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中药前胡物质基础的系统研究



全 文 :学 报
JournalofChinaPharmaceuticalUniversity 2010, 41(3):203-207
中药前胡物质基础的系统研究
孔令义*
(中国药科大学天然药物化学教研室 ,南京 210009)
摘 要 针对中药前胡在中医药学中的重要地位和研究现状 , 对中药前胡的生物活性成分开展了深入系统的研究。
以前胡中的化学成分为主线 ,以药理学指标为指导 , 对其有效成分和生物活性成分进行了提取分离 、结构鉴定 、对映体拆
分 、结构修饰和全合成等系统深入的研究。在此基础上对前胡代用品使用的合理性 、前胡质量标准的制订 、前胡中特征性
成分的分离方法 、结构测定方法等内容开展了系统研究。本文旨在阐明前胡临床疗效的物质基础 , 并在此基础上制订前胡
的质量标准 , 为研究和开发具有我国特色 、并具有自主知识产权的新药奠定基础。
关键词 前胡;物质基础;系统研究
中图分类号 R284  文献标识码 A  文章编号 1000-5048(2010)03-0203-05
SystematicresearchofthematerialbaseofRadixPeucedani(Qianhu)
KONGLing-yi*
DepartmentofNaturalMedicinalChemistry, ChinaPharmaceuticalUniversity, Nanjing210009 , China
Abstract RadixPeucedani(Qianhu), therootofPeucedanumpraeruptorumDunnorPeucedanumdecursivum
(Miq.)Maximo(Umbeliferae), possessestheeficacyofdispelingwind-heat, relievingcoughandreducingspu-
tum.Ithasbeenusedforthetreatmentofcoldsandheadaches, cough, dyspnealfulnessandtightnessinthe
chest, etc.BoththeTraditionalChineseMedicine(TCM)theoryandtheclinicalpracticehaveprovedthatRadix
PeucedaniisanimportantChinesemedicinesforcuringrespiratorydiseases.Inthelightoftheimportanceandre-
searchstatusofQianhu, thisprojectfocusedonthechemicalconstituentsofQianhu, guidedbythepharmacologi-
caleficacyofitsclinicalrelevance.Aseriesofsystematicstudieshavebeencarriedout, whichincludingtheex-
tractionandseparation, structuralelucidation, enantiomerseparation, structuralmodificationandtotalsynthesisof
bioactiveconstituentsofQianhu.Basedonthesesystematicstudies, furtherstudieswerefoucusontherationality
evaluationoftheuseofitssubstitutes, scientificalydesignofitsqualitycontrolstandards, theseparationand
structuralelucidationofitscharacteristicconstituents, etc.Themaingoalistoclarifythematerialbasisofthe
clinicaleficacyofQianhuandproposeascientificqualitycontrolstandardforthedevelopmentofthenewdrugs
withChinesecharacteristicsandindependentintelectualpropertyrights.
Keywords RadixPeucedani;materialbasis;systematicresearch
