全 文 ：由香茅醛到保幼激素类似物 ZR -515的
简便全合成
ZHU X H
朱新海1 , 江焕峰1＊ , 田兴山2 , 冉学光1
(1.中国科学院 广州化学研究所 , 广东 广州 510650;2.广东省农科院
生物技术研究所 , 广东 广州 510640)
摘　要:以香茅醛为起始原料 , 首先与丙酮进行羟醛缩合反应 , 继而在金属锌的存在下与 α-溴乙酸乙酯进行
Reformatskii反应得到目标碳链 ,然后再经水解 、酯化和醚化 , 最终成功地全合成了具有保幼激素活性的昆虫
生长调节剂ZR-515 及其异构体 ,即 11-甲氧基-3 , 7 , 11 -三甲基-(2E , 4E)-十二碳二烯酸异丙酯。其中具有
较高生物活性的(2E , 4E)-异构体(ZR-515)的含量达 56%。 各步所合成化合物的结构经 IR、MS 、1H NM R证
实。
关键词:保幼激素类似物;11 -甲氧基-3 , 7 , 11 -三甲基-(2E , 4E)-十二碳二烯酸异丙酯;香茅醛
中图分类号:TQ453.8　　　　文献标识码:A　　　　文章编号:0253-2417(2004)S0-0085-05
A FACILE ROUTE FOR TOTAL SYNTHES IS OF THE JUVENILE
HORMONE ANALOGUE ZR-515 FROM CITRONELLAL
ZHU Xin-hai1 , JIANG Huan-feng1 , TIAN Xing-shan2 ,RAN Xue-guang1
(1.Guangzhou Insti tute of Chemistry , Chinese Academy of Sciences , Guangzhou 510650 , China;
2.Bio -Tech Research Inst itute , Guangdong Academy of Agricultural Science ,
Guangzhou 510640 , China)
Abstract:6 , 10-Dime thylundeca-3 , 9-dien-2-one was prepared from the starting material citronellal reacting w ith
acetone via aldol condensation , followed by reacting w ith α-bromoe thyl acetate in the presence of Zn through
Reformatskii reaction to obtain target chain.After hydrolysis , esterification and etherification , the isomeric
products, isopropy-11-methoxy-3 , 7 , 11- trimethy1-(2 E , 4E)-dodecadienoate , which possess juvenile ho rmone
activity , w ere succeededly synthesized , in w hich the(2E , 4E)-stereoisomer ZR-515 , w hich showed considerably
higher activity than other isomers , amounted to 56 %.The structures of all compounds in each step were confirmed
by 1H NM R、 IR and MS.
Key words: juvenile hormone analogue;(2E , 4E)-isopropy-11-methoxy-3 , 7 , 11-trimethy l-dodeca-dienoate;
citronellal
收稿日期:2003-10-27
　作者简介:朱新海(1976-), 女 ,河南新乡人 , 硕士生 ,主要从事倍半萜类化合物的合成研究。
＊通讯联系人
第 24卷增刊
2004 年 8 月
