全 文 ：齐墩果酸与熊果酸结构修饰物的药理活性和构效关系研究进展
刘丹1, 2 　孟艳秋2＊ 　赵娟2
(1 天津大学药物科学与技术学院　天津　300072;　2 沈阳化工学院制药工程教研室　沈阳　110142)
刘丹　女 , 35岁 ,副教授 ,主要从事天然活性成分的结构修饰和医药中间体的合成工作。 　＊联系人 , E-mail:myq6581@163.com
辽宁省自然科学基金资助项目(20042009)
2005_12_12收稿 , 2006_08_15收稿
摘　要　齐墩果酸(OA)和熊果酸(UA)均属于五环三萜类化合物 , 广泛存在于自然界中 ,具有多种显著的
生物活性。本文综述了近年来齐墩果酸及熊果酸结构修饰物的药理活性和构效关系的研究进展。
关键词　齐墩果酸　熊果酸　结构修饰　药理活性
Recent Advance in the Study on Derivatives of
Oleanolic Acid and Ursolic Acid
Liu Dan
1 , 2 , Meng Yanqiu2＊ , Zhao Juan2
(1College of Pharmaceuticals &Biotechnology , Tianjin University , Tianjin 300072;
2Faculty of Pharmaceutical Engineering , Shenyang Institute of Chemical Technology , Shenyang 110142)
Abstract　Oleanolic acid and ursolic acid belong to triterpene acids which having numerous pharmacological activities
and widely presenting in food , medicinal herbs and other plants.Here a brief introduction of the recent progresses on
pharmacological activities and the structure_activity relationship of derivatives of oleanolic acid and ursolic acid are given out.
Key words　Oleanolic acid , Ursolic acid ,Modification , Pharmacological activities
齐墩果酸(oleanolic acid ,OA , 1)和熊果酸(ursolic acid ,UA , 2)为结构类似物 ,均属于五环三萜类化合
物 ,在自然界分布十分广泛 ,且具有多种生物活性 。为了寻找高效低毒的衍生物 ,需对齐墩果酸和熊果
酸的作用机制进行深入的研究;通过对 3-位羟基 ,C12-C13位双键和 28-位羧基等官能团的结构修饰合成
了一系列衍生物 ,进行了相关的药理活性测试 ,并与母体进行比较 ,获得了相应的构效关系。本文将就
齐墩果酸及熊果酸结构修饰物的药理活性和构效关系研究进展进行综述。
1　齐墩果酸及熊果酸化学及药理活性简介
　　齐墩果酸(C30H48O3)属于 β_香树脂醇型五环三萜类化合物 ,据不完全统计 ,它以游离形式或与糖结
合的形式存在于大约 60个科 190种植物中[ 1] ,具有保肝[ 2 , 3] 、消炎[ 4] 、降糖[ 5] 、抗 HIV[ 6 ,7]和抗肿瘤[ 8 ～ 10] 等
药理作用 。
熊果酸(C30H48O3)为 α_香树脂醇型五环三萜类化合物 ,以游离形式或与糖结合的形式存在于大约
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DOI :10.14159/j.cnki.0441-3776.2007.01.003
27个科 62种植物中[ 11] ,具有抑制血管生成[ 12～ 14] 、抗肿瘤[ 15 ～ 17] 、抗炎抑菌[ 18] 、抗 HIV[ 19 ～ 21] 等药理作用。
齐墩果酸与熊果酸为同分异构体 ,可以根据红外光谱区别它们的骨架类型 。齐墩果酸在A区(1355
～ 1392cm-1)有两个峰 ,在 B区(1245 ～ 1330cm-1)有三个峰 ,而其异构体熊果酸在 A 区和 B区各有三个
峰。另外 , 13C NMR亦可作为区别齐墩果酸和熊果酸的工具 ,齐墩果酸:δ(C12)122.1 , δ(C13)143.4;熊果
