有亲核性,导致化合物 2发生开环
分解,用去离子水处理则可以避免这个问题。在浓缩滤液时,若
温度过高,化合物 2则容易挥发,使得产率降低。利用低温浓缩,
可以有效的避免化合物 2的挥发。
2.2 螺环 γ-内酯 1的合成
迄今为止,仍无 3-(2-环氧乙基)呋喃 2 的环氧开环反应的报
道,因此有必要对化合物 2的区域选择性开环反应进行研究。在
强碱 LDA条件下,环己甲酯 3的酯基 α位拔氢产生碳负离子,所
生成的碳负离子从环氧的位阻小的一侧进攻,发生环氧开环反应。
所生成的氧负离子进而进攻酯基,发生酯交换反应,失去一分子
的甲醇,生成螺环 γ-内酯。开环反应从环氧位阻小的区域进攻,
具有专一的区域选择性。通过环氧开环与随后的分子内酯交换,
一步构建螺环 γ-内酯,得到单一产物 1。
3 总结
呋喃-3-甲醛与硫叶利德试剂在氢氧化钾的条件下发生环氧
化反应,以 53 %的产率得到 3-(2-环氧乙基)呋喃 2。随后在强碱
LDA条件下,后者与环己甲酸甲酯 3发生环氧开环/分子内酯交换
串联反应,以 83 %的产率一步合成了 3位呋喃取代的螺环 γ-内酯
结构,反应具有区域选择性专一及反应条件温和的特点。此高效
的反应为石蚕属类天然产物的高效全合成奠定了基础。
(下转第 66页)
[收稿日期] 2014-09-09
[作者简介] 刘培均(1979-),男,遵义人,博士,主要研究方向为药物合成与有机合成。*为通讯作者。
广 东 化 工 2014年 第 21期
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通过直接合成工艺制备 X型三硝基间苯二酚铅,产品的粒度
小而均匀,粒度在(1~10)um之间,结晶形状为棱角较钝的柱状或
方块状结晶,流散性好,无结块硬团聚粉末,避免了真空或机械
破碎,减少了过筛这道危险工序,生产过程相对安全。并且粒度
小于桥丝的直径(12~14)um,药头的均一性更好。经过大量实验和
在电子雷管中试用,证明其点火可靠性高,发火能量适宜,且发
火能量散布范围窄,可靠性和一致性好,能够较好地满足电子雷
管的使用要求。
5 关键技术问题的解决情况
确定晶型控制剂及配方,找出最佳工艺合成条件,生产出符
合技术指标的 X型三硝基间苯二酚铅。
6 产品应用实验
6.1 概述
X型三硝基间苯二酚铅研制出来后,项目组及时安排了 X型
三硝基间苯二酚铅发火和雷管准爆试验,其中包括了药头发火性
能试验、药头串联起爆试验、雷管性能试验等。
药头制作条件为三硝基间苯二酚铅外加(3~4)%的聚乙烯醇
(干量)。
电阻器是北京北方邦杰科技发展有限公司生产的电子雷管专
用电阻器,镍铬桥丝 16 μm,电阻值(7.9~8.6)Ω。
6.2 药头发火性能试验
200发药头做 2组升降法发火试验,试验结果如表 1。

表 1 点火头发火性能试验结果
Tab.1 Hair fire ignition performance test results
发火范围 数量/发 S 50 %发 火电压/V
不发
火电压/V
可靠发
火电压/V
(7.4~8.0)V 33 0.09 7.7 7.4 8.0
(7.4~8.0)V 43 0.15 7.7 7.1 8.2
74发固定 9 V电压下,药头全部发火。
50发固定 6 V电压下,药头未发火。
试验后未发火的药头在 9 V的电压下全部发火。

由实验结果可见:药头发火电压满足系统发火电压要求,发
火精度高 0.01 %与 99.99 %发火电压差<1 V,发火性能非常理想。
6.3 药头串联起爆试验
20发药头做串联起爆试验,用北京北方邦杰科技发展有限公
司生产的电子雷管专用起爆器激发,试验结果测出 20发药头全部
起爆完全,为合格产品。
6.4 装配雷管性能试验
X型三硝基间苯二酚铅研制出来后,项目组及时组织用 X型
三硝基间苯二酚铅做点火药,球形叠氮化铅做起爆药装配基础雷
管,并用 X型三硝基间苯二酚铅配制药头装配电子雷管。经延期
精度、耐温、高低温循环、抗震、抗撞击、抗水、抗拉、抗跌落、
抗直流、抗交流、起爆能力、长储存、静电感度、组网试验,共
计试验 2700发电子雷管,均为合格产品。满足电子雷管性能要求。
6.5 应用性能试验结论
通过对X型三硝基间苯二酚铅在药头和雷管上进行应用性能
试验可知,在药头方面 X型三硝基间苯二酚铅制作的药头发火可
靠性和发火一致性良好,在装配雷管方面,用 X型三硝基间苯二
酚铅做点火药装配的电子雷管延期精度高、发火可靠性好、起爆
威力可靠。
7 结论
(1)三硝基间苯二酚铅是点火药剂,具有一定的危险性,故在
研制过程中应注意安全。通过监视器时刻注意产品化合情况,在
第一批产品产生不合格絮状结晶情况,要及时送往销爆池销爆,
避免危险情况发生。
(2)在产品研制时,因设备不同,地域不同,会造成试验条件
有所偏差。故应及时分析原因,及时调整,避免造成安全隐患或
影响研制进度。
(3)第一批产品化合结束过滤后取样观测到产物絮状,在过滤
过程中抽滤困难,有 80 %的产物结晶为絮状,当即判定为不合格
产品,随即决定将该批整个进行报废处理,先进行销爆池浸泡,
再加稀酸销爆,沉降过滤后进行废水处理。针对本批实验结果进
行分析,认为化合器传热效果影响使得化合温度偏低,在下面的
第二批制备中调整了夹套加热温度,提升了 3 ℃,其它条件不变,
生产出的产品外观为黄色粉末状,过滤速度正常,干燥后无结块
或团聚,流散性好。
(4)通过化学合成的方法,一次性实现粒度结晶控制,实现了
微观调控,制药技术更为先进,为点火药剂新添一种先进药剂,
为三硝基间苯二酚铅新添一种先进合成方法。
(5)在试验与装配产品过程中发现问题并解决问题,通过不断
完善使所开发的产品得到不断的提高,也能为再次开发提供依据。
(6)该项目立项开发,经过实践证明项目研究方向是正确的、
选择的技术路线是合理的、研制出的产品是适用的,可进行技术
鉴定。

参考文献
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(上接第 42页)

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