全 文 ：乌头汤膜控型缓释浓缩丸的初步研究
刘 文 ,刘 娜
(贵阳中医学院 ,贵州 贵阳 550002)
摘要 目的:制备乌头汤膜控型缓释浓缩丸。方法:选择衣膜厚度 、增塑剂的用量 、致孔剂的用量为影响药物
释放过程的主要因素 ,通过均匀设计优选出最佳包衣处方。结果:采用优选的包衣处方制备的缓释浓缩丸符合
Higuchi释放过程。结论:乌头汤膜控型缓释浓缩丸的制备有可行性。
关键词 乌头汤;膜控型缓释浓缩丸;均匀设计
中图分类号:R944 文献标识码:A 文章编号:1001-4454(2009)08-1302-03
收稿日期:2008-10-24
乌头汤来源于 《金匮要略 》,由制川乌 、麻黄 、黄
芪 、白芍 、炙甘草组成 ,具有 “温经去湿 ,散寒止痛 ”R
的功效 ,作为传统汤剂 ,乌头汤在临床上广泛用于类
风湿性关节炎 、坐骨神经痛 、寒凝头痛 、痹证等症的
治疗 〔1〕 ,但该方在使用上有一定缺陷 ,如:煎煮时费
工费时 ,服用时口感欠佳;同时 ,风湿性疾病又多为
慢性疾病 ,需要较长时间的用药并保持血药浓度的
平稳 ,而传统汤剂显然达不到这样的要求。针对以
上问题 ,将乌头汤改成膜控型口服缓释制剂 ,新剂型
不仅服用方便 ,减少了煎煮的麻烦 ,更重要的是服药
后能在较长时间内保持一定的血药浓度 ,提高了药
物的疗效和生物利用度 ,降低了药物的服用剂量和
不良反应 。本文针对剂型的核心工艺缓释衣层的组
成进行研究 ,现报道如下 。
1 仪器与材料
1.1 仪器 DZ-20型可倾斜式多功能制丸机(温
岭市林大机械有限公司);BY300-A型小型包衣机
(上海黄海药检仪器厂);ZRS-8型智能溶出仪(天
津大学无线电厂);岛津 LC-20A型液相色谱仪 ,
SPD-20A型紫外-可见检测器 , 手动进样 (日本岛
津);HT-20型柱温箱。
1.2 材料 盐酸麻黄碱对照品(中国药品生物制
品检定所 ,含量测定用 ,批号:171241-200405);乌头
汤处方中药材均购自贵阳市同济堂药店(根据 2005
年版中国药典一部各品种项下要求进行检测 ,均为
正品);乙腈为色谱纯(天津市科密欧化学试剂有限
公司 ,批号:20061022);H3PO4为分析纯 。邻苯二甲
酸二乙酯(DEP)(天津市科密欧化学试剂开发中
心 ,批号:20060519);聚乙二醇 400(PEG400)(天津
市大茂化学试剂厂 ,批号:20050518);乙基纤维素
(EC)(成都科龙化工试剂厂 ,批号:20050806)。
2 方法与结果
2.1 乌头汤膜控型缓释浓缩丸的制备
2.1.1 素丸的制备:本实验首先采用单因素考察
和正交设计法优选了制川乌 、麻黄 、黄芪 、白芍 、炙甘
草的提取工艺 ,优选后的工艺如下:取制川乌粗粉 ,
加 6倍量 70%乙醇 ,加热回流提取 3次 ,每次 1.5
h,合并提取液 , 60℃减压回收乙醇后 ,浓缩成稠浸
膏 ,备用;另取麻黄 、黄芪 、白芍 、炙甘草饮片加 6倍
量 50%乙醇 ,加热回流提取 3次 ,每次 0.5 h,合并
提取液 ,过滤 ,滤液在 60℃水浴真空条件下旋转蒸
发回收乙醇 ,浓缩至稠浸膏 。合并 2次稠浸膏并加
适量淀粉 ,塑制法制成素丸 。
2.1.2 缓释包衣丸的制备:按实验要求称取包衣
处方所需的乙基纤维素 , 加适量无水乙醇 ,超声处
理 ,溶解后再加入要求量的聚乙二醇 400和邻苯二
甲酸二乙酯 ,最后加无水乙醇稀释到要求浓度(EC
