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奥沙米特片健康人体药代动力学



全 文 :学 报
Journal of China Pharmaceutical University 2011,42(6) :538 - 543
奥沙米特片健康人体药代动力学
吴黎莉,陈 沄
*,徐兰芳,隗慧林
(中国医学科学院、北京协和医科大学皮肤病研究所药物研究室,南京 210042)
摘 要 研究健康志愿者单次及多次口服奥沙米特片的药代动力学特征,并考察食物对其药代动力学的影响。单剂
量试验采用拉丁方试验设计,12 例受试者分别口服奥沙米特片 30,60,120 mg,服药后 0 ~ 48 h 采集血样,清洗期 1 周。多
剂量试验采用无参比 1 周给药设计,12 例受试者每天 7:00、19:00 时各服奥沙米特片 30 mg,连服至第 7 天晨,于第 5 ~ 7 天
晨服药前及第 7 天晨服药后同上采集血样。进食影响试验两周期交叉试验设计,12 例受试者分别空腹或饱腹口服奥沙米
特片 30 mg,服药后 0 ~ 48 h采集血样,清洗期 1 周。采用 HPLC-MS法测定血浆中奥沙米特浓度以及受试者给药后的血药
浓度经时过程,该方法操作简单、专属性强、灵敏度高、准确性好。研究结果表明奥沙米特体内动力学行为符合线性药物动
力学特征。多次给药与单次给药的药代动力学参数差异无统计学意义,表明多次给药后奥沙米特在体内基本无蓄积。进
食会影响奥沙米特的吸收速率,但不影响其吸收程度。
关键词 奥沙米特;药代动力学;HPLC-MS
中图分类号 R969. 1 文献标识码 A 文章编号 1000 - 5048(2011)06 - 0538 - 06
Pharmacokinetics of oxatomide tablets in healthy Chinese volunteers
WU Li-li,CHEN Yun* ,XU Lan-fang,WEI Hui-lin
Department of Pharmacology,Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College,Nanjing
210042,China
Abstract The pharmacokinetics of oxatomide tablets in healthy Chinese volunteers after single and multiple-
dose oral administration and the effect of food on it were studied. Single-dose study was carried out according to a
replicated 3 × 3 Latin square design,with 12 volunteers orally receiving test tablets in single dose of 30 mg,60 mg
and 120 mg,respectively. Blood samples were collected at specified time intervals up to 48 hours. The washout
interval was 1 week. Multiple-dose study was carried out according to a 1-period design. Each volunteer orally
received 30 mg oxatomide tablet twice daily ( at 7: 00 and 19: 00) until the morning of the 7th day. Venous blood
( 4. 0 mL) was drawn at the 5th and 6th mornings before administration to make sure that the steady state has
appeared. On the 7th day,blood samples were collected again following the pre-specified time points after the last
dose up to 48 h. After a washout period of 1 week,food effect was studied out according to an open,randomized,
2-period crossover design. Oxatomide tablets ( 30 mg) were administered in fasting or eating state. The washout
period was 1 week. Blood samples were collected at specified time intervals up to 48 hours. The plasma concentra-
tion-curves of oxatomide in this pharmacokinetic study were determined by a validated HPLC-MS method. The main
pharmacokinetic parameters were calculated by software DAS 2. 0. The validated method was proved to be
simple,sensitive and rapid. The results exhibited that the absorption and disposition of oxatomide in human body
followed the first order kinetics. There was no statistically significant difference between the phamacokinetic
parameters of multiple- and single-dose study,which demonstrated that there was basically no accumulation of
oxatomide in multiple-dose study. Food would affect the absorption rate of oxatomide,but not the extent of its
absorption.