ThisworkwassupportedbytheNationalNaturalScienceFoundationofChina(No.29872058);theScienceFoundationforYoung
ScholarsofJiangsuProvince(No.BQ96019);andtheTeachingandResearchAwardProgramforOutstandingYoungTeachersin
HigherEducationInstitutionsofMOE, P.R.China(No.200120)
ThisworkwasawardedfortheFirstprizeoftheNaturalScienceAwardofHigherEducationofChinain2009 byMinistry
ofEducation
  中药前胡(RadixPeucedani)为伞形科植物白花前胡 (Peucedanumpraeruptorum Dunn)和紫花前胡 [ Peucedanum
203
* 收稿日期 2010-04-13  *通讯作者 Tel:025 -83271405 E-mail:cpu lykong@126.com
基金项目 国家自然科学基金资助项目(No.29872058);江苏省青年科技基金资助项目(No.BQ96019);高等学校优秀青年教师教学
科研奖励计划资助项目(No.200120)
获奖成果 本项研究荣获教育部授予的 2009年度 “高等学校自然科学奖 ”一等奖
学 报   JournalofChinaPharmaceuticalUniversity 第 41卷
decursivum(Miq.)Maxim]的干燥根 , 主要分布于浙江 、江
西 、安徽 、江苏等省 , 是一味已有 1 500多年药用历史的常
用中药 , 在南北朝陶弘景所著 《名医别录》中始有记载 , 此
后在历代本草和《中华人民共和国药典》中均有收录。 传
统中医理论认为 , 该药可降气化痰 , 宣风散热 [ 1] , 临床上常
将其与其他药物组成复方使用 , 如著名的方剂前胡汤 、前
胡饮 、前胡犀角汤等。 20世纪 70年代末 , 白花前胡丙素显
著的扩张冠状动脉作用引起了国内外学者的关注 [ 2] ,其后
便开始了中药前胡化学成分和药理活性的系统研究。
本课题组在江苏省青年科技基金(No.BQ96019)、高等
学校优秀青年教师教学科研奖励计划(No.200120)和国家
自然科学基金(No.29872058)资助下 , 经过 20多年的攻关
研究 , 系统地研究了前胡的物质基础 , 并在此基础上对前
胡代用品使用的合理性 、前胡科学质量标准的制订 、前胡
中特征性成分的分离方法 、结构测定方法 、活性成分结构
修饰和全合成等内容进行了系统研究 ,基本阐明了前胡临
床疗效的物质基础 , 提高了前胡的质量标准 , 并为进一步
开发新药奠定了基础。研究成果荣获教育部授予的 2009
年度 “高等学校自然科学奖”一等奖。
1 白花前胡化学成分的系统研究
多种类型的香豆素类化合物是前胡的主要成分和生
理活性成分 , 此外尚含有挥发油 、色原酮 、黄酮 、聚炔 、木脂
素 、简单苯丙素衍生物等 [ 3-4] 。本课题组对中药前胡的主
流品种白花前胡的化学成分开展了系统研究 , 首次确定了
中药前胡中舒张支气管平滑肌 、钙离子拮抗的有效成分 ,
从物质基础的角度基本阐明了中药前胡的临床功效 , 也在
一定程度上说明了前胡中的多种化学成分通过多个靶点
起到治疗呼吸道疾病的作用 [ 5-11] 。 首次将高速逆流色谱
(HSCCC)应用到香豆素成分的分离制备中 , 建立了 HSCCC
分离香豆素成分的方法学 ,为应用 HSCCC分离其他香豆素
成分提供了范例 [ 12] 。
1.1 白花前胡中钙离子拮抗活性成分的分离和鉴定
传统中医学认为前胡是治疗支气管炎以及胸痛(即现
代医学中的冠心病)的有效药物。已有的电生理实验和同
位素标记实验证实白花前胡中的香豆素类化合物主要通
过阻滞钙离子的跨膜内流而发挥各种生理作用。为此 , 本
课题组对白花前胡根化学成分进行了系统研究 , 以钙离子
拮抗活性为指标进行跟踪分离 ,从白花前胡的石油醚提取
物分离得到该香豆素类成分 , 经波谱方法鉴定为白花前胡
甲素。
1.2 白花前胡化学成分的系统研究
白花前胡中的主要成分为香豆素类化合物 , 极性较
小 , 集中在石油醚部位。为进一步阐明白花前胡有效部位
的物质基础 [ 13] ,对白花前胡根的石油醚提取物进行了系统
的分离纯化 [ 14-18] ,共得到并鉴定香豆素类化合物 42个 , 其
他类化合物 4个 ,其中新化合物 10个。此外结合以上化合
