全 文 ：与疾病相关的单元型不同于非疾病相关的单元型 。
这是 H LA 遗传学的关键特征 ,因而产生疾病易感
基因特异图谱 。例如:具有 HLA-DR4 特异性的 II
类分子至少已发现 12种单元型 ,并非所有的单元型
在糖尿病患者中占优势。当多种单元型与某种疾病
相关时 ,遗传易感性位点也可能不同。此外 ,扩展单
元型可能隐藏非 H LA 易感基因 。有报道 HLA-
DR3与 I 型糖尿病(IDDM)相关联 ,若不考虑单元
型 ,有关这类单元型特异的 I 类或 II类基因均不和
IDDM 相关。因此两个或三个基因组合成单元型才
与疾病相关[ 16] 。
因此 ,我们认为青霉素过敏反应是一复杂的免
疫过程 ,并非单个基因导致发病 ,还需进一步扩大样
本量 ,分析其单元型以及与其他相关基因的连锁性 。
参考文献:
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[收稿日期] 2007-10-08
[ 作者简介] 郭歆 ,女 ,博士研究生 , 电话:0731-2650446 , E-mai l:guoxin qq cof fee@t om .com 　[ 通讯作者] 李焕德 , 男, 教授 , 电话:0731-
4436720 , E-mail:Drlihuande@hotm ail.com
齐墩果酸在大鼠体内的药动学及组织分布
郭歆1 ,程泽能1 ,曹伟1 ,梁海霞2 ,黄志壮1 ,李焕德2 　(1.中南大学药学院 , 湖南 长沙 410013;2.中南大学湘雅二医院
临床药学教研室 ,湖南 长沙 410011)
[ 摘要] 　目的:建立 HPLC-MS/APCI 法测定 SD大鼠血中及组织中齐墩果酸浓度分析方法 ,并对其在大鼠体内的药动学 、组
织分布及血浆蛋白结合率进行研究。方法:全血采用甲醇沉淀蛋白 , 血浆及组织匀浆采用有机溶剂提取的方法分别处理样
品 ,H PLC-MS/ APCI法测定。色谱柱:Thermo Hype rsil GOLD C18柱(150 mm ×4.6 mm , 5 μm);流动相为甲醇-水(含 1‰甲
酸)(85∶15);流速为1.0 mL·min -1 ;柱温为 40 ℃。结果:SD大鼠一次灌胃给予齐墩果酸后血药浓度-时间曲线呈一室模型 ,半
衰期 t1/2为(1.10±0.20)h。齐墩果酸在组织脏器的浓度分布特点是:C肺 >C脾 >C肾 >C心 >C肝 >C脑 , 血浆蛋白结合率约为
87%。结论:SD大鼠灌胃给予齐墩果酸混悬剂后 ,其体内药动学过程符合单室模型一级吸收 , 药物进入体内后迅速分布 , 消除
也较快;组织中以肺中浓度最高 , 脑中最低;齐墩果酸有较高的血浆蛋白结合率。
[ 关键词] 　齐墩果酸;药动学;组织分布;高效液相色谱-质谱法
[中图分类号] R969.1　　[ 文献标识码] A　　[文章编号] 1001-5213(2008)08-0599-04
Pharmacokinetics and tissue distribution of oleanolic acid in rats
·599·中国医院药学杂志 2008年第 28卷第 8期 Chin H osp Pharm J , 2008 Ap r , Vol 28 , No.08
GUO Xin1 , CHENG Ze-neng1 , CAO Wei1 , LIANG Hai-xia1 , HUANG Zhi-zhuang1 , LI Huan-de2(1.