Key words oxatomide; pharmacokinetics; HPLC-MS
835
* 收稿日期 2011-06-03 * 通讯作者 Tel:025 - 85471967 E-mail:kyl813@ yahoo. cn
第 6 期 吴黎莉等:奥沙米特片健康人体药代动力学
奥沙米特(oxatomide,结构式见图 1)为 H1 组
胺受体拮抗剂,由比利时杨森公司研究开发,1982
年 8 月在英国首次上市,现已在十多个国家上
市[1]。体内外试验研究均显示其有很强的抗组胺
活性[2],且具有一定的抗 5-HT、抗胆碱能及抗慢反
应物质 A的活性,对抗原或化学物质引起的人肺
组织、人嗜碱性白细胞及大鼠腹腔肥大细胞释放组
胺也有抑制作用[3- 4],临床上主要用于过敏性鼻
炎、荨麻疹、湿疹、皮炎、痒疹等变态反应性疾
病[5- 9]。国内外有关奥沙米特人体药代动力学的
研究报道较少,本研究建立了人血浆样品中奥沙米
特浓度的 HPLC-MS 测定方法,该方法快速、灵敏、
简便;并首次报道了中国健康志愿者单次及多次口
服奥沙米特片后的药代动力学研究,并考察了高脂
肪、高蛋白食物对其药代动力学参数的影响,该研
究结果可为临床合理用药提供参考。
Figure 1 Structure of oxatomide
1 材 料
1. 1 药品和试剂
奥沙米特片(贵州神奇制药有限公司,规格:
30 mg /片;批号:20061101) ;奥沙米特对照品(贵州
神奇制药有限公司,纯度 99. 3%) ;盐酸氟桂利嗪对
照品(郑州锐康制药有限公司,纯度 98. 5%)。
甲醇(色谱纯,德国 Merck 公司) ;乙醚(色谱
纯,美国 Tedia 公司) ;醋酸铵(色谱纯,美国 Tedia
公司) ;冰醋酸(色谱纯,南京化学试剂一厂) ;其余
试剂均为市售分析;三蒸水自制。
1. 2 仪 器
LC-MS-2010EV液质联用系统及应用软件 LC-MS
solution Version 3. 30 (日本 Shimadzu 公司);TG16-W
微量高速离心机(长沙湘仪离心机仪器有限公司)。
2 方 法
2. 1 HPLC-MS测定条件
色谱柱:Shim-pack VP-ODS C18 (250 mm ×
2. 0 mm,5 μm) ;流动相:甲醇-10 mmol /L 醋酸铵
(pH 4. 0) (85 ∶ 15) ;流速:0. 2 mL /min;ESI-MS 选
择性正离子检测,奥沙米特测定离子[M + H]+ m/z
427. 10;内标盐酸氟桂利嗪测定离子[M + H]+ m/z
405. 05。主要 ESI-MSD工作参数:CDL温度 250 ℃;
Block温度 200 ℃;Probe 电压 + 4. 5 kV;检测电压
1. 45 kV;雾化气流速 1. 5 L /min。
2. 2 血浆样品处理
精密吸取血浆 0. 5 mL,置 10 mL 具塞离心管
中,精密加入内标溶液 30 μL(1 μg /mL) ,加 1 mol /L
NaOH 100 μL,乙醚 5. 0 mL,涡旋混匀 2 min,
3 500 r /min离心 10 min,取尽上清液,于 40 ℃水
浴中氮气吹干。残留物以 HPLC-MS 测定用流动
相 200 μL 涡旋 30 s 溶解,高速离心后,上清液
分析。
2. 3 专属性
空白血浆、空白血浆添加奥沙米特和内标、受
试者服药后血浆样品的典型图谱如图 2 所示。奥
沙米特和内标盐酸氟桂利嗪的保留时间分别为
4. 0 和 6. 5 min 左右,血浆中内源性杂质对测定无
干扰。
2. 4 标准曲线及定量下限
分别精密吸取奥沙米特标准储备液适量,置
10 mL具塞离心管中,加入空白血浆 0. 5 mL,配制
成奥沙米特质量浓度分别为 0. 5,1,5,10,50,100,
200,500 ng /mL的血浆样本,平行 5 份,分别按上述
血浆样品处理方法,自“精密加入内标溶液30 μL”
起同样操作,并进行色谱分析,记录色谱峰面积(As)
与内标色谱峰面积(Ar)。以峰面积比 R(R = As /Ar)
对浓度(c,ng /mL)进行线性回归,回归方程:R =
0. 022 8 × c + 0. 000 9,r = 0. 999 5 (w = 1 /c2)。表
明奥沙米特血浆浓度在 0. 5 ~ 500 ng /mL范围内色
谱响应线性关系良好。最低定量限为 0. 5 ng /mL。
2. 5 回收率、精密度和基质效应
测得低、中、高 3 种质量浓度(1,50,400 ng /
mL)血浆样本的回收率、精密度和基质效应。批
内精密度分别为 7. 37%、5. 36%和 4. 79%;批间
精密度分别为 7. 34%、5. 44% 和 4. 50%。提取
回收率分别为 92. 93%、91. 53% 和 92. 71%;回