物的结构测定 ,对白花前胡中特征性成分角型二氢吡喃香
豆素的结构测定方法进行了系统研究 , 总结了这类化合物
平面结构 、相对构型 、绝对构型的测定方法和程序 [ 19-22] 。
1.3 白花前胡茎叶化学成分的分析
白花前胡的特征性成分为角型二氢吡喃香豆素 ,以白
花前胡甲素的含量最高 ,通过 RP-HPLC对白花前胡根和茎
叶进行分析比较 ,发现白花前胡的茎叶具有与根相似的化
学成分 ,而且白花前胡甲素的含量高于根 , 提示经深入研
究后白花前胡茎叶有可能成为白花前胡根的代用品 [ 23-26] 。
1.4 白花前胡化学成分的分离方法研究
从白花前胡中已分离得到了多种香豆素化合物 ,但所
采用分离方法主要是硅胶柱色谱 、制备型 HPLC等固-液色
谱的方法。而 HSCCC是基于液-液分配的一种新型色谱分
离技术 ,由于不使用固体固定相 , 故不存在固体吸附剂引
起的不可逆吸附和样品变性问题。 本研究的主要目的是
对 HSCCC分离纯化中药化学成分方法学进行研究 , 探索
HSCCC分离不同极性化合物的方法学规律 , 因而选择白花
前胡中香豆素化合物作为弱极性化合物的研究对象 , 对
HSCCC分离该类化合物的两相溶剂系统的选择开展了系
统研究。通过大量实验 , 研究了白花前胡提取物中主要组
分在不同溶剂体系中的分配特性 , 并将梯度洗脱技术引入
到 HSCCC分离过程中 , 从白花前胡提取物中一步分离纯化
得到白花前胡甲素 、白花前胡乙素 、前胡香豆素 D、Pd-Ib等
化合物 [ 12] 。
2 紫花前胡生物活性成分和化学成分的系统研究
中药前胡正品之一紫花前胡主要含有钙离子拮抗活
性的线型二氢吡喃香豆素和抑制血小板聚集的线型呋喃
香豆素苷 [ 27] 。本课题组对紫花前胡的抗血小板聚集活性
成分和其他化学成分进行了系统研究 [ 28-30] 。
2.1 紫花前胡抗血小板聚集活性成分研究
为寻找具有显著生物活性的化学成分 , 从紫花前胡根
中分离得到的线型呋喃香豆素苷类化合物 , 经活性筛选具
有显著的抗血小板聚集作用 ,可以认为是紫花前胡抗血小
板聚集的主要活性成分 , 与中药前胡的某些临床功效(呕
逆 、胸膈满闷等)相符。
应用对 ADP诱导的小鼠血小板聚集模型对紫花前胡
的提取物进行了筛选 , 发现甲醇提取物具有显著活性。进
而对甲醇提取物进行了系统的分离纯化 , 共鉴定得到线型
呋喃香豆素苷类化合物 6个 , 其中新化合物 1个。活性筛
选表明 ,紫花前胡苷和 DecurosideⅤ具有显著的抗血小板
聚集活性。
2.2 紫花前胡化学成分的系统分离和结构测定
应用多种分离方法从紫花前胡根中共分离鉴定了 23
个化合物 ,其中新化合物 9个 , 7个化合物为首次从紫花前
204
第 3期 孔令义:中药前胡物质基础的系统研究
胡中分离得到 [ 31-32] 。结合以上化合物的结构测定 , 对紫花
前胡中特征性成分线型二氢吡喃香豆素和线型二氢呋喃
香豆素的结构研究方法进行了系统研究 , 总结了这两类化
合物平面结构 、相对构型 、绝对构型的测定方法和程序 , 有
力地推动了这两类化合物的结构研究 [ 33-34] 。首次从紫花
前胡中分离得到了角型呋喃香豆素 Columbianadin, 该类化
合物的发现 , 丰富了紫花前胡的化学成分类型 , 对前胡属
植物化学分类学有一定意义。
2.3 紫花前胡茎叶化学成分的研究
通过对紫花前胡茎叶的系统研究 , 分离得到 7个化合
物 [ 35] 。以 RP-HPLC对紫花前胡根和茎叶进行分析比较 ,
发现紫花前胡的茎叶与根的化学成分有明显差别 , 茎叶中
特征成分 Pd-C-I的含量很低。本研究首次阐明了紫花前
胡根和茎叶化学成分的异同 , 并为紫花前胡药材的质量控
制提供了依据。
2.4 紫花前胡化学成分的分离方法研究
本课题组成功地建立起利用高速逆流色谱从紫花前
胡中分离和纯化香豆素类化合物的方法 [ 36] 。以待分离目
标成分在两相系统中的分配系数作为溶剂系统的选择依
据 , 通过大量实验 , 研究了紫花前胡提取物中主要组分在
不同溶剂体系中的分配特性 , 发现当采用石油醚-乙酸乙
酯-甲醇-水(5∶5∶7∶4)系统时 ,相关化合物具有较适宜的分
配系数 , 因此用来作为 HSCCC的两相溶剂系统。其中 Pd-
D-V首次以纯品的形式分离得到 ,说明了 HSCCC的分辨能
力很高 , 在分离纯化天然产物活性成分方面具有一定的优
越性。
3 3种前胡属植物化学成分的研究
2000版以前的《中华人民共和国药典 》收载的前胡正
品为白花前胡和紫花前胡 , 其中白花前胡为主流品种。 但
在我国的部分地区前胡属的某些植物如泰山前胡 、武隆前
胡 、南川前胡也在民间作为前胡使用。为了系统评价 3种
