全 文 ：中华中医药杂志(原中国医药学报)2008年 11月第23 卷第 11 期 CJTCMP , November 2008, Vol . 23, No. 11 • 1023 •
在色谱仪中仔细调整流动相的组分和配比。
通过气相色谱法（GC）进一步分离组分，并对保留时间
为11.0min的主成分进行了核磁（1H-NMR和13C-NMR），红外
（IR），紫外（UV-Vis），质谱（MS）的综合分析，由UV-Vis谱
图中304nm的最强吸收峰可知分子内含大共轭体系，由MS的
m/z=205的准分子离子峰及各碎片峰可初步推知结构，IR特征
吸收和NMR谱图的化学位移、耦合常数也是鉴定未知分子结
构的重要分析手段。本研究表明，先进的仪器分析方法在中药
有效成分的测定方面能发挥极其重要的作用，因此可广泛应用
于其他中药的研究。
另外，测定山奈的主要成分对于山奈药效的研究和山奈、
苦山奈的鉴别都具有参考价值。
参 考 文 献
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2001: 27-96,98-141,266-320,322-355,364-384
(收稿日期：2007年12月5日)
·研究报告·
赤芍药提取物对兔颈动脉介入术后增殖内膜
相关基因表达的影响*
朱慧民1，樊锦秀2，石涵1，陈雅1
（1浙江省台州市中心医院，台州 318000；2浙江省医学重点扶植学科老年医学重点实验室，台州 318000)
摘要：目的：探讨赤芍药提取物对高脂喂养兔颈动脉球囊损伤后血管内膜增殖与还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷
酸磷酸（NADPH） 氧化酶亚单位p22phox及单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)的影响。方法：采用Clowes方法建立兔颈
总动脉球囊损伤模型,并给予赤芍药提取物。免疫组化染色测定兔颈动脉新生内膜成分、增殖细胞核抗原(proliferat
ingcellnuclearantigen,PCNA) 及巨噬细胞表达，血管特殊染色观察1型胶原增生，图像分析系统测定新生内膜面积；
原位杂交染色及逆转录聚合酶链反应检测增殖血管内膜的NADPH Oxidase p22phox及MCP-1 mRNA水平。结果：赤
芍药提取物可减少PCNA阳性细胞数,抑制型胶原增生，减轻新生内膜形成；显著降低NADPH Oxidase p22phox及MCP-
1mRNA表达。结论：赤芍药抑制血管内膜增殖程度，其机制可能与抗氧化应激及抗血管内皮炎症反应有关。
关键词：赤芍药；内膜增殖；NADPH氧化酶p22phox；单核细胞趋化蛋白-1
Effect of Radix Paeoniae Bubra on NADPH oxidase p22phox , MCP-1 mRNA expression
and neointimal hyperplasia after balloon injury in cholesterol-fed rabbits
ZHU Hui-min1, FAN Jin-xiu2, SHI Han1, CHEN Ya1
*浙江省医药卫生科学研究基金项目计划资助(No.2004B204)，台州市科技局科技计划基金资助项目(No.043236)
通讯作者：朱慧民，浙江省台州市经济开发区999号中心医院老年医学科，邮编：318000，电话：0576-88526570，E-mail：hkat@163.com
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人口老龄化造成接受介入性治疗患者人数激增，但介入治
疗目前仍面临着重大挑战，即在血管原位置出现再狭窄，由此
引起的术后再狭窄和药物副作用限制其应用。引起再狭窄的血
管结构变化的病理机制比较复杂, 但已形成共识即血管重构是
这类疾病共同的病理基础。活血化瘀类中药赤芍药以其价廉易
得、毒副作用小而广泛用于冠心病及心血管疾病的防治。本研
究建立兔动脉成形术后再狭窄动脉重构模型，从整体动物、细
胞和分子水平研究阐明赤芍药逆转血管内膜增殖的药理作用机
制，可望为发现新药提供可能的作用新靶点。
材料与方法
1.材料
1.1动物 成年健康新西兰大白兔32只,SPF级3月龄，体质
量2.5-2.8kg，由四川省医学科学院实验动物中心提供(动物合
格证号:SCXKC11172004-14)。
1.2 药物 赤芍药购自成都市医药公司，经鉴定为毛莨科
植物芍药Paeonia lactif lora pall的干燥根,产于河北隆化县，赤
芍药提取物每毫升含生药1g，由成都中医药大学药学院中药制
剂室提供（批号：2005C0137）。
1.3 试剂 还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)
O x id a s e p2 2phox、单 核细胞 趋化 蛋白-1（MC P-1）原位
杂 交 检 测 试 剂 盒（武 汉 博 士 德 生 物 工 程 有 限 公 司 L o t
No.MK1837,MK1404），TripureRNA提取盒(日本Takara公司,Lot
No.B2101)，逆转录试剂盒(日本Takara公司,Lot No.2201)，Taq
DNA聚合酶 (日本Takara公司,Lot No.CE701-7)，琼脂糖（进口
分装,Lot No.051363），PCR buffer (美国MBI公司,Lot 0900)，
BD 2000 Ladder Marker (北京博大泰克公司,Lot No.BDM070)，
PCNA免疫组化试 剂盒、SA BC免疫组化试 剂盒、抗α- sm -
