全 文 ：＊基金项目:2005四川省科技条件平台项目(川财教 2005172)
白苏油改善自然衰老小鼠学习记忆的可能机制＊
蒋利和 1, 2 ,史　岩1 ,古二超 1 ,张大伟 1 ,张玉芳 1 ,杨志荣 1
(1四川大学生命科学院 ,生物资源与生态环境教育部重点实验室 ,成都 610065;
2广西大学科技处 ,南宁 530004)
　　[摘要 ] 　目的:研究白苏油改善自然衰老小鼠学习记忆的可能机制。方法:使用超临界 CO2萃取法提
取的白苏油 ,按照 0.8, 1.6, 2.4g·kg-1·d-1的剂量给 22月龄的老年小鼠灌胃给药 , qd,连续灌胃 10周后 ,使
用开场实验 ,避暗实验和通道式水迷宫实验方法测定小鼠的学习记忆功能 ,再测定小鼠脑组织中抗氧化指标
[超氧化物歧化酶 (SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶 (GSH-Px)、过氧化氢酶(CAT)、丙二醛(MDA)]和部分单胺
类神经递质等指标 [一氧化氮 (NO)、乙酰胆碱酯酶(AchE)、单胺氧化酶 (MAO)、多巴胺(DA)] 。实验同时
设立 22月龄老年小鼠的模型对照组和 5月龄青年小鼠的正常对照组 ,均灌胃给予等体积的菜籽油(白苏油
的溶剂)。结果:与正常对照(青年小鼠)比较 ,模型组(老年溶剂对照组)小鼠的学习和记忆能力显著降低
(P<0.01),脑组织中 SOD, GSH-Px和 CAT酶活性均显著降低(P<0.01), MDA含量显著增加(P<0.01),
脑组织 DA和 NO含量明显减少(P<0.01), AchE和 MAO活性明显增加(P<0.01)。白苏油能逆转老年小
鼠的学习和记忆能力的下降 ,以及小鼠脑组织中抗氧化酶(SOD, GSH-Px)和单胺类神经递质 [ NO, AchE,
MAO, DA]等相关指标的改变 ,并呈现一定的剂量依赖性(P<0.05或 P<0.01)。结论:白苏油改善自然衰
老小鼠的学习记忆能力与其增强抗氧化酶的活性和提高部分单胺类神经递质的含量有关 。
[关键词 ] 　白苏油;学习与记忆;抗氧化;神经递质
[中图分类号 ] R285.5;R289.5　[文献标识码 ] A　[文章编号 ] 1003-3734(2008)19-1671-05
Possiblemechanismunderlyingtheimprovementoflearningand
memorybyBaisuoilinnaturalyagingmice
JIANGLi-he1, 2 , SHIYan1 , GUEr-chao1 , ZHANGDa-wei1 , ZHANGYu-fang1 , YANGZhi-rong1
(1 KeyLaboratoryofBio-resourcesandEco-environment, MinistryofEducation,
ColegeofLifeSciences, SichuanUniversity, Chengdu610065, China;2Scienceand
TechnologyAgency, GuangxiUniversity, Nanning530004, China)
[ Abstract] 　Objective:Toinvestigatethepossiblemechanismunderlyingtheimprovementoflearningand
memorybyBaisuoilinnaturalyagingmice.Methods:BaisuoilwaspreparedbysupercriticalCO2 extraction.