前胡属植物作为正品前胡代用品的合理性 , 本课题组对这
3种前胡属植物的化学成分开展了较为系统的研究。从泰
山前胡 [ Peucedanumwawri(Wolf)Su] 、武隆前胡(Peuce-
danum wulongense)和南 川 前 胡 [ Peucedanum dissolutu
(Diels)wolf]中共分离鉴定了 41个化合物 , 其中 28个为
香豆素类化合物 , 包括新化合物 4个 [ 37-41] 。
结果表明泰山前胡和武隆前胡主要含有角型二氢吡
喃香豆素类化合物 , 与白花前胡相近 , 从物质基础的角度
作为前胡的代用品是合理的。而南川前胡主要含有线型
呋喃和线型二氢呋喃母核的香豆素类化合物 , 与白花前胡
和紫花前胡的化学成分差别都较大 , 故不宜作为中药 “前
胡”的代用品。该结果为中药前胡资源的挖掘和整理提供
了科学依据。
4 白花前胡和紫花前胡质量控制方法的研究
在对前胡深入系统的有效成分和化学成分研究的基
础上 ,对白花前胡和紫花前胡的质量控制方法开展了系统
研究。应用 TLC及 HPLC, 对白花前胡 、紫花前胡进行了定
性定量分析 ,建立了基于特征性成分的薄层色谱鉴别方法
以及特征成分的含量测定方法 , 并起草了白花前胡和紫花
前胡药材的质量标准 , 已被 2010版《中华人民共和国药
典》收录。以本课题组多年的研究成果作为主要依据之
一 [ 42] , 2010版《中华人民共和国药典 》已正式将白花前胡
和紫花前胡列为两个品种载入药典。
5 白花前胡甲素的光学拆分和对映体的活性比较
本课题组对组成白花前胡甲素的一对对映体进行了
深入研究。应用 HPLC手性柱对白花前胡甲素进行了光学
拆分 ,得到光学纯度的白花前胡丙素(+)-praeruptorinA及
其对映体(-)-praeruptorinA, 并应用化学沟通的方法验证
了这两个化合物的绝对构型。生物活性研究表明 , (+)-
praeruptorinA(右旋体)对大鼠主动脉环收缩的舒张活性明
显强于(-)-praeruptorinA(左旋体)。应用计算机模拟对
接的方法从理论上阐明了这对对映体与蛋白靶点在三维
空间相互结合力的不同而导致生物活性上呈明显差别的
原因。这样从实验和理论上研究组成中药有效成分消旋
体的一对对映体之间的生物活性的差别 , 对深化中药物质
基础的研究具有示范和推动作用。
6 白花前胡和紫花前胡中典型化合物的结构修饰及全
合成
  本课题组对白花前胡和紫花前胡的主要活性成分进
行了全合成和结构修饰 [ 43-48] , 全合成了 8-甲氧基补骨脂
素 ,并合成了一系列结构简化类似物 , 初步探讨了构效关
系。对白花前胡丙素进行了结构修饰 , 保留其母核 , 通过
改变酰基结构和手性碳原子构型得到 18个结构修饰产物 ,
其中两个产物钙离子拮抗活性强于白花前胡丙素。对白
花前胡和紫花前胡中角形二氢吡喃香豆素和线形二氢吡
喃香豆素类化合物开展了全合成 , 成功地将双键的不对称
双羟基化反应应用到这两类化合物的合成中 , 并且对所有
结构修饰和全合成产物进行了活性筛选。本研究是对前
胡物质基础研究的进一步深入和拓展 , 为扩大化合物来
源 ,寻找源于中药有效成分的先导化合物提供了重要线索。
7 结 语
经过 20多年的攻关研究 ,本课题组从物质基础的角度
基本阐明了中药前胡的临床功效 , 研究成果在国内外具有
较大影响。 2002年在江苏省科技厅组织的对本课题组承
担的江苏省青年科技基金项目 “中药前胡化学成分和生物
205
学 报   JournalofChinaPharmaceuticalUniversity 第 41卷
活性的系统研究”的鉴定会上 , 当时已取得的成果(本成果
的部分内容)被鉴定委员会专家鉴定为 “达到国际领先水
平” 。由本项目发展起来的课题 “中药前胡总香豆素候选药
物研究”最近已被列入国家科技重大专项资助项目。本领
域国际著名刊物 NaturalProductReport(IF7.450)、Journal
ofChromatographyA(IF3.756)多次大篇幅引用本项目的
研究成果 , 说明本研究成果在国际上有重要影响。国家药
典委员会委托本课题组研究起草了 2010年版《中华人民共
和国药典》中白花前胡和紫花前胡的质量标准 , 已正式颁
布出版 , 这说明本课题组的研究成果也得到我国药品监管
部门的认可。 本课题组将继续围绕中药现代化进程中的
关键科学问题 , 充分应用现代科学理论和高新技术 , 通过
多学科联合攻关 , 争取在中药物质基础研究领域取得更多
科研成果。
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