的浓度为 3.0%),混合均匀 ,即得包衣液。将浓缩
丸(素丸)置倾斜度为 45°的包衣锅中 ,调整包衣锅
的转速为 60 ～ 65r/min,吹入温度为 40 ～ 50 ℃的热
风 ,待浓缩丸的温度升高到约为 40℃时 ,进行包衣 ,
包衣增重到规定范围时 ,停止喷包衣液 ,继续吹热风
至丸面干燥 ,即可 。
2.2 盐酸麻黄碱的含量测定方法 本实验中选择
盐酸麻黄碱为指标成分 ,通过计算盐酸麻黄碱的累
积释放百分率来考察制剂的释放度。为保证测定的
准确性 ,本实验对释放介质中盐酸麻黄碱含量测定
的方法学进行了考察 。
2.2.1 色谱条件:色谱柱:迪马 KromasilC18 (5
μm, 250 mm×4.6 mm);流动相:乙腈-0.1%H3PO4
溶液(6∶94);检测波长:207 nm;流速:1.0 mL/min;
柱温:35℃;进样量:10 μL。
2.2.2 含量测定:取乌头汤缓释浓缩丸及其不含
麻黄的阴性制剂 ,剪碎 ,分别精密称取 0.1 g置 25
mL容量瓶中 ,加 0.01 mol/L盐酸 15 mL,超声处理
10 min使溶解 ,再加 0.01 mol/L盐酸稀释至刻度 ,
·1302· JournalofChineseMedicinalMaterials 第 32卷第 8期 2009年 8月DOI :10.13863/j.issn1001-4454.2009.08.028
摇匀 ,放置过夜 ,过 0.45 μm微孔滤膜。按 “2.2.1”
项下色谱条件进行测定 ,阴性样品无干扰。盐酸麻
黄碱对照品在浓度为 0.396 ～ 15.84 μg/mL范围
内 ,峰面积(y)与对照品浓度(x)呈线性关系 ,回归
方程为:y=22296x-101.39(r=0.9999, n=6);平
均加样回收率为 99.17%, RSD值为 2.09%;样品在
12 h内的稳定性以及对照品溶液的精密度良好 ,
RSD值均低于 2.0%。
2.3 释放度的测定方法 采用 2005年版中国药
典二部附录 XC溶出度测定法中第二法 ,即浆法测
定。选用桨叶的转速为 100 r/min,溶出介质的温度
为(37±0.5)℃。根据 2005年版中国药典二部附
录缓释 、控释和迟释制剂指导原则中 “释放介质”项
下规定 ,选用 0.01mol/L的稀盐酸为释放介质。分
别在 1、2.5、 4、6、 8、10、 12 h取样 0.5 mL, 过 0.45
μm微孔滤膜 ,测定溶出液中盐酸麻黄碱的含量 ,计
算累积释放百分率 。
2.4 包衣处方的筛选与优化
2.4.1 均匀设计筛选包衣处方:在参阅文献资
料〔2, 3〕和预实验的基础上 ,确定影响药物释放过程
的主要因素为衣膜厚度(以包衣增重计算)、增塑剂
的用量(占 EC用量的百分比)、致孔剂的用量(占
EC用量的百分比),因此选用 3因素 6水平均匀设
计法优化衣膜处方(因素水平见表 1),制备缓释包
衣浓缩丸 ,按 “ 2.3”项下方法测定 12 h内盐酸麻黄
碱的累积释放度 ,均匀设计实验安排及结果见表 2。
表 1 因素水平表
水平
因素
X1包衣增重/%
X2 DEP用量/%
X3 PEG用量/%
1 2.5 5.0 30
2 3.0 7.5 35
3 3.5 10.0 40
4 4.0 12.5 45
5 4.5 15.0 50
6 5.0 17.5 55
表 2 均匀设计实验安排及结果
实验号 因素X