actin抗体(武汉博士德生物工程有限公司 Lot No.SA2024,SA
1023,BM0002)，抗RAM-11抗体 (美国DAKO公司 Lot No.061)Prod
（BDH公司Lot No.34018），Sirius rose BB（美国Fluka公司 Lot
No.391283/151001），胆固醇(日本进口 Lot No.113)，其他试剂均
为进口或国产分装。
2. 方法
2.1 饲料配制 高脂饲料：基础饲料配方加入2%胆固醇及5%
猪油。给药组：赤芍药提取物加入高脂饲料。赤芍药高、中、低剂
量组分别在1kg饲料中加入75ml、50ml、25ml赤芍提取物。
2.2 实验分组 新西兰大白兔随机分成胆固醇对照组(8
只)、赤芍药高剂量组(8只)、赤芍药中剂量组(8只)、赤芍药低剂
量组(8只)， 4组均给予高脂饲料喂养8周，饮水不限。
2.3 模型建立及取材 各组于8周末以速眠宁0.3ml/kg肌
注麻醉，采用改进的Clowes[1]法，颈前正中切口，游离出颈总动
脉，长约6cm。用动脉血管夹钳夹右侧颈总动脉尾侧，于其头侧
切开动脉，向尾侧插入球囊导管（2.0mm×20mm）至颈总动脉
内约5cm。向球囊内注入生理盐水使球囊扩张，然后向头侧牵
拉并旋转导管至颈总动脉切口处，回抽生理盐水后重新向内送
入导管，重复上述过程共3次。术后3d连续肌注青霉素40万U/d
预防感染。术后继续喂2周。于10周末,动物静脉取血后行血管
取材。分离出右侧手术损伤血管段及左侧颈总动脉，结扎两端
后剪取长约4cm血管段投入冰PBS液中，洗净残血并去除血管
周围过多的脂肪及结缔组织。一分为3段：一段血管放入RNA
later中保存，用于提取RNA；一段血管放入4%多聚甲醛液（含
0.1%DEPC水）中固定，石蜡或冰冻切片，用于弹性纤维及胶原
纤维染色、免疫组织化学染色及原位杂交染色。
3.指标测定
3.1 血脂检测 血脂采用全自动生化测定仪（日本，日立
7170A型）化学终点比色法测定。测定总胆固醇（TC）、甘油三
酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）、
载脂蛋白B（APO-B）。
3.2 形态学比较 冰冻切片及石蜡切片以维多利亚蓝、天
狼猩红染色、免疫组化染色染色，使用图像分析仪(德国，Motic
(1Central Hospital of Taizhou, Taizhou 318000,China; 2Key Laboratory of Geriatric Research ,Central Hospital of Taizhou,
Taizhou 318000,China)
Abstract: Objective: To observe the effect of Radix Paeoniae Bubra(RPB) on NADPH oxidase p22phox,monocyte
chemotactic protein-1 ( MCP-1) mRNA expression and neointimal hyperplasia after carotid artery balloon injury in cholesterol-fed
rabbits. Methods: The rabbit model of carotid balloon injury was established adopting Clowes method, and treated with extract
of RPB. Component of neointima and expression of proliferating cell nuclear antigen (PCNA) and macrophage was determined
by immunochemical stain. The collagen of type Ⅰwas detected by special staining for blood vessels and the area of neointima
was measured by image assay system . Expression of NADPH oxidase p22phox mRNA,MCP-1 mRNA was detected by in situ
hybridization and transcription-polymerase chain reaction. Results: RPB can attenuate the neointima area and proliferation
of collagen typeⅠinduced by balloon-injury, remarkable prevent the formation of restenosi, and down-regulate expression of
NADPH oxidase p22 and MCP-1mRNA signifi cantly and decrease the degree of macrophages infi ltration especially in vessel wall
of injuring carotid artery. Conclusions: RPB inhibited NADPH oxidase P22Phox and MCP-1 mRNA expression, and modestly
reduced neointimal hyperplasia,which might be partly attributed to its antioxidant and infl ammatory effects.