收率与精密度均良好,血浆样本测定奥沙米特与
内标的基质效应均在 85% ~ 115%之间,表明无
明显基质效应。
935
学 报 Journal of China Pharmaceutical University 第 42 卷
Figure 2 SIM (+)chromatograms of blank plasma sample (A) ,supplemented plasma sample (B)and,plasma sample of a healthy volunteer (C)
1:Oxatomide;2:Flunarizine
2. 6 稳定性考察
配制奥沙米特血药浓度分别为 1 和 400 ng /mL
的血浆样品,分别进行室温放置、反复冻融、长期冷
冻及处理后进样溶液的稳定性考察。结果表明:血
浆样品反复冻融 3 次,- 20 ℃长期放置 20 d,室温
放置 24 h,处理液室温放置 24 h,4 ℃自动进样器
中放置 24 h,稳定性均良好(RSD均小于 10%)。
2. 7 人体药代动力学试验
试验经中国医学科学院皮肤病医院国家药物
临床研究机构伦理委员会审核批准后实施。12 名
健康受试者(男性 7 名,女性 5 名,年龄 19 ~ 31 岁,
体重 49 ~ 70 kg,身高 156 ~ 176 cm) ,常规体检及
生化检验结果证明肝肾功能正常、心电图正常、精
神状态良好,女性受试者月经规律。受试前二周及
实验期间未服用其他药物,最近 3 个月未有献血及
试验采血,女性受试者试验期间不在月经期。受试
前对试验目的与要求完全了解,并由志愿受试者签
署知情同意书。禁止烟酒等不良生活习惯。试验
期间密切观察有无不良反应的发生。
单剂量研究:采用二重三阶拉丁方试验设计,
受试者 12 人随机分成 6 组,每组 2 人。按二重三
阶拉丁方分配方法口服给药。分别一次口服受试
制剂奥沙米特 30 mg(1 片)、60 mg(2 片)、120 mg
(4 片)。受试者于服药前与服药后 0. 25,0. 5,1,
1. 5,2,3,4,5,6,8,12,24,36,48 h,分别采血 4 mL。
血样肝素抗凝,3 000 r /min 离心 5 min,分离血浆,
置 - 20 ℃储存至测定。每次给药间隔为 1 周。
多剂量研究:采用无参比 1 周给药设计,受试
者 12 人每天 7:00、19:00 时各服奥沙米特片 30 mg
(1 片) ,连服至第 7 天晨。给药前 10 h 及给药后
2 h禁食。于第 5 ~ 7 天晨服药前及第 7 天晨服药
后的 0. 25,0. 5,1,1. 5,2,3,4,5,6,8,12,24,36,
48 h,分别采血 4 mL。血样肝素抗凝,3 000 r /min
离心 5 min,分离血浆,置 - 20 ℃储存至测定。每
次给药间隔为 1 周。
进食影响研究:采用双周期双交叉试验设计,
将受试者 12 人随机分成 A、B 两组。A 组服药前
禁食 10 h,进统一试验餐(牛奶 1 杯、奶油面包
1 个、鸡蛋 2 个、肉肠 2 片、蔬菜色拉 1 勺) ,30 min
内吃完试验餐,进餐开始 30 min 后口服奥沙米特
片 30 mg(1 片) ,用水 200 ~ 250 mL 送服。B 组服
药前禁食 10 h,口服奥沙米特片 30 mg(1 片) ,服
药后 4 h统一进食,并严格控制进餐量(牛奶 1 杯、
奶油面包 1 个、鸡蛋 2 个、肉肠 2 片、蔬菜色拉 1
勺)。一周后交叉。在两个试验周期保证试验餐
的配方一致。受试者于服药前与服药后 0. 25,
0. 5,1,1. 5,2,3,4,5,6,8,12,24,36,48 h 分别采血
4 mL。血样肝素抗凝,3 000 r /min 离心 5 min,分
离血浆,置 - 20 ℃储存至测定。
3 结 果
3. 1 平均血药浓度-时间曲线
12 名健康受试者单次口服奥沙米特片 30 mg
(1 片)、60 mg(2 片)及 120 mg(4 片)后,奥沙米特
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第 6 期 吴黎莉等:奥沙米特片健康人体药代动力学
平均血药浓度-时间曲线见图 3。12 名健康受试者
多次顿服奥沙米特片 30 mg后,奥沙米特平均血药
浓度-时间曲线见图 4。12 名健康受试者空腹或饱
腹后口服奥沙米特片 30 mg后,奥沙米特平均血药
浓度-时间曲线见图 5。
—●— 30 mg;—□— 60 mg;—▲— 120 mg
Figure 3 Mean drug plasma concentration curves of oxatomide in 12
