全 文 ：广 东 化 工 2014年 第 21期
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环氧开环反应一步合成石蚕属类天然产物的 3位呋
喃取代的螺环 γ-内酯结构
刘培均*，刘小卒，崔楠竹
(遵义医学院 药学院，贵州 遵义 563000)

[摘 要]石蚕属类天然产物普遍具有 3 位呋喃取代的螺环 γ-内酯结构。以 3-(2-环氧乙基)呋喃与环己甲酸甲酯为前体，通过一个环氧开环/
分子内酯交换的串联反应，一步合成 3位呋喃取代的螺环 γ-内酯。
[关键词]石蚕属；螺环 γ-内酯；环氧开环；一步合成
[中图分类号]TQ [文献标识码]A [文章编号]1007-1865(2014)21-0042-01

One-step synthesis of 3-furan Substituted Spiro γ-lactone of Teucrium Natural
Products via An Epoxide-opening Reaction

Peijun Liu*, Xiaozu Liu, Nanzhu Cui
(Pharmacy school, Zunyi medical university, Zunyi 563000, China)

Abstract: 3-furan substituted spiro γ-lactone moiety is found in a number of teucrium natural products. A facile one-step synthesis of the moiety has been
realized via a cascade epoxide opening/ intramolecular transesterification starting from 3-(oxiran-2-yl) furan and methyl cyclohexanecarboxylate.
Keywords: teucrium；spiro γ-lactone；epoxide opening; one-step synthesis

石蚕属类植物，一直以来被广泛用于治疗皮肤，血液疾病和
感冒发烧[1]等疾病。石蚕属类植物是克罗烷二萜类天然产物的一
个丰富的来源。迄今为止，已经有两百多个克罗烷天然产物[2]从
石蚕种属植物中分离出来。此类天然产物具有多种生物活性，如：
拒食性[3]，抗真菌[4]和抗肿瘤活性[5]。

O
O
H
O
3位呋喃取代的螺环 g-内酯
O
O
O
O
O
石蚕属类天然产物骨架
图 1

石蚕属天然产物广泛具有 3位呋喃取代的螺环 γ-内酯结构(图
1)。对于螺环上季碳中心的构建，所报道的方法仅有两例[6][7]，3
位呋喃取代的螺环 γ-内酯结构均需要通过多步转化得到。本文发
展了一种高效的方法，一步实现 3-呋喃取代的螺环 γ-内酯的合成。
从呋喃-3-甲醛出发，与二甲基亚甲基氧锍反应制得 3-(2-环氧乙基)
呋喃 2，后者与环己甲酸甲酯 3 在 LDA 作用下，发生环氧开环/
分子内酯交换串联反应，一步得到 3位呋喃取代的螺环 γ-内酯 1。

