全 文 ：【作者简介】：*张明发(1946－)，男，研究员
【联系电话】：021-68928846 E-mail:zhmf_my@126.com
DOI：10.3969/j.issn.1672-7878.2011.04-005
齐墩果酸和熊果酸的抗炎及其抗变态反应
张明发*，沈雅琴
上海美优制药有限公司，上 海 201422
【摘 要】 齐墩果酸(OA)和熊果酸(UA)是一同分异构体，近年来国内外对其在抗炎及抗变态反应方面作了广泛研
究，证实其对Ⅰ~Ⅳ型变态反应和各种炎症动物模型均有抑制作用。文中就OA和UA在抗炎与抗变态反应以及作
用机制方面的研究进展作一综述。
【关键词】 齐墩果酸；熊果酸；炎症；变态反应
【中图分类号】 R 392.8 【文献标志码】 A 【文章编号】 1672-7878(2011)04-0235-006
Anti-inflammation and Anti-allergy of Oleanolic Acid and Ursolic Acid
ZHANG Ming-fa*，SHEN Ya-qin
Shanghai Meiyou Pharmaceutical Co.，Ltd，Shanghai 201422，China
ABSTRACT Oleanolic acid(OA) and ursolic acid(UA) are a pair of isomer. In recent years，both of them have been wide-
ly studied in the aspects of their anti-inflammation and anti-allergy both abroad and at home. It has been confirmed that OA
and UA have an inhibitory effect onⅠ-Ⅳ type allergic reactions and various inflammations in experimental animal models.
In this paper，the research progresses of oleanolic acid and ursolic acid in effects of anti-inflammatory and anti-allergic reac-
tion as well as its mechanisms are reviewed.
KEY WORDS oleanolic acid; ursolic acid; inflammation; allergy
[Anti Infect Pharm，2011，8(4): 235~240]
熊果酸（ursolic acid，UA）是齐墩果酸（oleanolic
acid，OA）的同分异构体，即OA的 C-20位上的 1个甲
基移位到 C-19位上，二者都是五环三萜化合物。甘草
次酸是甘草酸的苷元，属齐墩果酸型五环三萜化合物，
与 OA相比，分子结构 C-11位上多了个羰基，原来
C-17位上连接的羧基与 C-20位上连接的 1个甲基发
生了对换。已知甘草酸和甘草次酸具有显著的保肝、
抗病毒、抗炎以及抗变态反应作用[1-7]。而OA是我国
临床常用的保肝药，也具有抗菌与抗病毒作
用[8]。根据药物结构类似其药理作用也可能类似的观
点，笔者将近年来国内外对OA和 UA在抗炎与抗变
态反应以及作用机制方面的研究进展作一综述。
1 抗炎作用
OA皮下注射 50，100 mg/kg[9]以及灌胃或腹腔
注射 25，50，100 mg/kg[10]，对大鼠、小鼠均能显著性抑
制角叉菜胶性[11]、葡聚糖性、甲醛性、蛋清性足跖肿胀，
减少角叉菜胶性胸膜炎大鼠胸腔渗出液量和白细胞