volunteers after oral administration of test tablets in single dose study
Figure 4 Mean drug plasma concentration curve of oxatomide (30
mg)in 12 volunteers after oral administration of test tablets in multiple
dose study
—●— Fasting;—□— Eating
Figure 5 Mean drug plasma concentration curves of oxatomide (30
mg)in 12 volunteers after oral administration of test tablets in food
effect study
3. 2 药代动力学参数
根据所测奥沙米特血药浓度-时间数据,采用
DAS2. 0 软件计算主要药代动力学参数,cmax和 tmax
为实测值,AUC0 - t、AUC0 -∞和 AUCSS由实测血药浓
度经梯形积分法估算。
12 名健康受试者单剂量给药的药代动力学参
数见表 1。受试者单次口服奥沙米特片后,奥沙米
特的血药浓度(c)及血药浓度时间曲线下面积
(AUC)均与服药剂量成正比关系(AUC 与剂量的
相关系数 r为 0. 995 9) ,且 t1 / 2、tmax、MRT 等参数不
随剂量的增加而改变。表明奥沙米特在人体内的
吸收、分布、代谢和排泄均为一级动力学过程,奥沙
米特的吸收、消除速率呈现为剂量非依赖性,体内
动力学行为符合线性药物动力学特征。
Table 1 Pharmacokinetic parameters of oxatomide in 12 healthy volunteers after oral administration of test tablets in single-dose study (珋x ± s,n = 12)
Parameter 30 60 120 mg
cmax /(ng /mL) 37. 71 ± 18. 94 76. 59 ± 38. 68 178. 70 ± 114. 13
tmax /h 2. 08 ± 1. 18 1. 96 ± 0. 87 2. 25 ± 1. 34
t1 /2 /h 13. 30 ± 1. 75 13. 18 ± 1. 80 12. 68 ± 2. 02
MRT /h 18. 57 ± 2. 97 17. 71 ± 2. 68 16. 56 ± 2. 03
AUC0 -48 h /(ng·h /mL) 364. 36 ± 149. 62 673. 98 ± 360. 92 1 601. 46 ± 674. 56
AUC0 - ∞ /(ng·h /mL) 393. 23 ± 159. 45 728. 89 ± 387. 14 1 700. 61 ± 694. 22
3. 2. 1 多剂量试验 12 名健康受试者多次顿服
奥沙米特 30 mg后,药代动力学参数见表 2。从表
2 可以看出,受试者多次顿服奥沙米特片后,谷时
血药浓度平稳,平均稳态血药浓度 c av及 AUCss与单
次口服 30 mg 的 cmax和 AUC 差异无统计学意义
(P > 0. 05) ,波动度 DF较小;稳态 t1 /2、tmax、MRT等
参数与单次给药基本一致,表明奥沙米特多次给药
后体内基本无蓄积[10]。
3. 2. 2 进食影响试验 12名受试者在空腹和饱腹
两种状态下口服奥沙米特30 mg,主要药代动力学参
数见表 3。从表 3可以看出,饱腹状态下 tmax显著大
于空腹(P < 0. 05) ,cmax、AUC 经对数转换后双侧配
对 t检验结果显示空腹组和饱腹组均无显著性差异
(P >0. 05) ,其他参数如 t1 /2,MRT 两组间也无显著
性差异(P > 0. 05)。以上结果表明,进食会显著影
响奥沙米特的吸收速率,但不影响其吸收程度。
145
学 报 Journal of China Pharmaceutical University 第 42 卷
Table 2 Pharmacokinetic parameters of oxatomide in 12 health volun-
teers after oral administration of test tablets in multiple-dose study(珋x ±
s,n = 12)
Parameter 30 mg
tmax /h 2. 42 ± 1. 06
t1 /2 /h 13. 58 ± 4. 38
MRT /h 17. 16 ± 2. 80
cmax /(ng /mL) 119. 67 ± 66. 25
cmin /(ng /mL) 28. 92 ± 14. 21