O
O
O
CHO
+ S
O
H3C
H3C CH3
I
O
O
H
O
CO2CH3
1
2
3

图 2

1 实验方法
1.1 3-(2-环氧乙基)呋喃 2的合成
在 100 mL圆底烧瓶中，加入三甲基碘化亚砜(2.2 g)和乙腈(40
mL)。向混合物中加入氢氧化钾(2.8 g)和水(5 mL)。升温至 40 ℃，
在此温度下继续搅拌 1 h。将 3-呋喃甲醛(0.38 g)溶于乙腈(5 mL)，
滴加至反应瓶中。继续搅拌 15 h。反应也通过硅藻土过滤，不溶
物用乙醚(10 mL×3)洗。滤液经低温浓缩，得到无色液体 2(0.22 g，
53 %)。1H NMR(CDCl3，300 MHz) δ 7.83(s，1 H)，7.64(d，J=3.0
Hz，1 H)，6.39(s，1 H)，3.83(t，J=5.0 Hz，1H)，2.73~3.05(m，2
H)。
1.2 化合物 1的合成
在干燥的 25 mL三口瓶中，氮气保护下加入 THF(20 mL)，
LDA(0.5 mmol)。-78 ℃下加入环己甲酸甲酯 3(0.071 g，0.5 mmol)，
反应半小时，加入上述制备的 3-(2-环氧乙基)呋喃(0.22 g，2.0
mmol)，升至室温，TLC 监测 3 反应完全，饱和氯化铵淬灭，乙
醚(10 mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化得无
色油状物(0.091 g，0.41 mmol，83 %)。1H NMR(300 MHz， CDCl3) δ 7.51~7.39(m，2 H)，6.41(d，J=1.0 Hz，1 H)，5.40(dd，J=9.4，
6.6 Hz，1 H)，2.59(dd，J=12.9，6.6 Hz，1 H)，1.94~1.60(m，6 H)，
1.50~1.13(m，4 H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3) δ 180.86，143.79，
139.61，124.43，108.21，71.32，44.81，40.21，33.93，31.39，25.11，
21.99；HRMS (ESI/[M+H]+)calcd. For C13H17O3:221.1178，found
221.1174。
2 结果与讨论
2.1 3-(2-环氧乙基)呋喃 2的合成
在后处理中，发现 3-(2-环氧乙基)呋喃 2沸点很低，而且很容
易分解。用饱和氯化钠溶液处理，产物完全分解，可能的原因是
饱和氯化钠溶液中的氯离子具有亲核性，导致化合物 2发生开环
分解，用去离子水处理则可以避免这个问题。在浓缩滤液时，若
温度过高，化合物 2则容易挥发，使得产率降低。利用低温浓缩，
可以有效的避免化合物 2的挥发。
2.2 螺环 γ-内酯 1的合成
迄今为止，仍无 3-(2-环氧乙基)呋喃 2 的环氧开环反应的报
道，因此有必要对化合物 2的区域选择性开环反应进行研究。在
强碱 LDA条件下，环己甲酯 3的酯基 α位拔氢产生碳负离子，所
生成的碳负离子从环氧的位阻小的一侧进攻，发生环氧开环反应。
所生成的氧负离子进而进攻酯基，发生酯交换反应，失去一分子
的甲醇，生成螺环 γ-内酯。开环反应从环氧位阻小的区域进攻，
具有专一的区域选择性。通过环氧开环与随后的分子内酯交换，
一步构建螺环 γ-内酯，得到单一产物 1。
3 总结
呋喃-3-甲醛与硫叶利德试剂在氢氧化钾的条件下发生环氧
化反应，以 53 %的产率得到 3-(2-环氧乙基)呋喃 2。随后在强碱
LDA条件下，后者与环己甲酸甲酯 3发生环氧开环/分子内酯交换
串联反应，以 83 %的产率一步合成了 3位呋喃取代的螺环 γ-内酯
结构，反应具有区域选择性专一及反应条件温和的特点。此高效
的反应为石蚕属类天然产物的高效全合成奠定了基础。
(下转第 66页)
[收稿日期] 2014-09-09
[作者简介] 刘培均(1979-)，男，遵义人，博士，主要研究方向为药物合成与有机合成。*为通讯作者。
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通过直接合成工艺制备 X型三硝基间苯二酚铅，产品的粒度
小而均匀，粒度在(1~10)um之间，结晶形状为棱角较钝的柱状或
方块状结晶，流散性好，无结块硬团聚粉末，避免了真空或机械
破碎，减少了过筛这道危险工序，生产过程相对安全。并且粒度
小于桥丝的直径(12~14)um，药头的均一性更好。经过大量实验和
在电子雷管中试用，证明其点火可靠性高，发火能量适宜，且发
火能量散布范围窄，可靠性和一致性好，能够较好地满足电子雷
管的使用要求。
5 关键技术问题的解决情况
确定晶型控制剂及配方，找出最佳工艺合成条件，生产出符
合技术指标的 X型三硝基间苯二酚铅。
6 产品应用实验
6.1 概述
X型三硝基间苯二酚铅研制出来后，项目组及时安排了 X型
三硝基间苯二酚铅发火和雷管准爆试验，其中包括了药头发火性
能试验、药头串联起爆试验、雷管性能试验等。
药头制作条件为三硝基间苯二酚铅外加(3~4)%的聚乙烯醇
(干量)。
电阻器是北京北方邦杰科技发展有限公司生产的电子雷管专
用电阻器，镍铬桥丝 16 μm，电阻值(7.9~8.6)Ω。
6.2 药头发火性能试验
200发药头做 2组升降法发火试验，试验结果如表 1。