渗出数；也能抑制二甲苯致小鼠耳廓肿胀、乙酸升高的
腹腔毛细血管通透性、组胺升高的大鼠皮肤毛细血管
通透性[12]以及制霉菌素致大鼠足跖肿胀[13]。戴岳等报
道[9]OA抑制大鼠棉球肉芽组织增生，而 Singh GB等
报道[10]无抑制肉芽组织增生作用。范玉玲等报道[14]
OA多剂量给药（无论灌服还是皮下注射、腹腔注射）
的抗炎作用明显强于单剂量给药，将OA制成二羧酸
半酯盐（齐墩果酸-3-邻苯二甲酸半酯二钠）亦有抗炎
作用，且抗炎作用出现较OA快。皮肤外涂OA也能
对抗巴豆油或佛波醇酯引起小鼠耳廓肿胀，半数抑制
剂量（inhibitory dose，ID50）为 132 μg/cm2(0.29 μmol/
cm2)，接近吲哚美辛的 0.26 μmol/cm2 [15-17]。
UA也具有抗炎作用[15-16，18-22]。将 0.03~0.3 μmol/
耳 UA液外涂耳廓皮肤，对抗巴豆油或佛波醇酯引起
的小鼠耳廓肿胀，ID50为 56 μg/cm2 (0.12 μmol/cm2 )，
抗炎活性是 OA的 2倍[15-16，18]，也强于甘草次酸[19]。将
UA给予大鼠灌胃 500 mg/kg，虽然显著抑制角叉菜胶
性大鼠足跖肿胀，但抑制率为 24%，然而腹腔注射
50 mg/kg，抗炎作用提高，抑制率达 53%[20]。
UA尚有镇痛作用。给小鼠 UA灌胃 100 mg/kg
或皮下注射 50 mg/kg都能显著减少乙酸引起的小鼠
扭体次数，抑制率分别为 31%和 34%[20]。UA和 OA
抗 感 染 药 学 Anti Infect Pharm 2011 December; 8(4)
张明发，等.齐墩果酸和熊果酸的抗炎及其抗变态反应
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也能减少甲醛引起的第 2相的舔足次数[23]。将小鼠灌
服OA 10，30和 100 mg/kg显著抑制辣椒辣素引起的
舔足反应，抑制率分别为 53.0%，68.5% 和 36.6%。
OA的这种镇痛作用可被纳洛酮（阿片受体拮抗剂）、
L-精氨酸（一氧化氮合酶底物）或格列本脲（KATP通道
阻滞剂）的预处理所对抗，但不被育亨宾(yohimbine，α
2-肾上腺素受体拮抗剂）对抗，提示OA可能通过内源
性阿片样物质抑制一氧化氮生物合成和开放 KATP通
道之机制产生镇痛作用[24]。也有报道[10]OA无解热镇
痛作用。
木鳖子苷 Ic即为齐墩果酸-3-O-β-D-吡喃木糖
（1→3）-β-D-吡喃葡糖醛酸，具有镇痛抗炎作用。给小
鼠灌服 20，50和 100 mg/kg木鳖子苷 Ic对甲醛引起
第 1相疼痛(舔足次数)无减轻作用，仅能明显减轻第 2
相疼痛（系炎性疼痛），因此木鳖子苷 Ic可能是外周性
镇痛抗炎药。灌服 20，50和 100 mg/kg可抑制角叉菜
胶性小鼠足跖肿胀，但木鳖子苷 Ic对皮下注射角叉菜
胶后 1 h时水肿的抑制作用强于 3 h时的水肿抑制。
组胺和 5-羟色胺参与角叉菜胶的早期水肿，而前列腺
素和缓激肽参与后期水肿。组胺和 5-羟色胺是引起炎
症早期搔痒症状的主要炎症介质，化合物-48/80通过
释放肥大细胞中的组胺和 5-羟色胺引起小鼠搔痒动
作。上述剂量的木鳖子苷 Ic可抑制化合物-48/80（皮
下注射）引起的小鼠搔痒动作次数，抑制率在 30%~
52%。可是灌服OA 10和 150 mg/kg对此种搔痒动作
无抑制作用。构效关系研究发现OA的 C-17位连接
羧基、C-3-O-位连接糖基，对抗搔痒作用十分重要
[25-27]。
2 抗变态反应
大、小鼠[12]和豚鼠[28]给予抗原（天花粉或6-氨基青
霉烷酸-蛋白）攻击前几天分别连续皮下注射OA 25，
50和 100 mg/kg，可抑制大、小鼠和豚鼠皮肤过敏反