cav /(ng /mL) 48. 09 ± 24. 34
AUCss /(ng·h /mL) 577. 25 ± 292. 03
AUC0 -48 h /(ng·h /mL) 1 049. 90 ± 585. 71
AUC0 - ∞ /(ng·h /mL) 1 150. 94 ± 632. 66
DF 1. 92 ± 0. 98
Table 3 Pharmacokinetic parameters of oxatomide (30 mg) in 12
health volunteers after oral administration of test tablets in food effect
study (珋x ± s,n = 12)
Parameter Fasting Eating
cmax /(ng /mL) 36. 85 ± 26. 32 49. 16 ± 29. 46
tmax /h 1. 88 ± 1. 15 4. 13 ± 1. 71*
t1 /2 /h 13. 16 ± 2. 15 12. 48 ± 2. 35
MRT /h 18. 90 ± 3. 00 18. 27 ± 2. 87
AUC0 -48 h /(ng·h /mL) 368. 16 ± 137. 04 458. 26 ± 289. 09
AUC0 - ∞ /(ng·h /mL) 391. 25 ± 145. 48 487. 06 ± 306. 76
* two-tailed paired t-test,P < 0. 05
3. 3 性别差异
7 名男性受试者与 5 名女性受试者单次及多
次口服本品后的平均药代动力学参数经 t 检验结
果如表 4 所示。结果表明,奥沙米特单次给药时在
女性和男性体内的药代动力学行为基本一致(P >
0. 05) ,但多次给药时的 cav、AUCss、AUC0 -48 h、
AUC0 -∞、CL /F在两性间存在显著性差异(0. 01 <
P < 0. 05) ,cav、AUCss、AUC0 -48 h、AUC0 -∞男性高于
女性、CL /F男性低于女性;而 t1 /2、tmax、MRT等药代
动力学参数在两性间无显著性差异(P > 0. 05)。
Table 4 Comparison of pharmacokinetic parameters (P-value)for ox-
atomide between 7 male and 5 female subjects after single-and multiple-
dose oral administration
Parameter
Single dose
30 60 120 mg
Multiple dose
(30 mg)
tmax /h 0. 22 0. 27 0. 03* 0. 83
cmax /(ng /mL) 0. 47 0. 35 0. 54 0. 18
AUC0 -48 h /(ng·h /mL) 0. 28 0. 44 0. 64 0. 03*
AUC0 - ∞ /(ng·h /mL) 0. 27 0. 32 0. 66 0. 03*
MRT /h 0. 32 0. 44 0. 80 0. 80
t1 /2 /h 0. 65 0. 68 0. 53 0. 51
CL /F /(L /h) 0. 32 0. 74 0. 88 0. 02*
V /F /L 0. 20 0. 64 0. 60
Ka /(1 /h) 0. 09 0. 78 0. 15
cmin /(ng /mL) 0. 08
AUCss /(ng·h /mL) 0. 04*
cav /(ng /mL) 0. 04*
* two-tailed unpaired t-test,P < 0. 05
4 讨 论
生物样本中奥沙米特的测定方法研究报道较
少,仅见有采用高效液相荧光检测法测定人血
浆[11- 12]与大鼠血浆[13]中奥沙米特浓度,但样品处
理繁琐、费时。本研究率先采用本课题组建立的
HPLC-MS法[14],进行了国产奥沙米特片在健康志
愿者体内的药代动力学研究。研究结果表明,本法
灵敏度高、专属性好、具有较高的回收率(> 80%)
和良好的重复性(批内、批间 RSD 均小于 10%) ,
适合人血浆中奥沙米特的测定和大样本量的分析。
分别考察了正己烷-正己烷 /异丙醇(95∶ 5)、乙
酸乙酯和乙醚在酸性、碱性和中性条件下奥沙米特
的提取效率,最终选择碱化条件下乙醚提取的方
法。由此处理血浆样品,奥沙米特的回收率高且稳
定,内源性物质不干扰奥沙米特的测定。
成人口服奥沙米特后的药代动力学国内外均
未见详细的研究报道,仅见有早产儿[11]口服给药
[1 mg /(kg·d) ]后药代动力学参数以及综述性资
料[1]。本试验的研究结果与文献报道的基本接
