全 文 ：收稿日期:2001-03-12
文章编号:1006-2858(2001)05-0327-02
奥沙米特合成工艺的研究
刘　翔1 , 刘庭辉2 , 刘百里3
(1.沈阳市第六人民医院 ,辽宁 沈阳　110006;　2.沈阳市胸科医院 ,辽宁 沈阳　110044;
3.沈阳药科大学 制药工程学院 ,辽宁 沈阳　110016)
摘要:以邻苯二胺为起始原料 ,经 4 步反应合成了 H1-组胺受体拮抗剂奥沙米特。作者研究了 4 步
反应的工艺条件 , 如合成化合物 5 时 , 改变二苯甲醇与无水哌嗪的投料比;合成化合物 4 时 ,文献
缩合剂为氢氧化钾和相转移催化 ,改为乙醇钠为缩合剂;合成化合物 1 时 , 溶剂由甲苯改为 DMF ,
使每步反应的收率都有所提高。
关键词:奥沙米特;H1-组胺受体拮抗剂;合成
中图分类号:R 914.5　　　文献标识码:A
　　奥沙米特(oxatomide , 1),化学名为 1-[ 3-[ 4-
(二苯甲基)-1-哌嗪基] 丙基] -1 , 3-二氢-2H-苯并
咪唑-2-酮 ,是 H1-组胺受体拮抗剂[ 1] 。临床用于
治疗成人变应性鼻炎 、荨麻疹 、皮肤瘙痒症 、结膜
炎 、湿疹 、皮炎和食物过敏及小儿支气管哮喘 ,对
慢性湿疹有特效 。剂量小 、副作用小是其特点。
设计以邻苯二胺(2)为起始原料 ,经环合 、缩合水
解和缩合反应合成(1),其合成路线如图 1 。
Fig.1　The synthetic route of oxatomide
　　本路线原料易得 ,工艺简单 ,均为常规反应。
作者对化合物 5 、4 、1的合成进行改进 ,取得满意
结果 。
1　实验部分
1.1　N-二苯甲基哌嗪(5)的合成[ 2 ,3]
取二苯甲醇 9.2 g(0.05 mol)、四氯化碳
30 mL ,置二口瓶中 ,搅拌均匀后 ,室温下滴加二
氯亚砜7.6 mL ,回流反应5 h ,蒸出四氯化碳和过
量的二氯亚砜 ,残液移至分液漏斗中备用。
取无水哌嗪 17.0 g(0.198 mol)和二甲苯
80 mL ,加入三口瓶中 ,升温 67 ～ 70℃,哌嗪溶解
后 ,保持此温度 ,缓慢滴加二苯氯甲烷(上述自
制),滴毕 ,回流反应3 h ,反应液冷至室温 ,将反应
液移至分液漏斗中 ,用 10%盐酸提取 3次(20 mL
×3),再用氯仿洗水层 3次(10 mL ×3)。最后水
层用浓氢氧化钠液调 pH10左右 ,析出大量沉淀 ,
过滤 , 干燥 , 制得(5)7.7 g , mp 66 ～ 70℃(文献
65℃[ 4]),收率 75.3%(文献 61.0%[ 5])。
1.2　1-异丙烯基-1 , 3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
(3)的合成[ 5]
取(2)16.2 g(0.15mol)、乙酰乙酸乙酯21.5 g
(0.165 mol)和氢氧化钾乙醇液1.5 mL(氢氧化钾∶
乙醇=1∶10)加入附分水器三口瓶中 ,再加二甲苯
140 mL ,加热回流反应6 h(分出二甲苯约70 mL)。
反应液冷却至 4℃,析出固体 ,抽滤 ,水洗 ,得粗品
18.8 g ,加稀乙醇30 mL重结晶 ,制得(3)17.0 g ,
mp 121～ 122℃(文献 121℃[ 4]),收率 65.2%。
第 18 卷 第 5 期
2 0 0 1 年 9 月
沈　阳　药　科　大　学　学　报
Journal of Shenyang Pharmaceutical University
Vol.18 　No.5
Sep.2001 p.327
DOI :10.14066/j.cnki.cn21-1349/r.2001.05.005
1.3　1-(1-氯丙基)-1 , 3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
(4)的合成[ 6]
取无 水 乙 醇 18.7 mL 和 金 属 钠 0.8 g
(0.034 8 mol)加入三口瓶中 , 待金属钠反应完
全 ,加(3)3.5 g(0.02 mol),搅拌溶解 ,缓慢滴加
1 ,3-溴氯丙烷4.4 g(0.028 mol),加热回流反应
7 h , 趁热过滤 , 水浴下往滤液中加浓硫酸
2.4 mL ,室温水解 2 h , 加蒸馏水 20 mL , 搅拌
30 min ,析出结晶 ,过滤 ,压干 ,将粗品用稀乙醇重
结晶 ,制得(4)3.2 g ,mp 112 ～ 116℃(文献 109 ～
112℃[ 6]),收率 75.8%(文献 51.5%[ 6])。
1.4　奥沙米特(1)的合成[ 6]
取(4)2.1 g(0.01 mol)、(5)2.5 g(0.01 mol)、
三乙胺1.5 g(0.004 3 mol)、碘化钾0.2 g和 DMF
8.3 mL ,加入反应瓶中 ,加热 70 ～ 80℃搅拌反应
13 h ,冷却 ,反应液加到蒸馏水33 mL中 ,搅拌析出
沉淀 ,过滤 ,干燥 ,得粗品(1)3.6 g ,加丙酮6.4 mL
重结晶 ,制得(1)2.3 g ,mp 154 ～ 158℃(文献 152 ～
154℃[ 6]),收率 53.5%。
元素分 析:计算 值(%)C 76.03 , H 7.09 ,
N 13.13。测定值(%)C 76.27 ,H 7.13 ,N 12.98。
IR νcm-1:712 ,758(5和 4个相邻的Ar-H),
1 492(Ar 环 C=C), 3 032(Ar 上 C-H), 1 701
(C=0), 3210(N-H)。
1
H-NMR(CDCl3)δ:1.76(m , 2H , CH2C),
2.41(broadsing le ,10H ,哌嗪环上的和与哌嗪氮相
连的 CH2 上的氢), 3.80(t , 2H , CH2NCO), 4.09