Schoo l o f Pharmaceutical Sciences , Centr al South Unive rsity , Hunan Chang sha 410013 , China;2.Xiangya Second Hospital ,
Centra l South Univer sity , Hunan Chang sha 410011 , China)
ABSTRACT:OBJECTIVE　To e stablish an H PLC-MS/ APCI method fo r the analy sis of pharmacokinetics and tissue distribu-
tion of o leanolic acid in ra ts.METHODS　The pro tein o f the w ho le blo od samples was precipitated w ith methano l , plasma and
other tissue sam ple s w ere ex tracted by or ganic solvent.All the biological samples we re de te rmined by H PLC-MS/ APCI.The
co lumn was Thermo Hype rsi GOLD C18 column (150 mm×4.6 mm , 5 μm).The mobile pha se consisted o f methanol-w ater
(1‰ formic acid)=85∶15 , at a flow rate o f 1.0 mL·min -1 .The column tempe rature was 40 ℃.RESULTS　After a single o-
ral do se of o leanolic acid , the concentration- time curve was showed to fit o ne compartment model , the half life was 1.10±0.20
h.The tissue distribution fea ture of oleano lic acid w as Clung > Csple en > Ckidney > Cheart > Clive s > Cbra in .CONCLUSION　The ki-
netics process of oleano lic acid in r ats w as fit to one-com par tmental model.Lung had the highest concentration in tissue , and
brain had the lowest.Oleano lic acid ha s high plasma protein binding ra te.
KEY WORDS:oleano lic acid;pharmacokinetic;tissues distribution;H PLC-MS/ APCI.
　　齐墩果酸(oleano lic acid ,简称 OA),又名庆四
素 ,属五环三萜类化合物。临床上主要用于治疗急
性黄疸型和慢性中毒型肝炎。齐墩果酸除具有保
肝 、护肾的药理作用外 ,还具有增强或抑制免疫(免
疫双向调解作用)、抑制血小板凝集 、降血脂 、降糖 、
抗病毒 、消炎 、抗突变及抗癌等药理作用[ 1-2] ,因此临
床上也将其作为抗癌辅助药物 。齐墩果酸作为中药
中的单一活性成分应用较早 ,但由于其溶解度小 ,现
有制剂的生物利用度低 ,限制了其在临床上疗效的
稳定性及应用的普遍性。目前有关齐墩果酸在动物
体内的药动学报道较少 ,本试验以大鼠为对象 ,系统
研究了齐墩果酸在大鼠体内药动学特征 、组织分布
及血浆蛋白结合率 ,为该药的剂型改造 ,人体药动学
研究及临床的合理用药提供一定参考。
1　材料
美国 Finnigan 公司的高效液相色谱系统 ,
Finnig an公司 LCQ Advantage MAX质谱检测器;
齐墩果酸原料药(湖南九芝堂 ,批号 20040306);非
那雄胺原料药(上海迪赛诺生物医药有限公司 ,批号
040301);甲醇为色谱纯;其他试剂均为分析纯;水为
纯化水;SD大鼠 ,体质量(200±20)g , ♂♀各半(中
南大学湘雅医学院实验动物中心)。
2　方法[ 3]
2.1　齐墩果酸在大鼠体内的药动学研究
2.1.1　给药及样品采集　取健康 SD 大鼠 30只 ,
随机分为 3组 ,每组 10只 , ♀♂各半。试验前禁食
12 h ,自由饮水 。将齐墩果酸原料药碾细 , 过 6 号
筛 ,少量甘油润湿后 ,混悬于 5 %的羧甲基纤维素钠
(CMC-Na)水溶液中 ,通过人体给药剂量折算 ,采用
50 ,100 ,200 mg·kg-1剂量灌胃(ig)给药[ 4-5] 。于给