TheoldKunmingmice(22monthsage)wereoralyreceivedBaisuoil(0.8, 1.6and2.4g·kg-1·d-1), oncea
day, forsuccessive10weeks.Thelearningandmemorywereobservedusingopenfieldtest, step-throughtest, and
passagewaywatermazetest;theantioxidantindexes[ superoxidedismutase(SOD), glutathioneperoxidase(GSH-
Px), catalase(CAT)andmalonyldialdehyde(MDA)] andmonoamineneurotransmiters[ nitricoxide(NO), ace-
tylcholinesterase(AchE), monoamineoxidase(MAO), dopamine(DA)] inthebrainweredetermined.Asthe
controls, oldoryoungmice(5monthsage)fedrapeoil(thesolventofBaisuoil).Results:Ascomparedwiththe
youngcontrol, thelearningandmemoryoftheoldmiceweremarkedlyimpaired.TheactivitiesofSOD, GSH-Px,
CATandthelevelofDAandNOdecreased;andthelevelofMDA, andtheactivityofAchEandMAOsignificantly
increasedinthebrainofoldmice.Baisuoildose-dependentlyreversedthechangesinlearningandmemory, an-
tioxidantindexesandmonoamineneurotransmitersinoldmice(P<0.05orP<0.01).Conclusion:Baisuoilcan
improvethelearningandmemoryinnaturalyagingmice;thisefectrelatestomodulationofantioxidantabilityand
monoamineneurotransmiters.
[ Keywords] 　Baisuoil;learningandmemory;antioxidant;neurotransmiters
—1671—
　ChineseJournalofNewDrugs2008, Vol.17No.19 中国新药杂志 2008年第 17卷第 19期　
　　白苏(Perilafrutescens(L.)Brit)为唇形科植
物 ,又名野紫苏 、白紫苏 、假紫苏等 ,白苏子具有降气
消痰 、平喘 、润肠之功效 , 用于治疗咳嗽 、气喘 、肠
燥 、便秘等症 。白苏分布于黄河 、长江 、及珠江流域 ,
主要在江苏 、浙江 、陕西 、甘肃 、山西 、湖南 、湖北 、广
西 、广东和福建等省 [ 1] 。白苏在有些地区不作药
用 , 但在四川 、贵州 、江苏等地与紫苏同等使用 。有
研究表明白苏子脂肪酸中 α-亚麻酸和亚油酸的含
量分别约为 63.19%和 18.32%[ 2] 。 α-亚麻酸 (α-
LinolenicAcid)属 n-3系列的不饱和脂肪酸 , 在体
内可转变为二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸
(DHA)发挥作用 ,不仅能提高神经系统的功能 , 对
学习记忆和行为活动具有促进作用 , 而且可以降低
并预防多种疾病的产生和发展 , 并且有延长寿命 、
延缓衰老的效果 [ 3 -4] 。但是 ,目前白苏的药理及药
用价值研究较少。本实验观察超临界 CO2萃取的
白苏油对自然衰老小鼠学习记忆的改善作用 ,并探
讨其作用机制。
材料与试剂
　材料
1.1　实验动物　40只老年昆明种小鼠 , 22月龄 ,体
