全 文 ：微波促进下邪蒿素及其衍生物的合成
郭焕芳 　侯岭　谢蓝＊
(军事医学科学院毒物药物研究所　北京　100850)
郭焕芳　男 , 39岁 ,博士 ,副研究员 ,从事药物设计与合成研究。 　＊联系人 Email:lanxieshi@yahoo.com
北京市科委“针对重大疾病的创新药物研究”专项基金项目(D0204003041631)资助
2008-03-27收稿 , 2008-07-08接受
摘　要　以取代 7-(1 , 1-二甲基-2-炔丙氧基)香豆素(4a～ 4h)为原料 , 经微波反应合成了 8 个邪蒿素类似
物(1a～ 1h)。优化的微波合成条件为 200℃、5 ～ 10min 、以 N-甲基甲酰胺(NMF)或 N , N-二乙基苯胺(DEA)为
溶剂。该微波反应具有反应完全(转化率>98%)、区域选择性高(角型 线型产物比为 9:1)和产率明显高于传
统的 Claisen重排反应的优点。
关键词　邪蒿素　微波反应　Claisen重排反应
Microwave Synthesis of Seselin and its Derivatives
Guo Huanfang , Hou Ling , Xie Lan＊
(Institute of Pharmacology and Toxicology , Academy of Military Medical Sciences , Beijing 100850)
Abstract　Under microwave irradiation , eight seselin and related derivatives(1a ～ 1h)were synthesized from
substituted 7-(1 , 1 -dimethyl-2-propargy l) oxycoumarin (4a ～ 4h)by Claisen rearrangement efficiently with a higher
yield range of 45%～ 89% and a regioselectivity of 90%.The optimal reaction conditions are at 200℃, 5 ～ 10min , N-
methylformamide(NMF)or N , N-diethylaniline(DEA)as solvents.
Keywords　Seselin , Microwave reaction , Claisen rearrangement
邪蒿素(Seselin ,1)是具有角型苯并吡喃香豆素骨架结构的天然产物(图式 1)。它及其衍生物广泛
存在于芸香科植物枸橘的根 、伞形科植物印度邪蒿的果实及花椒树皮中 ,仅在白花前胡中就已分离出
20多种类似物。天然产物中分离得到的邪蒿素及其类似物表现出多种生物活性 ,如:抗真菌[ 1] 、抗氧
化 、抗炎[ 2] 、抗癌[ 3] ;作为光敏剂治疗皮肤病和防晒剂已用于临床;在杀虫剂 、除草剂 、植物生长调节剂 、
镇静剂 、催眠剂 ,甚至在金属防腐方面都有应用。由于邪蒿素及其类似物具有多方面的生物活性 ,并为
一些重要天然产物的中间体 ,对它的合成方法研究已有许多报道[ 4 ～ 8] 。诸多文献方法虽然采用不同的
原料和不同的合成路线 ,但一个共同的特点就是要经苯炔丙基醚的高温 Claisen重排形成角型的苯并吡
喃环(C环)。最近报道了一些不经过苯炔丙基醚中间体的方法[ 9 , 10] ,有利于减少异构体的生成 ,但
Suzuki等[ 9] 的方法合并收率较低 ,Lee等[ 10] 的方法需要-78℃操作 ,难以实现大规模合成。
上世纪90年代初 ,具有邪蒿素骨架结构的天然产物Suksdorfin(2)在抗 HIV活性普筛选中被发现有
明显抗 HIV活性(EC50为 1.3μmol L)[ 11] 。对 Suksdorfin的结构改造继而发现了抗HIV活性更强的手性分
子(3 R , 4 R)-3 ,4 - dicomphanoyl-(+)-cis-khellactone(DCK ,3)[ 12] 。笔者在研究系列 DCK 类似物的过
程中 ,大量合成关键中间体邪蒿素类似物时曾采用了 Xie等[ 4] 和Hlubucke等[ 5]的方法 ,但总有约 30%线
型异构体生成 ,造成角型邪蒿素收率低(4-甲基邪蒿素收率 30%),且分离困难[ 4] 。本文报道了以不同取
代的 7-(1 ,1-二甲基-2-炔丙氧基)香豆素(4a-4h)在微波条件下通过环合制备邪蒿素和类似物(1a-1h)(图
式2),结果表明 ,与传统方法的高温环合反应(220℃,4 ～ 14h)相比 ,大大缩短了反应时间 ,明显改善了反
应的区域选择性 ,提高了反应转化率。
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DOI :10.14159/j.cnki.0441-3776.2009.01.011
图式 1　邪蒿素(1)、Suksdorfin(2)和DCK(3)的结构式
Scheme 1　Structures of seselin(1), Suksdorfin(2)and DCK(3)