林　产　化　学　与　工　业
Chemistry and Indust ry of Forest Products
Vol.24 Supplement
Aug.2004
　　ZR-515 ,其化学名称 11 -甲氧基 -3 ,7 , 11 -三甲基 -(2E ,4E)-十二碳二烯酸异丙酯 ,英文名称
Methoprene ,它是类保幼激素中具有广泛用途的品种之一。ZR-515作为昆虫生长调节剂 ,是一种以昆
虫特有的生长发育系统为攻击目标的新型特异性杀虫剂[ 1] 。与传统农药相比 ,它是一种具有选择性
的 、稳定的 、潜在的杀虫剂 ,再加上这类化合物与昆虫体内的激素作用相同或结构类似 ,所以一般难以产
生抗性 ,能杀死对传统杀虫剂具有抗性的害虫 。
1975年美国 Zoecon公司的 Henrick等[ 2]首先报道了 ZR-515及其它类似物的合成和生物活性 ,并
进行了深入研究 ,认为该化合物具有较高的生物活性 ,而它的 3种异构体也表现出不同的生物活性 。先
后有多篇文章[ 2～ 7]报道了 11-甲氧基 -3 ,7 , 11-三甲基-(2E ,4E)-十二碳二烯酸异丙酯的合成 。在这
些报道中 ,采用了多种合成路线和方法 ,但大多存在步骤繁琐 、反应条件苛刻 、原料昂贵难得和环境友好
性差等问题 ,不适合较大规模的制备。本研究以廉价易得的丙酮 、香茅醛和溴乙酸乙酯为原料 ,经由羟
醛缩合和 Reformatskii反应两步得到目标碳链 ,继而简便成功地合成了(2E ,4E)-异构体为主的题述化
合物 。由于所使用的原料价廉易得 ,反应条件温和 ,不需特殊仪器设备 ,因此本研究提供了一种适合较
大量合成题述化合物的可行方法。
全合成路线如下:
1　实　验
1.1　仪器与试剂
BRUKER DRX -400核磁共振仪 , 400 MHz ,溶剂 CDCl3 ,内标 TMS;Analect RFX-65A型红外光谱
仪 ,液膜法;Varian GC -3 700气相色谱仪 ,OV -1701柱;岛津 GCMS -QP5050A气质联用仪 , EI源 。
香茅醛由广州保税区中南药业有限公司提供 ,GC含量 90%;氢型强酸性阳离子交换树脂由市售
732
#钠型强酸性阳离子交换树脂经多次酸交换处理并烘干后制得;柱层析用硅胶 H 为化学纯试剂 ,其
余试剂及溶剂均为分析纯 。
1.2　6 ,10-二甲基-十一碳 -3 ,9-二烯-2-酮(2)的合成
在250 mL 三口烧瓶中加入 15.4 g(0.1 mol)香茅醛 、 35 mL 丙酮 ,在冰水浴搅拌条件下逐滴加入
20 mL 10%的氢氧化钠水溶液 ,滴加完毕后 ,升至室温条件下继续反应 10 h;加入 1 mol/L H2SO4中和
至中性 、分液 ,水相用乙醚萃取(50 mL×3 次);合并有机相 、水洗 ,饱和 NaHCO3洗 ,水洗;饱和食盐水
洗 ,无水 Na2SO4干燥 、过滤 、脱溶 ,得到含有脱水和未脱水产物的混合物。
在 250 mL 三口烧瓶中加入 20.4 g(0.2 mol)醋酸酐 ,30.8 g(0.4 mol)吡啶和 50 mL 二氯甲烷 ,冰
水浴搅拌条件下逐滴加入上步所得混合物在 50 mL 二氯甲烷中的溶液 ,滴加完毕后室温下继续反应 6
h ,向反应液中加入一定量的冰水混合物 ,搅拌;氯仿萃取(30 mL×3次),合并有机相 ,加入 2 mol/L HCl
至弱酸性;分液 ,有机相用饱和 NaHCO3洗至中性 、水洗 ,饱和食盐水洗 、无水 MgSO4干燥 、过滤 、脱溶得
无色液体酮 2 14.0 g ,产率 72.2%, GC 含量 92%。气相色谱显示 , 3E -与 3Z -异构体的含量比约为
86　 林　产　化　学　与　工　业 第 24 卷
7∶2。IR膜 ν(cm-1):2964 ,1739(C O), 1676 ,1628(C C);1H NMR(CDCl3 ,400 MHz)δ:0.88 ～ 1.64
(m ,6H),1.96[ s ,6H ,(CH3)2C C] ,2.13 ～ 2.22(m ,4H ,CH2 —C C),2.48(s ,3H ,CH3 —C O), 5.30