Key words: Radix paeoniae bubra(RPB); Balloon injury; Neointimal formation; NADPH oxidase p22phox; MCP-1
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image advance 3.0型)测定：内弹力层围绕面积（IELA）、外弹力
层围绕面积（EELA）。计算：内膜增生面积(Neointima)、中膜面
积(Media)、内膜增生百分比、内膜增生面积与中膜面积比。每个
目标血管各取2张切片，每张切片选5个血管环测定各层面积，
最后计算10个血管环所得的数据均值作为该标本的最终数值。
测定Ⅰ型胶原占总胶原的比例。高倍镜下计数每张切片血管内
膜、中膜、外膜3层各5个高倍视野（×40物镜）PCNA阳性细胞
总数以及总细胞数，统计PCNA的阳性细胞比率。
3.3 逆转录聚合酶链反应（RT-PCR） 以Tripure试剂
提取组织总RNA。使用核酸蛋白测定仪鉴定RNA纯度和量，
所用RNA的A260/A280均在1.8-2.0之间。用M-MLV逆转录
酶（MBI）将提取的RNA逆转录为cDNA。以cDNA为模板进
行PCR扩增反应。PCR的特异性引物参照Simon[2]的NADPH
Oxidase p22phox，Fruebis[3]的MCP-1和GAPDH。NADPH Oxidase
p22phox引物序列为（W64530）：上游引物5’-GTT TGT GTG
CCT GCT GGA GT-3’，下游引物5’-TGG GCG GCT GCT TGA
TGG T-3’，扩增产物长度为316bp (amplified length: 316bp)。
MCP-1引物序列为（W64531）：上游引物5’-GTC TCT GCA
ACG CTT CTG TGC C-3’，下游引物5’-AGT CGT GTG TTC
TTG GGT TGT GG-3’，扩增产物长度为327 bp。GAPDH引物序
列为（W64529）：上游引物5’-GCG CCT GGT CAC CAG GGC
TGC TT-3’，下游引物 5’-TGC CGA AGT GGT CGT GGA TGA
CCT-3’，扩增产物长度为465 bp。扩增条件为，95℃变性10min
后进行以下循环：94℃ 1 min,62℃ 1 min,72℃ 1 min。循环32次，
最后72℃延伸10min。扩增产物经1.5%琼脂糖凝胶电泳后以凝
胶扫描仪观察拍照，以GAPDH的吸光度作为内对照，紫外荧光
灯下观察。
3.4 原位杂交染色 针对人p22phox的寡核苷酸探针序列：
5’-AGT AGG CAC CAA AGT ACC ACT GGG TGA AGC-3’；
5’-CGG TCC CAA GGA TGG TGG CCA GCA GGA AGC-3’；
5’-CTG CTT GAT GGT GCC TCC GAT CTG CGG CCG-3’上述
序列和兔的序列基本相同。针对人MCP-1的寡核苷酸探针序
列：5’-TGA GTG GGG CGT TGA TTG CAT CTG GCT GAG-3’；
5’-AGC TTC TTT GGG ACA CTT GCT GCT GGT GAT-3’，上
述序列和兔有95%的同源性。按原位杂交检测试剂盒方法，
以地高辛标记的NADPH Oxidase p22phox及MCP-1的寡聚核苷
酸探针行原位cDNA-mRNA分子杂交：冰冻切片以0.5%H2O2/甲
醇30min灭活内源性过氧化物，3%柠檬酸新鲜稀释胃蛋白