表 1 点火头发火性能试验结果
Tab.1 Hair fire ignition performance test results
发火范围 数量/发 S 50 %发 火电压/V
不发
火电压/V
可靠发
火电压/V
(7.4~8.0)V 33 0.09 7.7 7.4 8.0
(7.4~8.0)V 43 0.15 7.7 7.1 8.2
74发固定 9 V电压下，药头全部发火。
50发固定 6 V电压下，药头未发火。
试验后未发火的药头在 9 V的电压下全部发火。

由实验结果可见：药头发火电压满足系统发火电压要求，发
火精度高 0.01 %与 99.99 %发火电压差＜1 V，发火性能非常理想。
6.3 药头串联起爆试验
20发药头做串联起爆试验，用北京北方邦杰科技发展有限公
司生产的电子雷管专用起爆器激发，试验结果测出 20发药头全部
起爆完全，为合格产品。
6.4 装配雷管性能试验
X型三硝基间苯二酚铅研制出来后，项目组及时组织用 X型
三硝基间苯二酚铅做点火药，球形叠氮化铅做起爆药装配基础雷
管，并用 X型三硝基间苯二酚铅配制药头装配电子雷管。经延期
精度、耐温、高低温循环、抗震、抗撞击、抗水、抗拉、抗跌落、
抗直流、抗交流、起爆能力、长储存、静电感度、组网试验，共
计试验 2700发电子雷管，均为合格产品。满足电子雷管性能要求。
6.5 应用性能试验结论
通过对X型三硝基间苯二酚铅在药头和雷管上进行应用性能
试验可知，在药头方面 X型三硝基间苯二酚铅制作的药头发火可
靠性和发火一致性良好，在装配雷管方面，用 X型三硝基间苯二
酚铅做点火药装配的电子雷管延期精度高、发火可靠性好、起爆
威力可靠。
7 结论
(1)三硝基间苯二酚铅是点火药剂，具有一定的危险性，故在
研制过程中应注意安全。通过监视器时刻注意产品化合情况，在
第一批产品产生不合格絮状结晶情况，要及时送往销爆池销爆，
避免危险情况发生。
(2)在产品研制时，因设备不同，地域不同，会造成试验条件
有所偏差。故应及时分析原因，及时调整，避免造成安全隐患或
影响研制进度。
(3)第一批产品化合结束过滤后取样观测到产物絮状，在过滤
过程中抽滤困难，有 80 %的产物结晶为絮状，当即判定为不合格
产品，随即决定将该批整个进行报废处理，先进行销爆池浸泡，
再加稀酸销爆，沉降过滤后进行废水处理。针对本批实验结果进
行分析，认为化合器传热效果影响使得化合温度偏低，在下面的
第二批制备中调整了夹套加热温度，提升了 3 ℃，其它条件不变，
生产出的产品外观为黄色粉末状，过滤速度正常，干燥后无结块
或团聚，流散性好。
(4)通过化学合成的方法，一次性实现粒度结晶控制，实现了
微观调控，制药技术更为先进，为点火药剂新添一种先进药剂，
为三硝基间苯二酚铅新添一种先进合成方法。
(5)在试验与装配产品过程中发现问题并解决问题，通过不断
完善使所开发的产品得到不断的提高，也能为再次开发提供依据。
(6)该项目立项开发，经过实践证明项目研究方向是正确的、
选择的技术路线是合理的、研制出的产品是适用的，可进行技术
鉴定。

参考文献
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(上接第 42页)

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