(t , 1H , J =6.4 Hz , 9-CH ), 6.04(d ,1H , J =15.6 Hz , 3-CH ),6.74(dt , 1H , J =7.6 Hz , J =15.6
Hz ,4-CH );MS:m/ z 194(M+ ,1),179(1), 136(63),121(38),109(13),95(23),69(25), 43(100)。
1.3　3 ,7 ,11-三甲基 -2 ,4 , 10-十二碳三烯酸乙酯(3)的合成[ 8 ～ 9]
在250 mL 三口烧瓶中加入 60 mL 无水四氢呋喃(经钠丝回流蒸馏得到)、10 g(0.15 mol)锌粉 、
2 mL溴乙酸乙酯和少许碘 ,通氮气 、搅拌 、加热至反应开始后 , 停止加热 ,逐滴加入酮 2 5.8 g(0.03
mol)、6 mL 溴乙酸乙酯和 20 mL 无水四氢呋喃的混合溶液 ,反应液自行回流;滴加完毕后 ,继续保持反
应液轻微回流 9 h后 ,停止反应 ,使自然冷却;向反应液中加入少许碎冰 ,滴加 1mol/L 的 H2SO4中和至
中性 、过滤 、弃去沉淀物 ,滤液用乙醚萃取(30 mL×3次),合并有机相 ,依次用饱和 NaHCO3 溶液洗 、水
洗 、饱和食盐水洗 、无水 MgSO4 干燥 。过滤 、脱溶得三烯酸乙酯 3粗产品 6.4 g ,经硅胶柱层析提纯[石
油醚/丙酮(100∶1)洗脱] ,得 3 5.7 g ,产率 72.0 %、GC 含量 95 %。气相色谱显示 ,2E ,2Z 异构体约占
56%。IR(膜)ν(cm-1):1724(C O), 1647 , 1603(C C);1H NMR(CDCl3 , 400 MHz)δ:0.87(d , 3H ,
J =6.0Hz ,CH3), 1.23(t , 3H , J =7.2 Hz ,2CH3), 1.52 ～ 1.62(m , 3H ,CH ,CH2), 1.98(m , 9H , 3CH3)2.
24(m ,4H , 2CH2),4.09(q , 2H , J =7.2 Hz ,OCH2), 5.02(s , 1H , 10-CH ), 5.56 、5.73(ss , 1H , 2 -CH
,2Z 、2E), 6.12 、7.44(m , 2H , 4 、5 -CH );MS:m / z 264(M+ , 4), 221(6), 195(5), 176(24), 161
(12),149(21), 131(18), 121(44), 109(32),95(44),81(37),69(94), 55(50),43(92),41(100)。
1.4　3 ,7 ,11-三甲基 -2 ,4 , 10-十二碳三烯酸(4)的合成[ 8]
将 8.7 g(33 mmol)酯 3 、20 mL 乙醇 、20 mL 20 %NaOH 溶液依次加入 100 mL 三口烧瓶中 ,加热
回流 12 h ,减压蒸馏蒸去乙醇 。将剩余反应液用乙醚萃取(20 mL×2次),弃去有机层 ,水层用 1 mol/L
H2SO4 酸化 、乙醚萃取(20 mL×3次)、合并有机相;水洗 、饱和食盐水洗 、无水 Na2SO4干燥 、过滤 、脱溶
得三烯酸 4 6.6 g ,产率 84.7%,GC含量88%。 IR(膜)ν(cm-1):3413(COOH),1712(C O), 1639 ,1603
(C C), 977 , 943;1H NMR(CDCl3 ,400 MHz)δ:0.85(3H , t , J =6.0 Hz ,CH3),1.23 ～ 1.62(3H ,m ,CH ,
CH2),1.98(9H , m , 3CH3), 2.24(4H , m , 2CH2), 5.02(1H , s , 10 -CH ), 5.59 、5.71(1H , ss ,
2-CH , 2Z 、2E),6.12 、7.44(2H , m ,4 、5 -CH ), 10.70(1H ,br.s , COOH);MS:m / z 236(M+ , 3),
221(1),180(7),161(2), 147(7), 137(67), 136(22), 121(26), 111(36), 109(32), 95(35), 81(82), 69