酶37℃2 min暴露mRNA核酸片段，加预杂交液40℃4h，滴加
20μ1 p22phox（或MCP-1）探针工作液杂交42℃过液，30℃-37℃
水温的2×SSC洗涤5min×2次，0.5×SSC洗涤15min×1次，0.2×
SSC洗涤15min×1次；滴加封闭液37℃ 30min。生物素化鼠抗
地高辛20℃ 120min，SABC20℃ 30min-生物素化过氧化物酶
20℃ 30min，DAB显色，脱水，透明，封片。显微镜下观察及图
像分析，紫蓝色颗粒为阳性着色。
4. 统计学处理 采用Student,s t检验。以-x±s表示，组间的
显著性差异用t检验，以P< 0.05为差异有显著性。
结果
1. 模型评价
1.1 体视显微镜观察 0.4%台盼蓝染色后观察，损伤侧内皮
剥离较完全，而未作损伤侧内皮保持完整，提示球囊术已导致
内皮损伤。
1.2 血脂比较 见表1。实验前动物随机抽血查血脂，其结
果作为0周时血脂水平。与0周时比较，高脂喂养10周后各组TC、
TG、LDL-C、APO-B水平均升高，差异有显著性意义（P<0.01），
说明兔高脂蛋白血症模型形成。与胆固醇对照组比较，赤芍药
各组TCH、TG、LDL有明显降低（P<0.05或P<0.01），HDL升高
（P<0.05）。
1.3 新生内膜形成 本实验观察到高脂喂养兔颈总动脉内
皮损伤后新生内膜形成，增生内膜细胞紧密排列，与内弹力层
紧贴并与血管长轴垂直。免疫组化证实内膜增殖成分主要为血
管平滑肌细胞；用血管特殊染色方法（维多利亚蓝、天狼猩红
染色）观察到，球囊损伤后血管壁Ⅰ型胶原纤维增生明显，表明
造模成功。
2.形态学比较
2.1 赤芍药对术后兔颈动脉血管内膜增生的影响 见表
2。球囊损伤侧内膜可见明显增生，管腔面积在胆固醇对照组
较赤芍药各组增大。内、外弹力层面积以胆固醇对照组最大，
赤芍药各组有所减小（P<0.01）。但赤芍药各组之间无统计学
差异（P >0.05）。新生内膜形成在胆固醇对照组最明显，增生
表1 赤芍药对各组兔TC、LDL-C、TG、HDL-C、APO-B水平的影响(x-±s,n=8)
TC(mmor/l) 0.99±0.52 36.32±6.43△△ 14.74±0.63**△△ 18.64±1.09**△△ 21.54±1.90*△△
LDL-C(mmor/l) 0.35±0.25 8.43±2.86△△ 18.97±5.21**△△ 17.69±0.50**△△ 29.63±3.24*△△
TG(mmor/l) 0.79±0.35 4.64±1.18△△ 2.39±0.73*△△ 2.19±0.33*△△ 2.62±0.50*△△
HDL-C(mmor/l) 0.50±0.17 0.16±0.04△△ 2.27±0.87**△△ 2.17±1.21**△△ 1.51±1.08*△
APO-B(g/L) 0.02±0.01 0.22±0.05△△ 0.16±0.04△△ 0.16±0.05△△ 0.18±0.04△△
对照组 高剂量组 中剂量组 低质量组
10周
0周
注：与对照组比较，*P<0.05，**P<0.01；与本组0周时比较，△P<0.05，△△P<0.01。

项目
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内膜面积在赤芍药高、中剂量组均明显减少，均具显著性差异
（P<0.05）。中膜面积在实验各组无差异（P>0.05）。内膜面积／
中膜面积，内膜面积／内弹力层面积以胆固醇组最高，赤芍药
高、中剂量组均明显减低，均具显著性差异（P<0.05或P<0.01）。
2.2 管壁增生成分鉴定 见表3。组织学观察及图像分析：
PCNA染色胞核棕黄色者为表达阳性（增殖期）细胞，结果可见