重 40 ～ 44g;10只青年昆明小鼠 , 5月龄 ,体重 22 ～
25g,老年和青年小鼠均喂基础饲料。实验动物和
饲料均购于四川省医学科学院医学实验动物中心 ,
动物合格证号:医动字第 24101106号。
1.2　药物和主要试剂　白苏种子(购于成都中药
材市场)、白苏油 (自制 ,白苏种子经超临界 CO2萃
取法提取而得的金黄色透明油状液体 ,主要成分是
α-亚麻酸和亚油酸 ,实验时用菜籽油调成所需浓
度)。一氧化氮 (NO)测试盒 、乙酰胆碱酯酶
(AchE)测试盒 、单胺氧化酶(MAO)测试盒 、超氧化
物歧化酶 (SOD)测试盒 、谷胱甘肽过氧化物酶
(GSH-Px)测试盒 、过氧化氢酶(CAT)测试盒 、丙二
醛(MDA)测试盒均购买于南京建成生物工程研究
所 。其他试剂均为国产分析纯 。
1.3　主要仪器　小鼠避暗法试验装置 (中国医学
科学院药物研究所研制),通道式水迷宫(中国医学
科学院药物研究所研制), UV2120型分光光度计
(日本岛津公司),台式低温高速离心机(德国 Het-
tichMIKO22R公司), DY892I型玻璃匀浆机(宁波新
芝科器研究所)。
　动物分组与处理
40只老年昆明种小鼠适应性饲养 1周后 ,随机分
4组:老年自然衰老模型对照组 ,白苏油低 、中 、高剂量
组。模型对照组灌胃等体积的菜籽油 ,白苏油低 、中 、
高剂量组分别灌胃白苏油 0.8, 1.6, 2.4g·kg-1·d-1 ,
qd,连续灌胃 10周。实验另设 10只 5月龄青年小
鼠对照组 ,作为正常对照组 ,为消除白苏油所用的溶
剂菜籽油的影响 ,正常对照组与模型对照组一样也
灌胃等体积的菜籽油。各组灌胃给药的体积均为
10mL·kg-1。
　行为学实验
3.1　开场实验　开场测试设备是一个圆形场地
(直径 50cm,高 30cm),由涂有浅灰色树脂的木块
做成 ,置于中间顶部 2.8m位置有一个 40 W(3 000
lux)灯泡照明。场地底部用白线分成 21块等面积
的格子。测试在饲养室内 8:30 ～ 16:00进行 ,每个
小鼠放在测试室中间单独测试 , 1min适应期后 ,由
2个在 1m外的观察员记录 3min内每个小鼠的行
为。实验间隙 ,小鼠回到它们在同一个屋内的居住
笼内 ,用沾湿的布擦洗开阔地。测量的行为数据如
下:①穿越格子数　观察期间在场地内穿过的格子
数。 ②站立次数　小鼠站立 ,通过后腿的站立次数
(前双足离开地面为垂直活动)。 ③前腿触墙数　
小鼠放置一只或两只前脚触场地墙壁的次数。
④理毛次数　小鼠通过舔舐 、擦拭 、梳理或爪挠身
体任何部位的清洗次数 。
3.2　避暗法试验　避暗装置逃避反射仪的箱体包
括明暗二室 ,为 60cm×10cm×33cm的被动回避反
应箱 。四周用黑色塑料板分隔 , 仪器由 2个在中间
底部有一孔的黑色墙板隔开的部位组成 。一室照
明 ,一室黑暗 ,箱底为可通电的铜栅 ,间距 0.5 cm,
由变压器调节电压 、提供交流电 (0.3 mA, 30 V,
1s),小鼠受电击后 ,其正常反应回到明室。实验 d1
为训练期 , d2为测试期。 d2将小鼠放入此装置中
适应 5min,训练 1 h后 ,将小鼠从明室第一次进入
暗室的时间作为潜伏期 , 5min内的电击次数作为错
误次数 ,以潜伏期和错误次数作为学习记忆成绩 。
3.3　通道式水迷宫实验　水迷宫装置为 80cm×50
cm×20cm的茶色有机玻璃槽 ,内设 3个起始点 、一
个终点(台阶)和 3个盲端 ,水深 12 cm,水温 23 ～
25℃。水迷宫实验方法如下:先将动物面朝水面放
置在台阶上 20s适应环境 ,再将动物放到水中 , d1
训练路径包含 1个盲端 , d2训练路径包含 2个盲
端 ,如果小鼠在 3min内到达终点平台 ,则让它停留
3min保持记忆 。每天训练 2次 ,记录 d3, d4, d5和
d6小鼠在游泳中的错误次数 ,以全身游进肓端为 1
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次错误 ,并记录每只小鼠从起始点游至台阶的时间
(潜伏期),若超过 180s按 180s记 。