(56),55(61),43(27),41(100)。
1.5　3 ,7 ,11-三甲基 -2 ,4 , 10-十二碳三烯酸异丙酯(5)的合成
将 1.2 g(10 mmol)氯化亚砜加入带有酸性尾气吸收装置的 50 mL 三口烧瓶中 ,外设冰水浴冷却 ,
搅拌下逐滴加入酸 4 2.4 g(10 mmol),加入速度使反应放出气体的速度不过于剧烈 。加入完毕后 ,撤去
冰水浴 ,使自然升温至室温 ,继续反应 1 h ,通 N2 20 min ,以排尽反应中生成的氯化氢和二氧化硫;停止
通N2 ,室温搅拌条件下缓慢滴加异丙醇 1.5 mL(20 mmol),滴加完毕后 ,继续室温搅拌反应 2 h ,用 5%
Na2CO3溶液洗至中性 ,分出有机层 ,依次用水 、饱和食盐水洗涤;无水 MgSO4干燥 、过滤 、脱溶 ,得粗产
品 ,经硅胶柱层析提纯[石油醚/丙酮(100∶1)洗脱] ,得淡黄色液体 5 6.7 g ,产率 90.3%,GC 含量 97%;
1
H NMR分析 2E ,4E 异构体含量为 56 %。 IR(膜)ν(cm-1):1712(C O),1639 , 1603(C C), 1452 ,
1383 ,1255 , 1160 ,1072 ,1041 , 982 , 970;1H NMR(CDCl3 , 400 MHz)δ:0.87(d , 3H , J =6.0 Hz ,CH3), 1.
23(d , 6H , J =6.4Hz , 2 -CH3), 1.52 ～ 1.62(m , 3H , CH , CH2), 1.98(m , 9H , 3-CH3), 2.24(m , 4H , 2 -
CH2),5.03(m ,1H ,OCH), 5.07(s ,1H ,10-CH ), 5.56 、5.64(ss , 1H , 2-CH , 2Z 、2E), 6.12 、7.44
(m ,2H ,4 、5-CH );MS:m /z 278(M+ ,1), 235(11), 221(4), 193(11),191(25), 175(16), 156(13),
147(14),137(20),135(18),123(22), 111(35), 109(62), 95(27), 81(43), 69(88), 67(27), 55(27), 43
(45),41(100)。
1.6　11-甲氧基 -3 ,7 , 11-三甲基-(2E ,4E)-十二碳二烯酸异丙酯(1)的合成[ 9]
增刊 朱新海 , 等:由香茅醛到保幼激素类似物ZR-515 的简便全合成 87　
将 2.8 g(10 mmol)5 、1.3 g(40 mol)甲醇 、0.4 g 氢型强酸性阳离子交换树脂依次加入 50 mL 三口
烧瓶中 ,混合物在搅拌下加热至 60 ℃反应 24 h ,停止反应 ,自然冷却 ,加入少量乙醚稀释 、过滤 、脱溶所
得产品经硅胶柱层析提纯[石油醚/丙酮(100∶1)洗脱] ,得黄色液体 1 2.3 g ,产率 74.2%, GC 含量
92%;1H NMR分析 2E , 4E 异构体含量为 56%。 IR(膜)ν(cm-1):1712(C O), 1639 , 1603(C C),
1452 ,1383 ,1255 ,1160 ,1088(CH3O—C),1072 ,1041 ,980 ,968;1H NMR(CDCl3 , 400 MHz)δ:0.9(d ,3H ,
J =6.0 Hz ,CH3),1.1 ～ 1.7(m , 19H , CH , 3CH2 , 4CH3), 2.0(m , 2H , —CH2 —C C),2.3(d ,3H , J =1.
2Hz ,CH3 —C C),3.2(s ,3H ,OCH3),5.0(m ,1H , OCH), 5.55 、5.64(ss ,1H ,2 -CH , 2Z 、2E), 6.06 、
7.53(m ,2H ,4 、5-CH );13C NMR(CDCl3 ,100 MHz)δ:13.9 , 19.6 ,21.3 ,22.0 ,24.9 ,33.2 ,37.2 , 40.