各组血管壁3层均有其阳性染色。与胆固醇对照组比较，赤芍药
各组内膜、中膜和外膜PCNA阳性细胞比率均减少, 差异有显著
性意义（P<0.05或 P<0.01），随药物剂量加大减少有增高趋势，
但无统计学差异（P >0.05）。表明赤芍药可减低成形术后管壁
细胞增殖程度从而抑制新生内膜形成。
图2 赤芍药高剂量组兔颈动脉球囊损伤MCP-1mRNA表达
(原位杂交染色10 ×20) 内、中、外膜有少许阳性颗粒 (箭头所示)
图1 对照组兔颈动脉球囊损伤侧NADPH Oxidase
p22phoxmRNA表达(原位杂交染色10×20) 内、中、外膜
有阳性颗粒(箭头所示)
GAPDH 465bp
MCP-1 327
p22phox 316
1500
500bp
300bp
400bp
图3 赤芍药对球囊损伤术后血管组织NADPH Oxidase
p22phoxmRNA、MCP-1 mRNA表达的影响 (RT-PCR)
0:Marker; 1:对照组; 2:高剂量组; 3:中剂量组; 4:低剂量组。
表2 赤芍药对损伤术后兔颈总动脉血管内膜增生的影响(x-±s，n=8)
注：与对照组比较，*P<0.05，**P<0.01。
IELA(mm2)
0.584±0.062
0.481±0.045**
0.495±0.029**
0.535±0.039
EELA(mm2)
0.962±0.052
0.820±0.033**
0.830±0.025**
0.865±0.040**
Neointima(mm2)
0.067±0.012
0.040±0.006**
0.050±0.008**
0.068±0.013
Media(mm2)
0.328±0.012
0.337±0.027
0.335±0.030
0.330±0.015
Neo-/Media(%)
0.205±0.046
0.120±0.015**
0.150±0.029*
0.172±0.085
Neo-/EELA(%)
0.131±0.021
0.083±0.016**
0.096±0.014**
0.102±0.050
组别
对照组
高剂量组
中剂量组
低剂量组
球囊损伤侧内膜细胞明显增生，α-sm-actin免疫组化染
色呈棕黄色颗粒阳性着色，表明内膜成分主要为血管平滑肌细
胞；赤芍药各组阳性着色均较胆固醇对照组减少，赤芍药高剂
量组阳性着色明显减少。
3. 术后相关基因表达
3.1 原位杂交结果 原位杂交显示NADPH Oxidase p22phox
的杂交颗粒见于球囊损伤术后外膜、中膜及内膜（见图1）；
MCP-1见于外膜及内膜。赤芍药各组两种物质的杂交颗粒较胆
3.2 RT-PCR 结果 见图3、表4。与胆固醇对照组比较
NADPH Oxidase p22phoxmRNA 及 MCP-1 mRNA表达在赤芍药
各组均减低，其中高、中剂量组具显著性差异（P<0.01）；但赤
芍药高、中剂量组之间比较无统计学差异（P>0.05）。
固醇组分布稀疏（见图2）。
讨论
氧化应激反应激活后大量活性氧（ROS）产生在球囊损伤后
血管重塑中的作用日益受到重视。活性氧是调节血管张力和结构
的重要信号分子[4],在维持血管稳态、介导血管损伤中起关键性
作用。还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）是血管壁主
表3 赤芍药对术后动脉血管壁内、中、外膜PCNA阳性
细胞比率（％）的影响(n=8, x-±s)
51.50±5.22 71.00±2.80 32.67±3.45
30.00±6.29** 43.33±4.13** 17.67±6.59**