药后 5 , 10 ,15 ,20 ,30 ,45 ,60 ,90 ,120 , 150 , 180 ,240 ,
300 ,360 min尾静脉采血约0 .2 mL 。定量吸取所取
全血 100 μL ,置于经肝素抗凝的离心管中 , -70 ℃
冷冻待测 。
2.1.2　样品测定方法　采用 HPLC-MS 法测定全
血中齐墩果酸的浓度。 Thermo Hyper sil GOLD
C18色谱柱(150 mm ×4.6 mm , 5 μm);流动相:甲
醇-水(含 1‰甲酸)(85∶15);流速:1.0 mL·min-1 ;
柱温:40 ℃, 进样量:10 μL。质谱条件:离子源:
APCI(+);气化温度:450 ℃;套管气流速:20 arb;
辅助气流速:10 arb ;释放电流:5 μA ;毛细管温度:
200 ℃;毛细管电压:10 V ;多极 1分支:-3.00 V ;
多极 2分支:-7.00 V ;多极扫描范围:400 V pp ;齐
墩果酸的扫描模式为:MS , 选择离子监测(SIM):
439 .1 ,非那雄胺(内标)的扫描模式为:MS/MS ,母
核(m/z):374.0 , 碰撞能:44 .0 , 选择离子监测
(SIM):306.0 。样品处理方法:取 100 μL 全血于
1.5 mL 离心管中 ,加入 200 μL 乙腈(含 300 μg·
L -1非那雄胺内标)蛋白沉淀 ,旋涡混合 1 min ,超声
混合 5 min , 12 000 r·min-1离心 10 min ,取上清液
200 μL 于进样瓶中 ,10 μL进样分析。
2.2　齐墩果酸在大鼠体内的分布
2.2.1　组织样品的采集　取 SD大鼠 24 只 , ♂♀
各半 。试验前禁食 12 h ,自由饮水 ,选取药动学研
究中的中剂量 ,按 100 mg·kg -1剂量灌胃给予齐墩
果酸混悬剂。于给药后 30 , 90 , 180 , 300 min ,断颈
放血处死动物 ,每时间点 6只 ,迅速取出心脏 、肝脏 、
脾 、肺 、肾脏 、脑 ,置于生理盐水中 ,用滤纸吸干表面
水分后 ,分别称量各脏器湿重 ,加 4倍生理盐水匀
浆 ,制成组织匀浆液 , -70 ℃冷冻保存。
2.2.2　组织样品测定方法　采用 HPLC-MS 法测
定组织匀浆中齐墩果酸的浓度。色谱及质谱条件与
·600· 中国医院药学杂志 2008年第 28卷第 8期 Chin H osp Pharm J , 2008 Apr , Vol 28 , No.08
测定全血中齐墩果酸方法相同。样品处理方法:取
组织匀浆液 1 mL 于 10 mL 离心管中 ,加入 100 μL
(300 μg·L-1非那雄胺乙腈液)内标液 ,旋涡混合 30
s后 ,加入 4 mL 提取溶剂[ 环己烷-异丙醇(95∶5),
再旋涡混合 2 min , 2 500 r·min-1离心 5 min ,取上
层有机层3 .5 mL ,50 ℃下氮气吹干 ,100 μL 甲醇定
容 ,进样 10 μL 。
2.3　齐墩果酸与大鼠血浆蛋白结合率
2.3.1　蛋白结合方法　本实验采用平衡透析法测
定大鼠血浆蛋白结合率。透析袋外药物初质量浓度
分别为1.0 , 2.0 , 4.0 mg·L-1 , 各浓度水平重复 5
次。透析袋外为 pH 7.4的0.02 mo l·L-1磷酸盐缓
冲液 ,内含0.15 mol·L-1氯化钠 ,袋内为1.0 mL 大
鼠空白血浆。于恒温振荡器内 37 ℃恒温下缓慢振
荡 ,透析 24 h后分别测定袋内 、外药物浓度。另取 3
份 ,袋外初始药物质量浓度为2 .0 mg·L-1 ,袋内以
1.0 mL 磷酸盐缓冲液代替血浆作为空白对照 ,以考
察药物与半透膜的结合情况 。蛋白结合率=(C袋内
-C袋外)/C袋内 ×100 %。
2.3.2 　透析袋内 、外药物浓度测定方法 　采用
HPLC-MS法测定透析袋内 、外液药物浓度 。色谱
及质谱条件同前 ,透析袋内液采用全血样品处理方
法 ,透析袋外液采用组织样品处理方法 。
3　结果
3.1　大鼠体内的药动学　健康 SD大鼠灌胃给药
后 ,测定其血药浓度 , 所得血药浓度-时间数据经
DAS 1 .0程序拟合处理后 ,齐墩果酸在大鼠体内的
经时过程符合口服给药一室模型。 3个剂量组的具
体药动学参数见表 1。从表 1的主要参数可见 ,齐
墩果酸在 SD大鼠血中的清除较快 ,在 50 ～ 200 mg·
kg -1的剂量范围内呈一级吸收过程 。平均药-时曲
线见图 1。
表 1　大鼠灌胃给予不同剂量齐墩果酸后其血中的药动学
参数( x±s , n=10)
Tab 1　The pha rmacokinetic of o leanolic acid after ig differ-
ent doses in rats( x±s , n=10)
药动学参数 剂量/mg·kg -1
50 100 200
K a/ h-1 8.6±11.7 7.2±8.9 7.1±4.3
K e/ h-1 0.75±0.27 0.65±0.12 0.71±0.16