应，使皮肤中伊文思蓝(Evans)渗出量显著减少。从致
敏前 3 d至攻击当天（共 23 d）给豚鼠分别皮下注射
OA 25，50和 100 mg/kg，可降低 6-氨基青霉烷酸-蛋白
致过敏性休克发生率（由对照组的 100%分别降至
80%，18%和 15%）和死亡率（由对照组的 100%分别
降至 70%，18%和 0）[28]。OA表现出抗Ⅰ型变态反应
作用。
OA对Ⅱ型变态反应也有抑制作用。戴岳曾报
道 [29]预先连续 3 d皮下注射 OA 50和 100 mg/kg，抑
制兔抗绵羊红细胞溶血素致豚鼠 Forssman皮肤血管
炎，对 Evans蓝渗出的抑制率分别为 7.7%和 38.5%
(P＜0.01)。此 2种剂量皮内注射还可抑制兔抗大鼠
IgG抗血清引起的大鼠反向皮肤过敏反应。上述剂量
的OA对大鼠主动和反向被动 Arthus反应（佐剂性关
节炎）同样有抑制作用[29]。OA腹腔注射也能抑制佐剂
性关节炎的足跖肿胀[30]。以上结果均在抗原攻击前 1
h或连续几天给药时观察到的。在攻击前1，24和 48
h灌服OA也有抑制 Arthus反应，但在致敏前第 5天
至致敏前 1天和致敏后第 11天至第17天灌服给药并
不影响 Arthus反应[13]。灌服 UA 10~160 mg/kg也能
抑制小鼠的佐剂性关节炎[31]。表现出抗Ⅲ型变态反应
作用。
绵羊红细胞致小鼠迟发型足跖肿胀和二硝基氯
苯致小鼠接触性皮炎属Ⅳ型变态反应。在抗原攻击
前或后皮下注射 OA 50和 100 mg/kg，对这 2种Ⅳ型
变态反应均有抑制作用[29]。Martin R等最近报道[32]在
实验性自身免疫性脑脊髓炎（被公认为人类多发性硬
化的动物模型）发生前或早期应用OA可减轻模型小
鼠的神经学体征，减少血脑屏障渗漏和中枢神经内炎
症细胞浸润。给链脲霉素损伤胰岛引起糖尿病后再
移植胰岛的小鼠，腹腔注射OA 0.5 mg/d，不仅迅速逆
转糖尿病，并且延长移植的胰岛寿命达（23±3）d。如
与环孢素 A联用，OA可进一步延长同种胰岛移植物
寿命达(34±3)d，即延缓移植物特异性免疫反应[33]。可
见 OA对这 4种类型变态反应均有抑制作用。刘勇
等最近报道[34-35]给同种异体心脏移植小鼠灌服 10和
30 mg/(kg·d) UA，可使移植心脏平均存活时间分别延
长至(23.8±1.3) d和(68.5±2.8) d（对照组仅为（7.4±
0.3）d，小鼠的存活期显著延长。
管雪峰曾报道[36]将 OA用于银屑病治疗，甲组
45例口服OA 240 mg/d，乙组 23例口服OA 480 mg/
d，丙组 30例口服安慰剂，连续服药 48 d。银屑病基本
治愈率、显效率、有效率和无效率，甲组（小剂量组）分
别为 51.1%，24.4%，13.3%和11.1%；乙组（大剂量组）分
别为60.9%，17.4%，13.0%和 8.7%；丙组（安慰剂组）分
别为 23.3%，13.3%，20%和 43.3%。甲、乙两组之间疗
效无明显差异，但高于丙组。Moura letts G等报道[37]
40 mg/kg OA可使小鼠创伤愈合速度加快 42.9%。
Lee HK等报道[38-39]发现OA或UA通过激活过氧化物
酶体增生物激活 α-受体，促进表皮角质化细胞分化，提
高表皮神经酰胺水平，恢复受损表皮渗透屏障功能，伤
口愈合。
3 抗炎及抗变态反应作用机制
变态反应实际上就是免疫特异性炎症反应，与非
特异性炎症反应比较，变态反应性炎症多了抗原致敏
和攻击二个过程。OA需在抗原攻击前后给药产生各
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种抗变态反应性炎症作用，也是各种抗非特异性炎症