　小鼠脑生化指标测试
行为学实验后 ,处死小鼠 ,取脑组织匀浆(用灭
菌的生理氯化钠溶液制备)用于各种生化指标的测
定 , AchE, MAO, SOD, GSH-Px, CAT的酶活性和
NO, MDA含量均按照试剂盒的说明书进行测定 。
多巴胺(DA)的测定:采用荧光分光光度法测定
DA,先后以正丁醇 、庚烷等分离提取 ,经碘氧化 ,碱
性亚硫酸钠还原 , 显黄光后 , 再用磷酸调 pH值
(7.8)后 ,在荧光计上以 310nm激发 ,在 390nm处
测定荧光强度为 DA含量 。
5　统计分析
数据以均数 ±标准差( x±s)表示 ,统计用一元
方差分析后 ,采用 Dunnetst-test, P<0.05认为差
异有显著性统计学意义 , P<0.01认为差异有极显
著性统计学意义。
结　　果
　行为学实验
1.1　开场实验　模型对照组小鼠(即老年溶剂对
照组)的穿越格子数 、站立次数 、前腿触墙数和理毛
次数均显著低于正常对照组 (即青年对照组 , P<
0.01)。与模型对照组比较 ,白苏油各剂量组小鼠的
穿越格子数 、站立次数 、理毛次数和前腿触墙数等显
著增加 ,且呈现一定的剂量依赖性。结果见表 1。
表 1　白苏油对开场实验中小鼠学习和记忆的影响
组　别　 剂量 / g·kg-1 穿越格子数 站立次数 前腿触墙数 理毛次数
正常对照 — 51.8±12.3 18.3±4.6 14.2±2.1 12.1±2.3
模型对照 — 24.5±6.2a 6.6±1.1a 4.3±0.8a 3.2±1.2a
白苏油 0.8 26.9±7.6 7.4±1.4c 4.9±1.4b 3.7±1.8
白苏油 1.6 39.6±8.1c 16.3±2.6c 7.7±1.5c 5.6±2.4c
白苏油 2.4 42.5±8.6c 17.2±2.4c 8.3±1.7c 10.3±3.6c
　　与正常对照组比较 , a:P<0.01;与模型对照组相比 , b:P<0.05, c:P<0.01
1.2　避暗实验　与正常对照组比较 ,模型组小鼠潜
伏期明显缩短 ,错误次数也显著增加 (P<0.01)。
与模型组比较 ,白苏油组小鼠潜伏期剂量依赖性增
长(P<0.01),而错误次数剂量依赖性减少 (P<
0.01)。结果见表 2。
表 2　白苏油对避暗实验中小鼠学习和记忆的影响
组别　 剂量 /g·kg-1 潜伏期 /s 错误次数
正常对照 — 89.5±12.4 1.1±0.5
模型对照 — 46.3±14.7a 2.6±1.4a
白苏油 0.8 67.7±11.2b 1.6±1.1b
白苏油 1.6 75.8±16.4b 1.4±0.9b
白苏油 2.4 82.1±14.7b 1.3±0.4b
　　与正常对照组比较 , a:P<0.01;与模型对照组比较 , b:P<0.01
1.3　通道式水迷宫实验　用通道式水迷宫法训练
动物 2d后连续测定 4d,模型对照组小鼠每天游出
迷宫所用的时间(潜伏期)较正常对照组小鼠明显
延长(P<0.01),错误次数比正常对照组小鼠明显
增多(P<0.01或 P<0.05)。与模型对照组比较 ,
在 d3 ～ d6,白苏油各剂量组小鼠的潜伏期均显著
缩短(P<0.01或 P<0.05),错误次数也明显减少
(P<0.01或 P<0.05),呈现一定的剂量依赖性。
结果见表 3和表 4。另外从每组 d3 ～ d6这 4d的
潜伏期和错误次数的数据分析 ,可以观察到每组均
有这样的趋势 ,即潜伏期和错误次数逐日递减 ,随着
小鼠在水迷宫内训练时间的延长 ,其学习和记忆能
力在逐渐增强 。
表 3　白苏油对小鼠在水迷宫滞留时间(潜伏期)的影响
组　别　 剂量 /g·kg-1 潜伏期 /sd3 d4 d5 d6
正常对照 — 122.5±11.2 108.6±18.9 64.6±11.2 67.6±7.5
模型对照 — 176.5±15.3a 156.2±16.3a 94.5±9.4a 79.5±9.2a
白苏油 0.8 168.6±13.2 148.8±17.1 86.7±8.5c 77.3±4.6
白苏油 1.6 156.5±10.3c 132.7±17.2c 71.8±7.5c 73.8±8.6b
