全 文 ：Chinese Journal of New Drugs 2013，22(23)
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中国新药杂志 2013 年第 22 卷第 23 期
［基金项目］ 国家科技部 973 计划前期研究专项资助项目
(2011CB512115) ;2013 年度宁夏自然科学基金(NZ13163)
［作者简介］ 张震，男，硕士研究生，研究方向:癫痫的基础与临床研
究。E-mail:ytfszz@ 163． com。
［通讯作者］ 王峰，男，教授，硕士生导师，研究方向:癫痫的基础与
临床研究。联系电话:(0951)6743247，E-mail:nxwwang@ 163． com。
·综述·
穗花杉双黄酮的生物活性研究进展
张 震1，王 峰1，2
(1 宁夏医科大学颅脑疾病重点实验室-国家重点实验室培育基地，银川 750004;
2 宁夏医科大学总医院神经外科，银川 750004)
［摘要］ 穗花杉双黄酮是近年来发现的具有多种生物活性的化合物，随着植物类药物活性单体研究的
不断深入以及人们对安全、高效天然药物需求的增长，其在抗炎、抗微生物、抗氧化、抗肿瘤及神经保护等方
面的作用已引起各国学者的广泛关注。本文对穗花杉双黄酮的生物活性及药理作用的研究进展进行综述，
以期为穗花杉双黄酮在各领域的研究开发提供参考。
［关键词］ 穗花杉双黄酮;药理作用;作用机制;神经保护
［中图分类号］ Ｒ979． 1 ［文献标志码］ A ［文章编号］ 1003 － 3734(2013)23 － 2775 － 04
Progress in research of the biological activity of amentoflavone
ZHANG Zhen1，WANG Feng1，2
(1 Ningxia Medical University，Incubation Base of National Key Laboratory for Cerebrocranial Diseases，
Yinchuan 750004，China;2 General Hospital of Ningxia Medical University，Yinchuan 750004，China)
［Abstract］ Amentoflavone is initially derived from extracts of Selaginella tamariscina． In recent years，
amentoflavone has been discovered to be a natural polyphenolic compound with a variety of biologically activities，
including anti-inflammatory，anti-microbial，anti-tumor，anti-oxidative and neuroprotective effects，and so on． For
example，amentoflavone inhibits ability of NF-κB-mediated inducible nitric oxide synthase (iNOS)and reduces ni-
tric oxide (NO)generation;thereby it prevents the inflammatory responses to NO． These effects of amentoflavone
have attracted attention of researchers in various countries． In this article，we reviewed the progress in studies on
the biological activities and pharmacological effects of amentoflavone to provide references for its research and devel-
opment．
［Key words］ amentoflavone;pharmacology;mechanism;neuroprotective
穗花杉双黄酮(amentoflavone，AF)又称阿曼托
双黄酮，是一种多酚类化合物，自然界广泛存在于卷
柏属植物中，由 Okigawa 于 1971 年首次分离得到。
随着国内外对植物类药物单体研究的不断深入，穗
花杉双黄酮的抗炎、抗肿瘤、抗辐射、清除自由基和
神经保护等方面的生物活性越来越引起人们的重
视。本文综述国内外关于穗花杉双黄酮的研究报