酸:δ(C12)125.5 , δ(C13)138.0。
2　齐墩果酸和熊果酸结构修饰物的药理活性和构效关系
2.1　齐墩果酸和熊果酸结构修饰物的抗 HIV活性
Chaomei 等[ 20 , 21] 从锁阳茎中提取出了熊果酸 、乙酰熊果酸 、熊果酸丙二酰单酯 ,初步药理研究表明熊
果酸丙二酰单酯比熊果酸本身抑制 HIV蛋白酶的活性高 ,近年来发现齐墩果酸也显示抗 HIV活性 ,EC50
为1.7μg mL ,治疗指数为 12.8[ 6] 。
Chaomei
[ 21]将齐墩果酸和熊果酸的 3-位羟基与相应的酸酐反应得到二羧酸单酯衍生物 3 ～ 16。
由 IC50数据可知 ,在 3-位羟基上引入酸链的长短对抑制 HIV活性有一定的影响 ,含 6个碳以内的酸
链随着连接碳个数的增加 ,抑制 HIV活性增强。活性增加的顺序是:齐墩果酸(熊果酸)乙二酰单酯<
齐墩果酸(熊果酸)丙二酰单酯<齐墩果酸(熊果酸)丁二酰单酯<齐墩果酸(熊果酸)戊二酰单酯<齐墩
果酸(熊果酸)己二酰单酯 ,再增加 2个亚甲基单元 ,活性略有所下降 ,当酸链上的羧基形成羧酸甲酯后 ,
抑制 HIV的活性降低 ,甚至消失。
齐墩果酸 3-位羟基氧化成酮得化合物 17(IC50=5.5μmol L),化合物 17与羟胺反应得 3-位为羟亚胺
的化合物 18(IC50=5.5μmol L),17和 18抑制 HIV蛋白酶活性保持 ,且略优于母体化合物齐墩果酸[ 20] 。
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把齐墩果酸 28-位羧基形成羧酸甲酯 ,再将 3-位羟基氧化成酮或用氨基取代羟基 ,所得到的化合物
19 、20 ,其 IC50均大于 20μmol L ,抑制HIV蛋白酶活性低于齐墩果酸[ 22] 。
齐墩果酸的 3-位羟亚氨或氨基化合物与己二酰氯反应 ,得化合物 21(IC50=5.5μmol L)、22(IC50=
4.0μmol L)、23(IC50=4.0μmol L)、24(IC50 =3.0μmol L),和齐墩果酸相比 21 、22 、23 、24 的 IC50均显著提
高[ 22] ,因此 ,当齐墩果酸 3-位羟基被亚氨或氨基取代 ,进而连接长的酸链 ,不论 28-位羧基是游离的还是
成酯 ,所得化合物的抑制 HIV活性均优于母体化合物齐墩果酸。
将齐墩果酸 28-位羧基连接长的氨基酸链得化合物 25(IC50=1.7μmol L),25的3-位羟基与己二酸酐
成酯得化合物 26(IC50=1.7μmol L),25 、26与母体齐墩果酸相比 ,抑制 HIV活性显著提高 ,这可能是由于
齐墩果酸本身 28-位羧基的空间位阻较大 ,阻碍它和HIV蛋白酶之间氢键的形成 ,而 25 、26在28-位有较
长的酸链 ,降低了空间障碍 ,使得 25 、26比齐墩果酸更容易和 HIV蛋白酶形成较强的氢键 ,但化合物 26
并未比25显示更优的活性。
当熊果酸和齐墩果酸的 3-位羟基保留 , 28-位羧基被甲基取代后所得化合物 27(IC50 =80μmol L)和
28(IC50>100μmol L),其抑制 HIV蛋白酶的活性消失 。
因此可以认为 ,齐墩果酸和熊果酸上 3-位羟基和 28-位羧基是关键的功能基团 ,可能是通过氢键和
静电引力与HIV蛋白酶的某些氨基酸残基相互作用。
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Zhu等[ 22]将齐墩果酸的 C12_C13双键还原为单键 ,得化合物 29 ,其 EC50为 0.5μg mL。
化合物29的活性及治疗指数比齐墩果酸(EC50=1.7μg mL)提高 3倍 , 以 29为先导化合物 ,与相应
的酸酐反应得化合物 30 ～ 34。化合物 30(EC50 =2.6μg mL)的活性比 29的低 , 而 31 ～ 33(EC50均为
0.1μg mL)的活性比 29的高 5倍 , 其中 34(EC50=0.0039μg mL)的活性最高 。
由此可见 ,将C12_C13双键还原成单键可能是抗 HIV活性增强的主要原因;C3-位丙烯酰基侧链对于
活性的提高至关重要 。
2.2　齐墩果酸和熊果酸结构修饰物的抗炎活性
在急性或慢性炎症中 ,大量产生NO会损坏正常组织的功能。巨噬细胞中NO的抑制剂将是一种潜
在的抗炎药。Honda 等[ 23] 合成了一系列齐墩果酸和熊果酸的烯酮衍生物 , 以氢化可的松(IC50 =