白苏油 2.4 144.1±9.6c 123.9±18.8c 69.3±8.2c 65.4±5.9c
　　与正常对照组比较 , a:P<0.01;与模型对照组相比 , b:P<0.05, c:P<0.01
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　ChineseJournalofNewDrugs2008, Vol.17No.19 中国新药杂志 2008年第 17卷第 19期　
表 4　白苏油对小鼠滞留在水迷宫中
错误次数的影响
组　别　 剂量/g·kg-1
错误次数
d3 d4 d5 d6
正常对照 — 5.6±1.6 5.2±1.4 3.1±0.8 2.1±0.8
模型对照 — 7.3±1.5b 6.7±1.8b 5.5±1.4b 3.7±1.1a
白苏油 0.8 6.8±1.3c 7.1±1.7c 5.1±1.3 3.4±0.4
白苏油 1.6 6.4±1.8c 5.5±1.8d 4.0±1.9d 3.1±0.7c
白苏油 2.4 6.1±1.6c 5.3±1.1d 3.5±1.7d 2.5±0.5d
　　与正常对照组比较 , a:P<0.05, b:P<0.01;与模型对照组相比 , c:P<
0.05, d:P<0.01
　生化指标
2.1　对小鼠脑组织中 SOD, GSH-Px, CAT活性和
MDA含量的影响　与正常对照组比较 ,模型对照
组小鼠脑组织中 MDA含量明显增加(P<0.01),
SOD, GSH-Px和 CAT酶活性明显减少(P<0.01)。
与模型对照组比较 ,白苏油组小鼠脑组织中 SOD和
GSH-Px酶活性明显增加 (P<0.05, P<0.01),
MDA含量明显降低(P<0.05, P<0.01),且呈现一
定的剂量依赖性 ,但 CAT酶活性无明显改变。结果
见表 5。
表 5　白苏油对小鼠脑组织中 SOD, GSH-Px, CAT活性和 MDA含量的影响
组　别　 剂量 /g·kg-1 SOD/U·mg-1 GXH-Px/U·mg-1 CAT/U·mg-1 MDA/nmol·mg-1
正常对照 — 26.27±3.27 56.54±5.48 15.49±1.57 1.72±0.42
模型对照 — 12.26±2.32a 28.45±4.27a 12.63±1.03a 4.02±0.67a
白苏油 0.8 13.40±2.21 32.59±4.19c 12.77±1.23 3.68±0.28b
白苏油 1.6 15.69±2.11b 37.64±6.54c 12.96±1.04 3.29±0.37b
白苏油 2.4 21.17±2.24c 46.28±4.71c 13.52±1.57 2.68±0.24c
　　与正常对照组比较 , a:P<0.01;与模型对照组相比 , b:P<0.05, c:P<0.01
2.2　对小鼠脑中 AchE, MAO活性和 DA, NO含
量的影响　与正常对照组比较 ,模型对照组小鼠脑
组织中 DA和 NO含量明显减少(P<0.01), AchE
和 MAO酶活性明显增加(P<0.01)。与模型对照
组比较 ,白苏油中 、高剂量组脑组织中 AchE和 MAO
酶活性明显降低(P<0.05, P<0.01), NO含量明显
增加(P<0.05, P<0.01), 高剂量组脑组织中 DA
含量显著增加 。结果见表 6。
表 6　白苏油对小鼠脑组织中 AchE, MAO活性和 DA, NO含量的影响
组　别　 剂量 /g·kg-1 AchE/U·mg-1 DA/ng·g-1 NO/μmol·mg-1 MAO/U·mg-1·h-1
正常对照 — 0.69±0.16 547.21±45.12 0.95±0.23 9.89±0.42
模型对照 — 1.16±0.31a 425.18±21.42a 0.68±0.19a 14.21±0.57a
白苏油 0.8 0.92±0.21 431.28±22.56 0.75±0.24 12.76±0.82b
白苏油 1.6 0.84±0.18b 442.28±24.51 0.95±0.21b 11.32±0.94b