道，对其生物活性及可能的作用机制进行综述，并简
要分析其对神经系统的作用。
1 抗炎作用
研究显示，AF能够通过抑制众多炎性因子发挥
抗炎作用，这有助于新型抗炎药物的研发。核因子-
κB(nuclear factor-κB，NF-κB)是参与哺乳动物体内
固有免疫反应和慢性炎症反应最主要的转录因子之
一。NF-κB参与调控包括 TNF-α、白介素(IL)-1β、
IL-2、IL-6、iNOS、COX-2、趋化因子、黏附分子和集落
刺激因子等在内的多种分子的免疫反应和炎症反
应，活化的 NF-κB 上调这些因子而引发炎症反应。
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研究显示，AF 浓度依赖性抑制脂多糖(lipopolysac-
charide，LPS)所致鼠性 ＲAW 264． 7 细胞诱导型一
氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)
的表达，从而抑制一氧化氮生成［1］。其机制是 AF
通过阻止Ⅰ-κB 的磷酸化和蛋白酶水解实现对
NF-κB 活化的抑制作用，这可能是 AF 发挥抗炎作
用的基础。
另外，在炎症的发展过程中，前列腺素 E2(pros-
taglandin E2，PGE2)是介导疼痛、炎症和肿胀的重
要介质。炎症发生时，花生四烯酸在环氧合酶-2
(cyclooxygenase-2，COX-2)的作用下衍生为 PGE2。
众多研究［2 － 4］表明，AF在动物实验中能够显著下调
COX-2 蛋白表达水平，抑制 PGE2 的合成。
2 抗微生物作用
AF对甲型流感病毒、乙型流感病毒、单纯疱疹
病毒的增殖均具有显著的抑制作用［5 － 6］，还可以通
过对脂肪酸合酶的抑制减少柯萨基 B3 病毒的复
制［7］。而且 AF还能够在较低浓度范围内有效抑制
白色念珠菌、啤酒酵母菌和白吉利毛孢子菌［8］。
Hwang等［9］证实 AF在线粒体介导的细胞凋亡进程
中发挥重要作用。AF 能够通过诱导线粒体功能障
碍和羟基自由基来调节细胞凋亡，双黄酮处理后的
白色念珠菌普遍被标记为程序性死亡的细胞，破坏
线粒体的完整性并诱导细胞，最终触发程序性细胞
死亡。
此外，AF对诱发宫颈癌的人乳头瘤病毒也有显
著抑制作用［10］，AF 可以增强细胞周期素依赖性蛋
白激酶抑制剂和抑癌基因 p53 的活性，通过下调细
胞周期素等途径，激活细胞凋亡蛋白酶 caspase-3 和
caspase-9，从而抑制人乳头瘤蛋白 E7 的表达，将细
胞周期阻滞在 G1 期，通过线粒体固有途径诱导细胞
凋亡，提示 AF有可能开发为抗宫颈癌的药物。
3 抗肿瘤作用
AF是组织蛋白酶 B 抑制剂，组织蛋白酶 B 是
木瓜蛋白酶类半胱氨酸蛋白酶家族的重要成员，它
在恶性肿瘤的侵袭转移过程中起到重要作用［11］。
在 B16F-10 黑色素细胞瘤诱导的实验性肺转移小鼠
中，AF表现出很好的抑癌和抗转移能力。AF 治疗
能够显著降低肺胶原蛋白羟脯氨酸、氨基己糖、糖醛
酸、血清唾液酸和 γ-谷氨酰转肽酶的生化水平，上
调肺组织抑制剂金属蛋白酶-1 和金属蛋白酶-2 的
表达，从而降低肿瘤结节的形成和肺肿瘤后肺纤维
化的发生率［12］。同时，血清中的各种促炎细胞因子
和生长因子，如 IL-1β，IL-2，TNF-αF和 GM-CS的含
量也发生相应变化，使得 NK 细胞抗体依赖性细胞
的细胞毒性增强，肿瘤的淋巴循环免疫机制得以加
强，减弱它们对肿瘤细胞正增长的刺激，抑制了肿瘤
发生和转移。
此外，新生毛细血管形成是肿瘤生长和转移的
关键，而 VEGFs(血管内皮生长因子家族)及相关受
体(VEGFＲ)在病理性血管形成过程中发挥着核心
作用。AF 可以与 VEGFs 结合形成复合体，抑制
VEGFＲ1 和 VEGFＲ2 的磷酸化，从而抑制 VEGFA 或
胎盘生长因子-1(PLGF1)介导的内皮细胞迁移和毛
细血管样通道形成，减少肿瘤细胞的血流和营养供
给，抑制瘤细胞的生长和转移［13］。
脂肪酸合成酶在乳腺癌中高度表达，为肿瘤生
长和增殖提供营养，人类表皮生长因子受体 2(hu-
man epidermalgrowth factor receptor-2，HEＲ2)基因过
度表达可导致细胞过度增殖和表型恶性转化。研究
发现 HEＲ2 基因在 30%的乳腺癌患者中过度表达，
这类患者肿瘤恶性程度高、复发和转移发生早、预后
差，对某些化疗药物有抵抗。Lee 等［14 － 15］发现 AF
可通过 HEＲ2 通路抑制脂肪酸合成酶的活性，降低
人乳腺癌细胞中乙酰辅酶 A 与脂肪的结合，减少脂
肪酸合成，降低肿瘤细胞活性，诱导细胞死亡，进而
提高 HEＲ2 阳性乳腺癌对药物预防和化疗敏感性，
达到抑制肿瘤生长的效果。