药，推测OA和UA抗炎作用主要在炎症的反应阶段，
其作用机制如下：
3.1 抗体形成的影响
OA的抗Ⅰ型变态反应与剂量相关地对抗过敏
性休克相平行，也抑制血清（抗 6-氨基青霉烷酸-蛋
白）抗体产生[28]。不影响绵羊红细胞致敏小鼠的溶血
素抗体（主要为 IgM）产生，升高正常小鼠血清抗体
（IgG）含量[12]，影响大鼠血清中起 Arthus反应的免疫
复合物含量和巨噬细胞清除含酶免疫复合物能力不
明显[13]。但降低实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠的
抗髓鞘少突胶质糖蛋白抗体水平[32]，延缓胰岛移植后
供体特异性抗体产生[33]。
3.2 补体活性的影响
给豚鼠连续 4 d皮下注射OA 100 mg/kg，显著降
低豚鼠血清补体总活性[12]。用带抗体（即致敏）的绵羊
红细胞进行体外免疫溶血试验，发现OA有抗人或豚
鼠血清典型补体激活途径中的补体活性，但对旁路补
体激活途径无抑制作用。OA在 100 mg/L时抗典型
补体激活途径作用达坪值，抑制率为 85%，并对激活
途径中的补体（C1-C4）成分的抑制作用非常弱，选择性
抑制 C3-转化酶活性，当 100 mg/L时，抑制率达最高
峰（71.3%）。佐剂性和角叉菜胶性大鼠关节炎足跖肿
胀的经时变化与血清补体活性的经时变化相平行。
OA抑制这二种炎症的经时变化也与其抑制补体活性
的经时变化大致平行。因此，OA通过选择性抑制典
型的 C3-转化酶活性，产生抗补体作用，从而抑制前致
炎性过敏毒素释放，产生抗炎作用[30，40]。UA也有抗人
血清典型补体激活途径中的补体活性，抑制溶血的
IC50为 90 μmol/L[41]。
3.3 肥大细胞脱颗粒、炎症介质合成和释放的影响
给大鼠皮下注射OA 25，50和 100 mg/kg可抑制
天花粉或 6-氨基青霉烷酸-蛋白致被动致敏大鼠颅骨
骨膜肥大细胞脱颗粒和肺中组胺含量[12，28]。阿霉素为
一组胺释放剂，当OA在 20~120 mg/L浓度时呈线性
抑制阿霉素致离体大鼠腹腔肥大细胞脱颗粒和释放
组胺，抑制率分别为 65%~75%和 34%~69%，而 UA
在上述浓度时分别为 68%~80% 和 37%~68%。当
OA 50 mg/kg给小鼠，可抑制腹腔注射阿霉素引起的
组胺释放，使小鼠循环血和心脏的组胺水平分别降低
20%和 25%[42]。任骏等报道[43]75 mg/kg OA给小鼠灌
服，可抑制正常小鼠肾、肺组织释放组胺，并认为 OA
通过刺激这些组织合成前列腺素 E2、前列腺素 F2α，提
高环磷酸腺苷含量，降低环磷酸鸟苷含量。当 OA
（29%）和 UA（69%）混合物在 0.1 mmol/L时，对化合
物-48/80诱导大鼠腹腔肥大细胞释放组胺的抑制率
为 45%[43]。此混合物也可抑制激活的大鼠白细胞合成
前列腺素 E2和白三烯 B4，在 0.05 mmol/L时抑制率分
别为41%和 79%[44]，当小于 0.1 mmol/L时 OA能显
著抑制 A23187刺激人多形核白细胞合成白三烯 B4，而
甘草酸无抑制作用[45]。皮下注射 OA时，在抑制大鼠
足跖肿胀同时也明显降低肿胀足跖组织前列腺素 E
含量[9]。OA既能抑制前列腺素 E2、白三烯 B4、组胺以
及激肽合成或释放，也能对抗这些炎症介质的致炎作
用[12-13]。
Bingbom T等报道[21]OA和 UA是选择性环氧化
酶 -2 抑制剂，ID50 分别为 0.295 mmol/L 和 0.13
mmol/L，且有时间依赖性抑制；对环氧化酶-1抑制的
ID50分别为 0.38 mmol/L和 0.21 mmol/L，无时间依赖
性抑制；对环氧化酶-2抑制的选择性远高于布洛芬、
萘普生和吲哚美辛。UA还可抑制佛波醇酯诱导人乳