白苏油 2.4 0.76±0.14c 495.25±34.24c 1.24±0.34c 10.54±0.72c
　　与正常对照组比较 , a:P<0.01;与模型对照组相比 , b:P<0.05, c:P<0.01
讨　　论
本实验将白苏种子用超临界 CO2萃取白苏油 ,
其中白苏油含有大量的 α-亚麻酸和亚油酸。传统
的有机溶剂方法是用石油醚(60 ～ 90℃)浸提白苏
子 2次 ,每次 24h,合并提取液 ,加热回收石油醚得白
苏油 。用超临界 CO2萃取白苏油与传统的有机溶剂
方法相比 ,提取的不饱和脂肪酸含量高 ,特别是 α-亚
麻酸含量高 ,提取时间短 ,且没有有机溶剂残留等。
α-亚麻酸和亚油酸具有延长寿命 、延缓衰老的
效果[ 5] 。衰老的自由基学说认为 ,机体老化是由于
体内氧自由基产生过多和机体抗氧化能力下降引
起 ,最终形成脂褐素 MDA,而 MDA已被公认为是生
物衰老的主要特征之一。 CAT, SOD和 GSH-Px是
机体内清除自由基的重要抗氧化酶之一 ,对清除衰
老中的自由基 ,抵抗氧自由基损伤 、维持细胞蛋白质
结构与功能和维持机体氧化还原平衡等方面发挥着
重要的作用 ,是抗衰老的重要指标 [ 6-7] 。而且 Taka-
hashi等 [ 8]报道编码抗氧化酶(如谷胱甘肽转移酶 、
二氧化锰歧化酶)的基因在喂养鱼油的鼠中高表
达 ,推测这可能是不饱和脂肪酸防止氧化反应物质
生成的一保护性机制 。同时 Songur等[ 9]研究也指
出补充 n-3不饱和脂肪酸能够保护膜的脂质反应和
提高抗氧化能力。本实验也证明了白苏油可提高老
年小鼠脑组织中 CAT, GSH-Px和 SOD酶活性 ,同时
减少 MDA的含量。因此白苏油具有清除脑组织中
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　ChineseJournalofNewDrugs2008, Vol.17No.19 中国新药杂志 2008年第 17卷第 19期　
自由基的作用和提高抗氧化能力。
行为学实验结果还显示:白苏油在开场实验中
可以提高老年小鼠的活动性 ,在避暗实验和通道式
水迷宫中能够改善和提高老年小鼠的学习记忆能
力 。现代医学认为 ,中枢胆碱能系统与学习记忆关
系密切 , Ach为促进学习记忆的神经递质 。神经突
触传递多是通过多巴胺受体 ,有研究表明多巴胺的
水平与运动能力有关 ,低水平的多巴胺将导致运动
能力缺陷 ,适当的多巴胺水平能提高学习能力 ,空间
记忆能力[ 10] ,同时多巴胺在激励运动方面发挥重要
作用[ 11] 。而 MAO与认知 、情感 、意识觉醒等有重要
关系。 MAO活性被抑制可导致内源性单胺的蓄积 ,
从而提高学习记忆的表现 [ 12] 。NO是一种气体神经
递质 ,它可以防止神经细胞凋亡并且可以改善立体
记忆并巩固记忆 [ 13] 。本实验证明 ,白苏油可以增加
NO和 DA的含量 ,减少 AchE和 MAO的活性。降
低 AchE的活性意味着可以增加 Ach的水平 ,而 Ach
和 NO在记忆和长时程增强中起到一定作用 ,是记
忆巩固的一个关键的组分。白苏油可以促进脑中
NO的合成 ,还可以抑制 MAO的活性导致内源性单
胺的蓄积 ,从而提高学习记忆的表现 ,因此白苏油可
通过影响神经递质的含量而发挥益智的作用。
本研究结果表明:白苏油改善老年小鼠学习记
忆功能的机制可能与其增强机体抗氧化能力和提高
单胺类神经递质的含量有关。
[作者简介 ] 　蒋利和(1976-),男 , 博士研究生。联系电话:
(028)81797251, (0771)3272191, Email:lhjaaaa162@sina.com。
[通讯作者 ] 　杨志荣(1951 -), 男 , 教授 , 博士生导师。研
究方向:现 代生物技术与遗传学。 联系电 话:(028)
85460487, E-mail:au72191@gmail.com。
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　ChineseJournalofNewDrugs2008, Vol.17No.19 中国新药杂志 2008年第 17卷第 19期