近,可为奥沙米特在中国人种的临床合理应用以及
确定临床治疗的给药剂量提供参考。
参 考 文 献
[1] 史一刚(Shi YG).奥沙米特(Oxatomide) [J].国外药学-合成
药、生化药、制剂分册(World Clinical Drugs) ,1985,6(5) :309
- 310.
[2] 覃 珍(Qin Z) ,陈 超(Chen C). H1 受体阻滞剂应用的研
究进展[J].陕西医学杂志(Shaanxi Med J) ,2005,34(4) :473
- 475.
[3] Marone G,Granata F,Spadaro G,et al. Antiinflammatory effects
of oxatomide[J]. J Investig Allergol Clin Immunol,1999,9(4) :
207 - 214.
[4] Taniguchi K,Masuda Y,Takanaka K. Inhibitory effects of hista-
mine H1 receptor blocking drugs on metabolic activations of
neutrophils[J]. J Pharmacobiodyn,1991,14(2) :87 - 93.
[5] Boccazzi A,Pugni L,Cesuti R,et al. Oxatomide in the treatment
of atopic dermatitis in breast-fed and very young infants[J].
Minerva Pediatr,2001,53(4) :265 - 269.
[6] Chiu CP,Huang JL,Lin TY,et al. Double-blind placebo-con-
trolled study of oxatomide in the treatment of childhood asthma
[J]. Acta Paediatrica Sin,1997,38(1) :14 - 20.
[7] Duse M,Merlini R,Gardenghi R,et al. Oxatomide in the treat-
ment of atopic dermatitis[J]. Minerva Pediatr,1998,50(7 /8) :
359 - 365.
245
第 6 期 吴黎莉等:奥沙米特片健康人体药代动力学
[8] Giorgi PL,Oggiano N,Kantar A,et al. Protective effect of oxato-
mide in infantile bronchial asthma. Double-blind study vs placebo
[J]. Minerva Pediatr,1998,50(7 /8) :339 - 346.
[9] Locci F,Del Giacco GS. Treatment of chronic idiopathic urticaria
with topical preparations:controlled study of oxatomide gel versus
dechlorpheniramine cream[J]. Drugs Exp Clin Res,1991,17
(8) :399 - 403.
[10] 赵香兰(Zhao XL).临床药代动力学基础与应用[M]. 郑州:
郑州大学出版社,2002:147 - 148.
[11] Benavenuti C,Broggini M,Botta V,et al. Pharmacokinetics of
oxatomide given percutaneously to healthy volunteers[J]. Bio-
pharm Drug Dispos,1992,13(7) :495 - 502.
[12] Dani C,Martelli E,Bertini G,et al. Pharmacokinetics of oxato-
mide in preterm infants[J]. Drugs Exp Clin Res,2002,28(5) :
207 - 210.
[13] Kikuchi K,Ohishi T,Masuike T,et al. High-performance liquid
chromatographic determination of oxatomide and its metabolite
and its application to pharmacokinetic study in rat plasma[J].
Arzneimittelforschung,2002,52(10) :754 - 763.