腺上皮细胞环氧化酶-2表达[46]，Suh N等报道[47]0.01
mmol/L 的 OA 或 UA 抑制脂多糖诱导巨噬细胞
RAW264.7表达环氧化酶-1与环氧化酶-2以及前列腺
素 E2的合成不明显，但 0.01 mmol/L的 3α-UA(UA
的 1种异构体)抑制环氧化酶-2表达和前列腺素E2合
成明显。OA和 UA还可抑制人体关节滑液、胸膜液、
蝰蛇毒、眼镜蛇毒的分泌型磷酯酶 A2（炎症反应中的
关键酶）活性，ID50分别在 3.08~7.78 μmol/L和 12~18
μmol/L之间。体内实验表明[48-49]OA也能抑制分泌型
磷酯酶A2活性，主要通过与此酶直接作用形成不可逆
的复合物，抑制分泌型磷酯酶 A2引起的溶血和小鼠足
跖肿胀。由于抑制磷酯酶 A2的ID50值低于抑制环氧
化酶，推测 OA和 UA主要是通过抑制磷酯酶 A2活
性，阻滞花生四烯酸产生，从而减少前列腺素和白三烯
的生物合成。
3.4 一氧化氮和炎性细胞因子生成的影响
OA抑制 γ-干扰素诱导小鼠巨噬细胞生成一氧化
氮的 ID50为 0.04 mmol/L，而 UA刺激一氧化氮生成，
当其浓度大于 5 μmol/L时对巨噬细胞毒性明显产
生[50]。而UA却显著抑制脂多糖诱导人肺上皮细胞表
达诱生型一氧化氮合酶、白介素-8表达和核因子-κB
激活，OA无这些抑制作用[51]。然而，Wu MJ等报道[52]
鹿角草中分离得到的 OA，能抑制脂多糖诱导小鼠巨
噬细胞 RAW264.7产生一氧化氮和前列腺素 E2，并认
为是通过抑制核因子-κB的激活，下调肿瘤坏死因子-α
（TNF-α）、白介素-1β、白介素-6、白介素-12等炎性细胞
因子表达，抑制一氧化氮和前列腺素等炎症介质生
成。给小鼠灌服 OA 10-160 mg/kg可抑制佐剂性关
节炎小鼠外周血白介素-2、γ-干扰素、TNF-α含量升高
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[31]。OA和 UA似乎是阻断核因子-κB信号转导通路，
下调炎性细胞因子和诱生型炎症介质合成酶表达，抑
制炎症介质生成。Martin R等报道[32]OA通过对Th1/
Th2的调控，抑制炎性细胞因子和化学因子表达，提高
抗炎细胞因子表达。但UA抑制人外周血单个核细胞
分泌 Th1/Th2型细胞因子，在 20~60 μmol/L时可抑
制 Th1型细胞因子（TNF-α、γ-干扰素和白介素-2）分
泌，但仅在 60 μmol/L的高浓度时抑制 Th2型细胞因
子白介素-4分泌[53]。OA显著提高移植小鼠血清白介
素-10水平，降低白介素-2、白介素-4、白介素-17和 γ-
干扰素水平，使移植物中 CD4+和 CD8+ T细胞浸润
减少和延迟[33]。而 UA也显著减少移植成功小鼠移植
心脏内的 CD4+和 CD8+ T细胞浸润数量，下调 γ-干
扰素 mRNA表达，认为 UA是抑制了 T细胞中的核
因子-κB活化，下调 Th1反应的结果。另外，UA还能
耗竭供体心脏中的反应性 T细胞，是抗排斥反应的原
因之一[35]。E-选择素是炎症早期反应中内皮细胞表面
表达的 1种黏附分子。OA和 UA可通过抑制核因
子-κB活化，减少 E-选择素 mRNA转录，从而对抗炎
性细胞因子（如 TNF-α 诱导内皮细胞表达 E-选择
素）。其中 UA抑制 E-选择素表达的作用强度大于
OA的 2倍[54]。
3.5 弹性蛋白酶活性的影响
人白细胞弹性蛋白酶系丝氨酸蛋白酶，存在于
多形核白细胞稠密的嗜苯胺蓝颗粒中，具有分解弹
性蛋白能力。弹性蛋白酶水平异常升高或其天然
抑制剂 α1-蛋白酶抑制物缺乏时，可引起严重的持续
组织炎症损伤，如风湿病等。OA和 UA抑制人白