V/ F/L·kg-1 69.6±24.2 71.4±24.6 61.0±25.5
t1/2ka/h 0.16±0.09 0.16±0.08 0.15±0.11
t1/2/h 1.01±0.29 1.10±0.20 1.03±0.26
Lag time/ h 0.056±0.014 0.061±0.012 0.069±0.012
tmax/h 0.46±0.18 0.47±0.17 0.44±0.22
Cmax/mg·L-1 0.68±0.09 1.5±0.6 3.6±0.6
AUC(0-tn)/mg·L-1·h 0.91±0.27 2.0±0.6 4.6±1.2
图 1　大鼠灌胃给予不同剂量齐墩果酸后平均血药浓度-时间曲线
— ○—低剂量;— □—中剂量;— △—高剂量
Fig 1　The concent ration-t ime cu rves of olean olic acid af ter ig dif f er-
en t doses in rat s
— ○—50 mg·kg -1 ;— □—100 m g·kg -1 ;— △—200 m g·kg -1
3.2分布　24只 SD 大鼠灌胃给药后 ,测定组织脏
器各时间点的药物浓度 ,其组织浓度分布图见图 2 。
图 2　大鼠按 100 mg·kg -1灌胃给予齐墩果酸后不同时间的组织分
布图( x±s, n=6)
— □—0.5 h;—　—1.5 h ;—　—3.0 h;— ◆—5.0 h
Fig 2　The t issue disposit ion f igure of oleanolic acid af ter ig the dose
of 100 mg·kg -1 in rat s( x±s , n=6)
3.3　血浆蛋白结合率　采用平衡透析法进行蛋白
结合的测定。结果表明 ,37 ℃恒温下 24 h 透析达
到平衡 , 1.0 ,2.0 , 4.0 mg·L -13 个质量浓度的平均
药物血浆蛋白结合率分别为(87 .3 ±1.4)%、(86.9
±1 .5)%及(87.1 ±1.6)%。
4　讨论
齐墩果酸为难溶性药物 ,生物利用度较低 ,加之
齐墩果酸结构中没有较强的发色基团 ,紫外吸收弱 ,
因此通过 HPLC-UV 的方法测定其生物样品存在
一定的难度 。本实验采用 HPLC-MS 的方法测定
全血 、血浆及组织中齐墩果酸的含量 ,样品处理方法
简便 ,灵敏度较高 ,能够满足生物样品的测定要求。
适用于齐墩果酸原料药及制剂的药动学及组织分布
研究[ 4] 。试验所得的齐墩果酸在 SD大鼠体内的药
动学参数为进一步的剂型改造及人体内药动学研究
提供了一定的参考 。
本研究结果表明 ,SD大鼠灌胃给予不同剂量齐
墩果酸后 ,药物的体内经时过程符合口服给药一室
模型 。齐墩果酸进入体内后 ,吸收迅速 ,血中药物浓
度达峰时间约为 30 min ,3个剂量组的 Cmax和 AUC
呈明显的剂量依赖性。与文献报道的数据[ 5-6] 相比 ,
·601·中国医院药学杂志 2008年第 28卷第 8期 Chin H osp Pharm J , 2008 Ap r , Vol 28 , No.08
本试验所得的 Cmax和 AUC 明显较小 ,其原因在于
文献报道的灌胃剂分别为口服溶液和 OA结构改造
物的溶液 ,在一定程度上提高了齐墩果酸的口服吸
收效果;本试验采用的灌胃剂为齐墩果酸原料药混
悬液 ,吸收效果劣于文献所用两种试药 ,因此 Cmax和
AUC 明显降低。该结果提示 ,影响齐墩果酸吸收的
主要原因在于其溶解度小 ,故通过适当的制剂工艺 ,
提高药物的溶解度 ,有利于提高药物的生物利用度 。
由各组织分布结果可见 ,各组织峰浓度出现的
时间与血浆达峰时间基本相同 , 均在0 .5 h 达峰 。
齐墩果酸在组织脏器的浓度分布特点是:C肺 >C脾
>C肾 >C心 >C肝 >C脑 。所测的 6个组织中 ,肺中的
药物分布最高 ,脑中浓度最低 。齐墩果酸在组织中
的分布较广 ,这可能与其自身脂溶性较大的理化性
质有关。
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[收稿日期] 2007-09-24
[ 作者简介] 王玮 ,女 ,博士 ,电话:025-83271272　[ 通讯作者] 周建平 ,男 ,博士 ,教授 ,电话:025-83271272 , E-mai l:zhoujianp60@163.com
双氯芬酸钠脂质体凝胶的制备及家兔体内药动学研究
王玮 ,周建平 ,任逢晓 ,张勇　(中国药科大学药剂教研室 , 江苏 南京 210009)
[ 摘要] 　目的:研究双氯芬酸钠脂质体以及脂质体凝胶的制备方法 ,考察双氯芬酸钠脂质体凝胶肌注后在家兔体内的血药浓
度经时过程。方法:家兔肌注双氯芬酸钠溶液 、凝胶 、脂质体及脂质体凝胶后 , 采用高效液相色谱法检测血中药物浓度。结