33.17±5.19** 44.50±9.22** 21.33±5.81**
47.83±4.54 61.50±6.89* 25.83±2.48**
内膜 中膜 外膜
注：与对照组比较，*P<0.05，**P<0.01。
组别
对照组
高剂量组
中剂量组
低剂量组
表4 赤芍药对术后血管组织NADPH Oxidase p22phoxmRNA、
MCP-1mRNA表达的影响（RT-PCR）(x-±s,n=8)
p22phox/GAPDH
0.94±0.11
0.36±0.05**
0.55±0.13
0.64±0.10
MCP-1/GAPDH
1.06±0.10
0.54±0.08**
0.86±0.06**
0.91±0.09
注：与对照组比较，**P<0.01。
组别
对照组
高剂量组
中剂量组
低剂量组
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要的氧化酶，p22phox是NADPH氧化酶活性必需的亚单位。
PTCA机械性损伤导致血管局部发生一系列复杂的病理生
理变化，使VSMC、巨噬细胞等释放多种细胞因子、生长因子、
某些血管肽类物质（AgⅡ等），这些物质可以诱导VSMC和成纤
维细胞通过NADPH Oxidase产生O2-1[2]。早期研究认为该酶主要
存在于血管壁外膜的巨噬细胞，现发现血管壁平滑肌细胞中也
有该酶存在，是活性氧产生的主要部位，当NADPH Oxidase激
活后产生的ROS可作为第二信使作用于多种胞内增殖反应级联
导致血管平滑肌细胞及外膜成纤维细胞发生增殖[5]。
本研究表明，在mRNA水平，p22phox 在胆固醇对照组表
达显著增加,药物组随着NADPH氧化酶活性表达的降低,可能
氧化应激的程度也随之减轻。血管内皮损伤后大量单核巨噬细
胞趋化并活化，由其产生的单核细胞趋化蛋白-1不仅刺激平滑
肌细胞的迁移及增殖，引起内膜过度增生，并同时吸引更多的
炎症细胞浸润，产生瀑布效应[6]。MCP-1mRNA在活性氧条件下
转录增加并刺激VSMC的迁移,去分化和调节胶原的合成[7]。而
单核细胞趋化蛋白-1的表达与脂质过氧化关系密切，有研究证
实氧化型低密度脂蛋白和氧化型极低密度脂蛋白能诱导平滑
肌细胞表达高水平的单核细胞趋化蛋白[7]。有学者认为通过在
高胆固醇血症兔颈动脉转录突变的MCP-1基因，可抑制损伤动
脉壁单核细胞浸润/激活进而减轻新生内膜形成[3]。Mori等[8]在
高胆固醇兔模型中发现MCP-1介导的单核细胞的浸润是球囊损
伤再狭窄形成的必要条件。Cipollone等[9]研究表明再狭窄患者
的血浆MCP-1呈快速和持续性升高，而没有再狭窄的患者血浆
MCP-1仅一过性升高。
本实验显示，赤芍药使MCP-1mRNA表达下调，抑制术后
血管壁巨噬细胞浸润；提示赤芍药可能通过抑制炎症反应激活
进而防止球囊损伤后的内膜增殖。球囊损伤术后再狭窄的发生
早期表现为血管内皮损伤后血小板聚集及血栓形成；晚期则表
现为血管平滑肌细胞增殖和迁移，内膜增生致血管重塑。研究
已表明赤芍药有抑制炎症因子作用及对高脂血症大鼠血小板
活化、黏附聚集有抑制作用[10]；抗凝血酶作用，促进粥样硬化
病灶的消退[11]。本研究前期工作也已证实赤芍药可抑制在体兔
颈动脉VSMC增殖、减轻胶原沉积、抑制肾素血管紧张素Ⅱ激活
等良好作用[12]。本实验更显示赤芍药能抑制NADPH Oxidase及
MCP-1表达，由此表明赤芍药减轻球囊损伤后内膜增殖程度与
其较强抗氧化活性及抗炎症反应作用有关。
参 考 文 献
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(收稿日期：2008年3月26日)