1
X
2
X
3
结果
Q
2.5 /% Q6 /% Q12 /% Y/%
1 2 4 6 23.48 50.40 70.20 51.60
2 3 6 2 17.37 40.95 59.86 30.04
3 6 5 4 13.41 30.80 49.21 8.76
4 1 2 3 31.57 67.53 86.60 82.34
5 5 3 1 16.91 37.03 59.42 26.11
6 4 1 5 39.61 81.76 95.78 78.40
假设理想状态下制剂在 2.5 h累积释放率为
35%、在 6 h累积释放率为 65%、在 12 h累积释放
率越大越好 〔4〕 ,对释放度进行综合评分(Y),综合评
分计算方法如下:
Y=Q12 -[ (Q2.5 -35%)2 +(Q6 -65%)2] 1/ 2
式中 , Q12为制剂在 12 h累积释放率;Q2.5为制
剂在 2.5 h累积释放率;Q6为制剂在 6 h累积释放
率;Y值越接近于 100%越好 。对实验结果用 SPSS
软件 16.0版进行多元回归分析 ,得回归方程:Y=
100.62-1.27X1X2 ,复相关系数 r=0.953,决定系
数 R2 =0.908;方差分析结果 F=39.579, P=
0.003,表明该回归方程有统计学意义。
2.4.2 优化处方的确定及工艺验证:由上述二次
多项式回归方程可知 ,因素 X1与 X2的交互作用对
制剂释放速率的影响较大 ,因 X1、X2的系数为负值 ,
且 Y值越大越好 ,所以 X1、 X2应取实验范围内的最
小值;方程中不含 X3 ,则说明因素 X3在实验范围内
的取值对 Y值影响不大 ,根据实际 X3可取最小值 ,
故最优方案的近似估计为:包衣增重 2.5%, DEP用
量为 EC用量的 5.0%, PEG400用量为 EC用量的
30%。按优化处方制备 3批缓释包衣浓缩丸 ,按照
“2.3”项下测定累积释放百分率 , 3批制剂体外释放
度考察结果见表 3。
表 3 3批乌头汤膜控型缓释浓缩丸
累积释放百分率考察结果(%)
批号 取样时间 /h
1 2.5 4 6 8 10 12
081101 11.88 30.77 46.70 63.52 74.17 82.92 91.56
081102 12.08 32.57 47.42 63.63 73.36 84.03 92.28
081103 13.58 33.39 48.21 66.10 76.49 85.72 93.79
平均值 12.51 32.24 47.44 64.42 74.67 84.23 92.54
将上述 3批缓释浓缩丸的平均累积释放百分率
对时间(Mt/M∞ ～ Kt, M∞为完全释放时药量 , Mt为 t
时刻累积释放量)进行了零级 、一级和 Higuchi3种
不同释药模型的拟合 ,由拟合结果可知乌头汤膜控
型缓释浓缩丸的释放行为最接近 Higuchi释放 。拟
合结果见表 4。
表 4 体外释放模型拟合结果
模型类别 方程式 相关系数
零级 Mt/M∞ =7.06t+14.45 0.9780
一级 ln(1-Mt/M∞)=-0.21t+0.19 0.9896
Higuchi Mt/M∞ =32.79t1/2 -18.92 0.9983
3 讨论
3.1 膜控型缓释 、控释制剂是指将一种或多种包
衣材料对片剂的颗粒 、片剂表面 、胶囊的颗粒或小丸