1 ,40.5 ,49.0 , 66.7 , 116.3 , 118.2 , 128.8 , 134.8 , 135.8 ,137.6 , 150.8 , 152.1 , 165.9 , 166.8;MS:m/ z
310(M + , 0.2),278(2),236(1),235(2),221(2),193(3),192(1),153(8), 137(6),111(16),109(12),95
(8), 73(100),69(17),55(14),43(23), 41(14)。
2　结果与讨论
本实验以天然产物单萜醛香茅醛为起始原料 ,经过与丙酮的羟醛缩合反应以及与溴乙酸乙酯的
Refo rmatskii反应 ,成功合成了目标产物的倍半萜碳链。与以往文献方法相比 ,合成目标碳链的方法步
骤简单 ,原料香茅醛及反应试剂丙酮 、溴乙酸乙酯 、锌粉等均价廉易得 ,可在室温下反应 ,或在不高的温
度下回流 ,均具有安全 、易于操作等特点 。
醛与丙酮进行羟醛缩合反应通常得到含有已脱水的烯烃和未脱水的醇两种混合物的粗产品 ,文
献[ 8 ,10]中一般采用加入少量碘后进行减压蒸馏的方法得到纯的脱水产物烯。本实验在合成化合物 2
时 ,对此脱水反应进行了多次实验发现 ,通过减压蒸馏得到的产品经气相色谱 -质谱联用分析显示 ,得
到了同一分子质量的多组峰 ,解释为生成的双键发生了异构化 。因而 ,汪冶等对此脱水反应进行了改
进[ 11] ,采用低于室温条件下加入醋酸酐和吡啶进行脱水反应 ,所得产物经气相色谱-质谱联用分析显
示 ,无需进一步纯化 ,即可得到 GC含量达 92%的目标产物 ,且所得产物的气相色谱结果中仅含有以 E
型异构体为主的目标结构的顺反两种异构体 , E/Z 约为 7/2。
此外 ,3 ,7 , 11-三甲基 -2 ,4 , 10-十二碳三烯酸异丙酯(5)与甲醇进行醚化反应合成题述化合物 1 ,
以往文献中系采用传统的烯烃烷氧汞化 -去汞法的两步反应进行[ 8] ,由于该反应空间位阻的原因 ,此方
法用于制备目标三级醚的选择性不高。又由于 5中含有三个双键 ,因此需要寻求一种高选择性的醚化
方法 。作者对此醚化步骤进行了研究 ,采用氢型强酸性阳离子树脂催化下的一锅煮的方法 ,高选择性地
合成了目标醚 ,且所用催化剂价廉易得 、可重复使用 ,醚化反应条件温和 ,操作简单 。实验研究显示 ,醚
化反应的温度 、时间 、醇烯比及催化剂用量等条件对原料转化率和目标产物选择性都具有不同程度的影
响 ,经过多组实验探索发现 ,当采用文中所述反应条件时 ,可以得到最佳的原料转化率和目标产品的选
择性 。
3　结　论
以天然产物香茅醛为起始原料 ,经过 5步反应 ,首先与丙酮进行羟醛缩合反应 ,继而在金属锌的存
在下与 α-溴乙酸乙酯进行 Reformatskii反应得到目标碳链 ,然后再经由水解 、酯化和醚化 ,最终成功地
全合成了具有保幼激素活性的昆虫生长调节剂ZR-515[ 11-甲氧基 -3 ,7 , 11-三甲基 -(2E , 4E)-十二
碳二烯酸异丙酯]及其异构体。文中所提出的合成路线及各步的具体反应方法 ,具有成本低 、反应条件
温和 、操作简便 、无需特殊设备 、试剂价廉易得及环境友好等优点 ,且目标产物中具有较高生物活性的
(2E ,4E)-异构体(ZR-515)的含量可达 56%。因此 ,这是一条较为实用的合成保幼激素类似物 ZR-
515的路线方法 ,具备实现工业化生产的可行性 。
88　 林　产　化　学　与　工　业 第 24 卷
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增刊 朱新海 , 等:由香茅醛到保幼激素类似物ZR-515 的简便全合成 89