[14] She X,Wu L,Wei H,et al. Determination of oxatomide in human
plasma by high-performance liquid chromatography-electrospray
ionization mass spectrometry[J]. Biomed Chromatogr,2008,22
(7) :746 - 752.
·校园信息·
2011 年中国药科大学获得授权专利情况(2)
序号 发 明 名 称 发 明 人
35 蛇莓多糖及其制备方法和用途 陈建华,王 婧,周 安,陈楚桥
36 一类具有抗肿瘤活性的黄酮化合物、其制备方法及用途 李志裕,符 伟,吴 茜,尤启冬,郭青龙
37 一种糖精阿德福韦酯及制备方法 高 缘,张建军,祖 卉
38 一种多取代吲哚啉类化合物、其制备方法及医药用途 陈国华,罗小川,张江波
39 一种取代哌嗪基烷氧基联苄类化合物、制备方法及医药用途 陈国华,王 生
40 茚并异喹啉酮化合物、其制备方法及医药用途 李志裕,王汝冰,刘 潇,尤启冬,郭青龙,高 源
41 一种高产腺苷蛋氨酸的菌种 周长林,杨明华,李登奎,窦 洁
42 β-咔啉类细胞周期蛋白依赖性激酶 2 抑制剂及其用途 陆 涛,林国武,陈亚东,王 越,张陆勇,孙倪悦,郝兰虎,
朱 雍
43 一种三萜皂苷单体的工业化制备方法 刘丽芳,李丰文,王宇新,李运曼,朱兴祥
44 取代的穿心莲内酯衍生物及其制备方法和用途 徐 浩,黄文龙,冯 琦,权继才,姚 成
45 一种双脱甲氧基姜黄素的前体脂质体及其制备方法 李 娟,王广基,赵炎磊,戴城烽
46 一种非布索坦的晶型体及制备方法 朱 雄,黄金龙,王 越,吴葆金,殷之武,刘 嵘
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一种非布索坦中间体的制备方法 朱 雄,蒋晓萌,张印广,殷之武,刘 嵘,周明建,施存元
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一种止咳中药复方制剂及其制备方法 赵陆华,李荣生,王广基,朱兴祥,朱萱萱,娄 敏,李丰文
49 一类具有促进运动神经元生长作用的中药单体 廖 红,秦 靖,殷志琦,张陆勇
50 一种杂化有序介孔硅胶色谱固定相填料及制备方法 狄 斌,李 纯
51 6-姜烯酚在制备治疗乳腺癌的药物中的用途 李 萍,彭咏波,刘 慧,闻晓东,齐炼文,周 萍,陈 君
52 一种生物脱氮剂及其应用 周长林,贾源宾,洪秀娟,窦 洁
53 一种改良的硫酸铵梯度法制备脂质体的方法 平其能,吕文莉,石勇平,庄 婕
54 苯甲酰胍-曲美他嗪的偶联物、其制备方法及其医药用途 徐云根,姜向敏,恽亚军,龚国清,杨小治,张国敏,任淑娟,
许 超,李林林
55 N-精氨酸壳聚糖作为透皮吸收促进剂的应用 吕慧侠,周建平,陈箐青,张振海
56 一种肝素十二糖、其制法及其抗血管平滑肌细胞增殖的用途 何书英,孙程琛,牛 佳,高 婷,李 巍,刘亚梅,吴梧桐
57 2-Ο-α-L-鼠李糖-4,6,4-三羟基二苯甲酮的医药用途 寇俊萍,余伯阳,戚 进,稻垣直树,朱丹妮
58 一种带花彩的片剂的制备方法 朱家壁,胡志强,杨 燕
59 一种具有抗急性髓性白血病作用的复方药物组合物 李 萍,张 蕾,彭咏波,闻晓东,陈 君,齐炼文,胡 蓉,
刘 群,周 萍,刘鄂湖
60 含有非天然氨基酸的内皮抑素突变体及其衍生物 姚文兵,高向东,陈明杰,刘静娴,田 浤
61 双链结构的聚乙二醇衍生物的制备及其与药物分子的结合 姚文兵,田 浤,陈阳建,宋潇达,高向东
(截至 2011 年 11 月)
撰稿人:孙立冰
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