·1303·JournalofChineseMedicinalMaterials 第 32卷第 8期 2009年 8月
等进行包衣处理 ,以控制药物的溶出和扩散而制成
延缓或控制药物释放速率 、释放时间或释放部位的
制剂 〔5〕。与骨架型缓释制剂相比 ,膜控型缓释制剂
只需应用很少量的辅料就可以达到与骨架型缓释制
剂相同的释药效果。而且 ,对中药制剂进行包衣可
以掩盖中药的不良气味 ,防止吸潮 、变色 ,还可以起
到美观的作用 。目前 ,对中药口服缓控释制剂的类
型 ,从释药机理和处方组成来看 ,多为骨架型缓释控
释制剂和单方制剂〔6, 7〕。本实验选择将传统的复方
制剂制备成膜控型缓释制剂与骨架型缓释制剂 ,可
以减少患者的服药量 ,从而也为复方缓释制剂的研
究提供参考。
3.2 本实验中曾对 3批包缓释衣膜前的素丸进行
了溶散时限的测定 ,结果表明 , 3批浓缩丸都可以在
15min之内完全溶散。而包缓释衣膜后的浓缩丸需
要在 12 h内才可以使指标成分缓慢释放接近
100%。
3.3 在实验过程中发现 ,在 12 h后 ,虽然盐酸麻
黄碱的累积释放百分率已经达到 90%以上 ,但是衣
膜中浓缩丸并没有溶散完全 ,分析原因可能是衣膜
上的孔径比较小 ,一些大分子的物质不能够自由通
过 。
参 考 文 献
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正交实验法优选补中益气汤提取工艺研究
席文胜 ,张艳玲
(广东省中医院珠海医院 ,广东 珠海 519015)
摘要 目的:优选补中益气汤的最佳提取工艺条件。方法:以补中益气汤中黄芪甲苷含量和干膏得率的综合
评分为指标 ,对影响提取的重要因素 A加水量 、B煎煮时间 、C煎煮次数进行 L9(34)正交实验设计。结果:最佳提
取工艺为药材加 10倍量水 , 煎煮 1次 ,每次 1 h。结论:优选得到的提取工艺稳定可行。
关键词 补中益气汤;黄芪甲苷;正交设计
中图分类号:R284.2 文献标识码:A 文章编号:1001-4454(2009)08-1304-03
收稿日期:2008-12-15基金项目:广东省中医药管理局科研项目资助(2008041)作者简介:席文胜(1969-),男 ,主管药师 ,主要从事医院中药制剂工作。
补中益气汤是由黄芪 、党参 、炙甘草 、白术 、当
归 、大枣 、陈皮 、柴胡 、升麻 、生姜等 10味药材组成的
复方制剂 ,由金元时期著名医家李东垣创立 ,首载于
《内外伤辨惑论 》,具有补中益气 、升阳举陷之功效 ,
用于治疗脾胃虚弱 、中气下陷症引起的体倦乏力 、食
少腹胀 、久泄 、脱肛 、子宫脱垂 〔1〕。现代药理研究发
现补中益气汤具有调节细胞免疫 、体液免疫和神经
内分泌功能的作用 ,同时还具有抗菌以及预防和治
疗肿瘤的作用 〔2-4〕 ,本项目组通过长期的临床实践及
实验研究发现补中益气汤对慢性阻塞性肺疾病稳定
期血粘度及生存质量也具有明显的改善作用 〔5, 6〕。
本实验采用传统的水煎煮提取方式 ,取影响水
煎煮提取的主要因素即加水量 、煎煮时间 、煎煮次数
3个因素 ,各取 3个水平进行 L9(34)正交试验 。以
补中益气汤的君药黄芪中的主要药效成分黄芪甲苷
含量和干膏得率为指标 ,综合考察补中益气汤的最
佳提取工艺 。
1 仪器与试药
·1304· JournalofChineseMedicinalMaterials 第 32卷第 8期 2009年 8月