0.015μmol L)为阳性对照物 ,考察了齐墩果酸和熊果酸及其衍生物抑制 γ_干扰素诱导NO生成的能力 。
齐墩果酸的烯酮衍生物35 、熊果酸的烯酮衍生物 36的 IC50分别为 6.0μmol L 和17.6μmol L ,35和 36
抑制NO活性均高于母体化合物齐墩果酸(IC50 =40μmol L)和熊果酸(刺激 NO 产生)。齐墩果酸 3-位羟
基氧化成酮得化合物 17(IC50 =37.1μmol L),化合物 35的 28-位羧基成羧酸甲酯得化合物 37(IC50 =
40μmol L),35的活性优于17和 37。因此认为A环的1_en_3_one 结构 、28-位羧基与抑制 NO 的活性有很
重要的关系。
以35为先导化合物合成 A环带 1_en_3_one结构 、28-位羧基游离的衍生物 38(IC50=30μmol L)和 39
(IC50=26.5μmol L), 38 、39的活性小于 35 ,进一步证明了A环 1_en_3_one 是抑制 NO 产生的不可取代的
活性基团 。
以35 、36为基础可以合成一类齐墩果酸和熊果酸的双烯酮衍生物 ,对其中的一些化合物进行活性
测试 ,40 、41 、42 、43的 IC50分别为 0.9 、 1.8 、 3.3和 5.1μmol L ,抑制活性明显优于先导化合物 35(IC50=
6.0μmol L)和 36(IC50=17.6μmol L),表明齐墩果酸和熊果酸的 C环 C11和 C12如果含有羰基 ,尤其在 C11
或C12位插入双键将显著增强抑制活性。
2.3　齐墩果酸及熊果酸结构修饰物的抗肿瘤活性
近年来发现齐墩果酸和熊果酸具有明显的抗肿瘤作用 ,其抗肿瘤谱广 ,不仅对多种致癌 、促癌物有
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抵抗作用 ,而且对多种肿瘤细胞体内 、外均有抑制作用 。
Honda 等[ 24] 将齐墩果酸和熊果酸3-位羟基氧化成酮 ,得 3-氧代产物 ,接着将A环打开获得系列衍生
物44 ～ 49 ,并对此系列化合物进行了抗癌活性的研究。
对前列腺细胞NRP152 、NRP154增长抑制作用的试验研究表明 ,齐墩果酸 、熊果酸及它的 3_氧代产
物的 IC50均大于 5.0μmol L ,化合物 44 IC50为 3.8μmol L , 45的 IC50>5.0μmol L ,46 、47 、48 、49的 IC50分别
为1.5 、2.4 、0.7 、0.3μmol L。由此可见 ,A环开环的化合物抑制前列腺 NRP152 、NRP154细胞生长的活性
一般优于母体化合物及其 3_氧代化合物 , A环连接醛基和氨基比连接氰基抑制前列腺细胞增殖的活性
更强 。
白育军等[ 25] 以熊果酸为起始原料 ,经 3-位氧化 ,28-位酯化获得中间体 19 ,在此基础上开展 A环的
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结构修饰 ,得化合物 50 ～ 53。
生物活性测试表明 ,熊果酸对 HELA和HL_60都有较好的抑制作用 ,而其衍生物 50 、51 、52和 53或
对HELA或对 HL_60有一定抑制作用 ,但均不如对熊果酸的抑制效果好 。19对 HELA和 HL_60的抑制
很不明显 。因此 ,增加熊果酸 A环的含氧取代 ,并未改善熊果酸的抗肿瘤效果 。这一研究结果为将来
结构优化熊果酸 、寻找更高活性的目标分子和探讨其构效关系提供了一定的科学依据。
3　展望
　　齐墩果酸和熊果酸在自然界中分布广泛 ,并且具有抗炎 、保肝 、抗 HIV 、抗肿瘤多种生物学活性 。由
于齐墩果酸和熊果酸只存在五环三萜 E环的甲基异构 ,因此它们的药理活性有许多相似之处 ,构效关
系的研究也常常在一起进行衍生合成 、比较。目前用于齐墩果酸和熊果酸构效关系的研究的化合物主
要集中在它们的3-位羟基 、C12_C13位双键和 28-位羧基的改造 ,药理活性的测试主要针对抗炎 、抗HIV 、抗
肿瘤方面 ,研究结果表明部分结构修饰产物活性优于母体化合物 。国内对齐墩果酸和熊果酸的结构修
饰与构效关系方面的研究较少 ,结构修饰物在抗肿瘤方面的研究更少 。因此 ,为了寻找高效低毒的齐墩
果酸和熊果酸衍生物 ,弄清其在生物体内的作用机理 ,进一步对齐墩果酸和熊果酸进行结构修饰方面的
探索依然是一项十分有价值和前景的研究工作。
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