(s , 1H , ArCH), 6.96(s , 4H , Ar-H), 7.10 ～ 7.52
(m ,10H ,苯环上的氢), 10.83(s ,1H ,Ar NHCO)。
2　讨论
文献报道[ 7] ,合成化合物 5时 ,二苯甲醇与无
水哌嗪的投料比为 1∶3 ,作者改为 1∶3.96 时 ,收
率由 61.0%提高到 75.3%。文献报道[ 7] ,用固体
氢氧化钾和 PEG-400 ,在甲苯溶剂中合成化合物
4 ,作者参考文献方法[ 7] ,化合物 3与 1 , 3-溴氯丙
烷在乙醇钠下缩合 ,制得化合物 4 ,但溶剂由甲苯
改为乙醇 , 精制品收率 75.8%(文献粗品收率
74.0%[ 7])。文献报道合成化合物 1 时[ 5] ,溶剂
为甲苯 ,回流反应20 h ,作者用 DMF 溶剂 ,反应温
度 70 ～ 80℃, 反应13 h , 收率由 51.5%提高到
53.5%。
参考文献:
[ 1] Richards DM , Brogden RN , Heel RC , et al.Oratomide
A review of its pharmacodynamic proper ties and thera
peutic efficacy [ J] .Drugs , 1984 , 27(3):210-231.
[ 2] 姚凤鸣 ,刘素梅.脑益嗪合成方法的改进 [ J] .医药工
业 , 1984 ,(4):41-42.
[ 3] 陈夏英.脑益嗪的合成 [ J] .医药工业 , 1982 ,(10):4-5.
[ 4] Vernin G , Domlog H , Siv C , et al .Synthesis o f 1-alkyl
and 1 , 3-dialkyl-2-benzimidazolones from 1-alky l-2-ben-
zimidazolones using phase- transfer catalgsis technique
[ J] .J Heterocycl Chem , 1981 , 18:85-87.
[ 5] Gomez-Par ra V , Gimerez M , Sanchez F , et al.Potential
H1-antihistaminic drug s:synthesis of 4-[ (2 , 3-dihydro-
2-oxo-1H-benzimidzol-1-y l ) alkoxycarbonyl ]-1-
(dipheny lmethyl)pipeazines by selective monoalkoxy-
carbony lation of α, ω-dichloroalkanes by phase-transfer
cataly sis [ J] .Liebigs Ann Chem , 1989 , (6):539 -
544.
[ 6] Jilek J ,Holubek J , Sva tek E , et al.T ricyclic analogues of
the antiallergic agent o xatomide:10(3-(4-(10 , 11-dihy-
dro-5H-dibenzo[ a, d] -cyclo heptene-5-y l)-1-piperazinyl)
propyl)-1 , 3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one and the re-
lated 6 , 11-dihydrodibenzo[ b , e] thiepin , 4 , 9-dihydro th-
ieno[ 2 , 3-c] -2-benzo thiepin , and 10 , 11-dihydrodibenzo
[ b , f] thiepin derivatives [ J] .Collect Czech Chem Com-
mun , 1988 , 53:870-883.
[ 7] 王立升 , 王国满 ,刘百里 ,等.奥沙米特的合成 [ J] .中
国医药工业杂志 , 1994 , 25(5):196-197.
Studies on synthesis of oxatomide
LIU Xiang1 , LIU Ting-hui2 , LIU Bai-li3
(1.No.6 Hospi tal of Shenyang , Shenyang　110006 , China;　2.Shenyang Chest Hospital , Shenyang
　110044 , China;　3.College of Pharmaceutical Engineering , Shenyang Pharmacentical Universi ty ,
Shenyang　110016 , China)
Abstract:Oxatomide w as synthesized from o-pheny lenediamine w ith four improved steps.Compound 5
w as synthesized in an improved ratio of diphenylmethanol and anhydrous piperazine.Compound 4 w as syn-
thesized with an improved condensing agent.Compound 1 w as synthesized w ith an improved solvent.The
y ield of every step was increased.
Key words:oxatomide;H1-antagonist;synthesis
328 　　　沈　阳　药　科　大　学　学　报 第 18卷