4 抗氧化、抗辐射和自由基清除作用
AF作为一种抗氧化剂能够有效地淬灭1O2(单
线态氧) ;保护1O2 或芬顿反应(Fenton reaction)引
起的质粒 DNA单链断裂;抑制磷脂脂质体中因芬顿
反应或紫外线辐射引起的脂质过氧化［16］。
AF能够抑制紫外线(ultraviolet radiation b，UV-
B)诱导正常人成纤维细胞中基质金属蛋白酶-1
(matrix metalloproteinase-1，MMP-1)的表达。MMP-
1 是基质金属蛋白酶家族(matrix metalloproteinases，
MMPs)的重要成员，它广泛存在于细胞外基质中，
并且能够启动几乎所有细胞外基质成分的降解，最
主要的后果是造成皮肤皱纹，加速皮肤老化。自然
环境中的紫外线辐射能够激活丝裂原活化蛋白激酶
(mitogen-activated protein kinase，MAPK)通路中的
EＲK信号转导通路，再通过激活活化蛋白 1 诱导
MMP-1 活性增加，最后导致细胞外基质降解。研究
表明［17］，AF能够通过抑制细胞内的细胞信号转导
EＲK途径，阻止 MMP-1 在正常人成纤维细胞中的
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表达。因此，AF有可能开发成为一种良好的预防和
治疗皮肤光老化药物。
自由基反应在机体新陈代谢中处于动态平衡，
当躯体受到损害时，自由基的生成与清除失去平衡，
产生氧化应激损伤。过量的自由基可导致宿主细胞
损伤，从而导致疾病的发生和发展。在一项自由基
清除和人中性粒细胞弹性蛋白酶(human neutrophil
elastase，HNE)抑制实验中［18］，AF 表现出较强的
DPPH，ABTS自由基清除活性和 HNE 抑制能力，提
示其清除自由基的特性有助于天然抗氧化剂的
研发。
5 神经保护作用
5． 1 阿尔茨海默病 阿尔茨海默病是中枢神经系
统慢性退行性疾病，Aβ(β-淀粉样蛋白)是脑内老
年斑的主要成分，BACE-1(β 分泌酶)作用于 APP
(β-淀粉样蛋白前体)从而产生 Aβ，Aβ 聚合形成可
溶性的低聚物或不溶性的原纤维是诱发阿尔茨海默
病发生发展的关键步骤。研究发现［19 － 21］:AF 能显
著抑制 BACE-1 活性，有效抑制 Aβ 毒性和原纤维的
形成，同时对活性氧、活性氮、Aβ 及 DNA 损伤诱导
的神经毒性具有保护作用。
5． 2 缺氧缺血性脑损伤和神经炎症 在产后 7 d
大鼠单侧颈动脉结扎和缺氧诱导缺氧缺血性脑损伤
模型及体外细胞培养的研究显示［22］，AF 通过干扰
多种细胞和分子途径保护大脑免受缺氧缺血损伤导
致的神经细胞凋亡和坏死，而且发病后的治疗时间
窗长达 6 h之久。其已明确的机制为:AF 能够干扰
caspase活化来阻断细胞凋亡;阻断非 caspase 依赖
的兴奋毒性和细胞坏死;显著降低 LPS 诱导的 NO
的产生、iNOS和 COX-2 的表达，从而减少损伤后小
胶质细胞的炎症活动。另外一项研究显示［23］，AF
能够显著提高实验小鼠的痛觉阈值，抑制 LPS 诱导
的 NO、活性氧(reactive oxygen species，ＲOS)、羟自
由基的释放和 TNF-α的表达，上调还原型谷胱甘肽
水平，减少氧化应激刺激引起的神经炎症。
5． 3 抗抑郁和抗焦虑 最新研究证实，AF 在小鼠
动物模型中表现出显著的抗抑郁和抗焦虑作用［24］，
其作用强度均高于传统药物丙咪嗪和地西泮，且药物
安全谱宽，没有不良影响。其抗焦虑作用与 GABA能
系统有关，而其抗抑郁作用依赖于 5-羟色胺与去甲肾
上腺素能的相互作用。这些为 AF 能否成为一种新
型的神经精神类药物提供了强有力的依据。
综上，AF能够抵抗 BACE-1 损伤诱导的神经毒
性，抑制 NO，ＲOS、羟自由基的释放和 TNF-α 的表达
从而阻止神经炎症，并且能通过干预 GABA能和去甲
肾上腺素能系统产生抗抑郁和抗焦虑作用，这些证据
提示，AF能够通过多种方式发挥神经保护作用。
6 结语
穗花杉双黄酮可以通过多重途径发挥抗炎和抗
氧化、抗微生物、抗肿瘤和神经保护作用，减轻脑损
伤，提高神经可塑性，改善神经退行性疾病。它在自
然界中广泛存在，且目前可借助化学方法合成和提
纯。加强对穗花杉双黄酮的进一步研究，尤其是神
经保护机制的研究，将有力促进临床神经科学的发
展，为开发治疗缺血缺氧性脑损伤、癫痫和阿尔茨海
默病的特异性新药提供指导。
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编辑:韩培 /接受日期:
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