果:4 种制剂主要药动学参数:Cmax分别为(12.8 ±4.0),(5.3 ±2.2),(5.5 ±1.9),(4.6 ±1.9)mg·L-1;tmax分别为(0.17±
0.08),(1.3±0.3),(0.6±0.4),(2.0±0.8)h;t1/2分别为(0.52±0.18),(0.9±0.6),(1.0±0.5),(1.6±0.8)h;MRT 分别为
(0.79±0.26),(2.1±0.6),(1.9±0.8),(3.0±0.8)h;A UC0-∞分别为(9.0±2.2),(11.0±3.3),(10.7±4.0),(12.6±3.7)
mg·h·L-1 。结论:与其他 3 种制剂相比 , 双氯芬酸钠脂质体凝胶肌注后 tmax推迟 , Cmax降低 , M RT 、t1/2延长 , AUC 增加 , 表明
该制剂可延长药物在家兔体内的存留时间 ,具有一定的缓释作用并可提高生物利用度。
[ 关键词] 　双氯芬酸钠;泊洛沙姆凝胶;脂质体;脂质体凝胶;家兔;药动学
[中图分类号] R969.1　　[ 文献标识码] A　　[文章编号] 1001-5213(2008)08-0602-04
Preparation of diclofenac sodium liposome gel and its pharmacokinetics in rabbits
WANG Wei , ZHOU Jian-ping , REN Feng-xiao , ZHANG Yong(Depa rtment o f Pha rmaceutics , China Pharmceuti-
cal Univer sity , Jiang su Nanjing 210009 , China)
ABSTRACT:OBJECTIVE　To study the me thods of prepara tion of diclo fenac sodium (DS)liposome , lipo some gel and the
pharmacokine tics o f DS lipo some gel in rabbits af te r intr amuscular administ ration.METHODS　DS lipo some was prepar ed by
active lo ading;the DS lipo some ge l w as prepared by mixing method.Four prepara tions o f DS , such as solution , po lo xamer gel ,
lipo some and liposome gel w ere int ramuscular ly given to the rabbits;the drug concentra tions in plasma we re measured by
HPLC.RESULTS　The main pharmacokine tics parame te rs o f DS solution , polox amer ge l , lipo some and lipo some gel wer e as
follow s:Cmax(12.8±4.0),(5.3±2.2),(5.5±1.9),(4.6±1.9)mg·L -1 ;tmax(0.17±0.08),(1.3±0.3),(0.6±0.4),(2.0±
0.8)h;T 1/2(0.52±0.18),(0.9±0.6),(1.0±0.5),(1.6±0.8)h;M RT(0.79±0.26),(2.1±0.6),(1.9±0.8),(3.0±0.8)
h;AUC0-∞(9.0±2.2),(11.0±3.3),(10.7±4.0),(12.6±3.7)mg·h·L-1 .CONCLUSION　Fo r diclo fenac sodium lipo some
gel , its parame te rs of tmax , MRT , t1/2 w ere gr eatly pro longed;Cmax markedly decrea sed;AUC was enhanced to some ex tent
compa red w ith o ther three one s.This prepa ration could keep a highe r concentra tion in plasma fo r a longer time , and exhibited
some extended release tendency in rabbits and raised AUC.
KEY WORDS:diclofenac sodium;po lo xame r gel;liposome;lipo some gel;rabbit;pharmacokinetics
·602· 中国医院药学杂志 2008年第 28卷第 8期 Chin H osp Pharm J , 2008 Apr , Vol 28 , No.08