细胞弹性蛋白酶的 ID50相当接近，分别为 6.4 μmol/
L和 4.4 μmol/L[22，55]。
3.6 抗氧化作用的影响
将小鼠灌服 OA可降低乙醇中毒小鼠肝组织丙
二醛含量和提高过氧化氢酶活性 [13]。50 mg/kg 的
OA对阿霉素引起的自由基损伤有保护作用，使小鼠
心、肝、肾组织丙二醛含量分别下降 28%，22%和 14%，
但不影响正常小鼠各组织的丙二醛含量。OA和 UA
对阿霉素、四氯化碳、ADP/铁、维生素 C/铁体外实验
引起的脂质过氧化反应也有显著抑制作用[42]。OA在
0~0.05 mmol/L浓度时可抑制甲酰基甲硫氨酰基亮氨
酰基苯丙氨酸或佛波醇酯诱导人外周血多形核白细
胞产生过氧化物，但轻度促进花生四烯酸诱生过氧化
物，OA 在无刺激剂存在时并不诱生过氧化物 [56]。
0.02 和 0.04 mmol/L 的 OA 或UA 预处理，可抑制
H2O2或 1-甲基-4-苯基吡啶阳离子诱导嗜铬细胞瘤
PC12细胞损伤，明显减少细胞死亡及乳酸脱氢酶、白
介素-6和 TNF-α释放，逆转H2O2或 1-甲基-4-苯基吡
啶阳离子降低过氧化物酶和超氧化物歧化酶活性并
减少丙二醛形成，显示了OA和 UA的抗氧化和抗炎
活性[57]。Kawqhara K等研究发现[58] OA是通过激活
Nrf2/HO1（核因子红细胞系 2相关因子/血红素加氧
酶-1）系统，产生抗氧化作用，从而抑制脂多糖刺激巨
噬细胞释放 HMGB1（高移动性组盒-1蛋白），使炎性
细胞因子释放受阻，产生抗炎效果。
4 结束语
OA和UA的分子立体结构与胆固醇有不少相似
之处，均有多环的刚性平面结构和亲水的 3β-羟基，因
此具有胆固醇样的脂质体膜流动性调节和凝缩作用，
即膜稳定作用[42，59]。膜稳定作用可表现为对生物膜的
保护，使肥大细胞难以脱颗粒和释放炎症介质，使细胞
膜和细胞器质膜不易被氧化剂、生物学毒剂等损伤。
OA和 UA的分子立体结构也与甘草次酸、糖皮
质激素类似，也具有糖皮质激素样抗炎、抗变态反应作
用，像甘草次酸、甘草酸那样是糖皮质激素受体部分激
动拮抗剂、失活代谢抑制剂[60]。因为 OA在抑制大鼠
棉球肉芽组织增生时增加肾上腺重量，降低胸腺重
量[9]，对正常小鼠免疫器官胸腺和脾脏无明显影响，但
能拮抗可的松萎缩胸腺和脾脏作用[12]。OA与甘草酸
一样都能抑制豚鼠肾 11β-羟基甾体脱氢酶Ⅱ型活性，
使氢化可的松不能被氧化代谢成无活性的可的松，只
是 OA 的抑制活性（ID50为 0.77 mmol/L）较甘草酸
（0.254 mmol/L）下降了 2/3[61]。由于 OA也是糖皮质
激素受体的部分激动拮抗剂，临床应用时通常不表现
出糖皮质激素的不良反应作用，可能像甘草酸那样[60]
与糖皮质激素联用时，不仅对抗糖皮质激素的不良反
应，也可因抑制代谢失活而加强糖皮质激素的抗炎、抗
变态反应作用。
综上所述，OA和 UA是通过多种复杂的作用机
制，产生广谱的抗炎、抗变态反应作用。在美国和韩国
则批准其用于保护胃黏膜、骨关节炎与类风湿关节炎
的治疗，国内 SFDA批准其用于保肝和抗癌的治疗。
建议：基于OA和 UA的抗炎、抗变态反应作用机制，
我国生产的OA和UA的说明书中也应扩大此种适应
证，造福于人民。
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(收稿日期：2011-05-11 修回日期：2011-06-30)
（责任编辑：丁龙其）
ISSN 1672-7878/CN 32-1726/R Anti Infect Pharm 抗 感 染 药 学 2011 December; 8(4)
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