图式 2　邪蒿素及其衍生物的合成
Scheme 2　Synthesis of seselin and derivatives
MW:微波 , NMF:N-甲基甲酰胺 , DEA:N , N-二乙基苯胺 , R见表 3
1　实验部分
1.1　试剂与仪器
Biotage微波合成仪(瑞典 Biotage公司);REICHERT 显微熔点仪(温度未校正);JNM-ECA-400 超导核
磁共振仪(400Mz ,日本电子公司);TLC薄层板(硅胶GF254 ,青岛海洋化学有限公司);Combiflash 快速制
备色谱仪(美国 ISCO 公司);Agilent 1100 高效液相色谱仪(Agilent公司);Bruker APEX-Ⅱ FT-MS 高分辨
质谱仪(美国 Bruker公司);所用试剂均为分析纯 。
1.2　邪蒿素及其衍生物的微波合成
取0.5mmol 取代的 7-(1 ,1-二甲基-2-炔丙氧基)香豆素溶于 0.5mL 溶剂中 ,在不同温度和时间下利
用微波合成仪进行环合反应。反应结束后 ,反应液倒入冰水中 ,用乙酸乙酯萃取 2次 ,合并有机层 ,依次
用5%盐酸 、水 、饱和食盐水洗 ,无水硫酸钠干燥。取少量样品用 HPLC测量原料 、产物及异构体的含量。
减压除去溶剂后的粗产物用闪柱分离(乙酸乙酯 石油醚:0 ～ 10%梯度淋洗),收得的层析液蒸干后用乙
醇重结晶 ,得产物 1a ～ 1h。产物的表征数据如下:
3 , 4-二甲基邪蒿素(1a):无色针状晶体;mp 135 ～ 136℃(文献[ 13] :121 ～ 122℃);1H NMR(CDCl3):
δ1.47(6H , s , 2′-CH3×2), 2.18(3H , s , 3-CH3), 2.35(3H , s , 4-CH3), 5.71(1H , d , J =9.6 Hz , 3′-H),
6.72(1H , d , J =8.8 Hz , 6-H), 6.91(1H , d , J =9.6 Hz , 4′-H), 7.35(1H , d , J =8.8 Hz , 5-H)。
3 , 4-四氢苯基邪蒿素(1b):白色固体;mp 156 ～ 158℃(文献[ 13] :152 ～ 154℃);1H NMR(CDCl3):δ1.46
(6H , s , 2′-CH3×2), 1.80 ～ 1.85(4H , m , CH2×2), 2.54 ～ 2.57(2H , m , 3-CH2), 2.72 ～ 2.75(2H , m , 4-
CH2), 5.71(1H , d , J =10.0 Hz , 3′-H), 6.73(1H , d , J =8.8 Hz , 6-H), 6.93(1H , d , J =10.0 Hz , 4′-
H),7.31(1H , d , J =8.8 Hz , 5-H)。
5-甲基-3 , 4-四氢苯基邪蒿素(1c):淡黄色固体;mp 125 ～ 127℃;HRMS(ESI+)m z:C19H20O3 +H ,
297.1485(计算值:297.1490);1H NMR(CDCl3 ,):δ1.48(6H , s , 2′-CH3×2), 1.74 ～ 1.76(4H , m , CH2×
2), 2.33(3H , s , 5-CH3), 2.54 ～ 2.56(2H , m , 3-CH2),3.11 ～ 3.13(2H , m , 4-CH2), 5.62(1H , d , J =9.6
Hz , 3′-H), 6.48(1H , d , J =9.6 Hz , 4′-H), 7.66(1H , s , 6-H)。
3-氟-4-甲基邪蒿素(1d):黄色固体;mp 122 ～ 124℃;HRMS(ESI+)m z:C15H13FO3+H , 261.0921(计
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算值:261.0926);1H NMR(CDCl3):δ1.47(6H , s , 2′-CH3 ×2), 2.37(3H , s , 4-CH3), 5.75(1H , d , J =
10.0 Hz , 3′-H), 6.81(1H , d , J =8.8Hz , 6-H), 6.87(1H , d , J =10.0 Hz , 4′-H), 7.31(1H , d , J =8.8
Hz , 5-H)。
4-甲基邪蒿素(1e):无色针状晶体;mp 140 ～ 142℃(文献[ 4] :141 ～ 143℃);1H NMR(CDCl3):δ1.47
(6H , s , 2′-CH3×2), 2.38(3H , s , 4-CH3), 5.73(1H , d , J =10.0 Hz , 3′-H), 6.12(1H , s , 3-H), 6.75
(1H , d , J =8.4 Hz , 6-H), 6.91(1H , d , J =10.0 Hz , 4′-H), 7.35(1H , d , J =8.4 Hz , 5-H)。
邪蒿素(1f):白色固体;mp 118 ～ 120℃(文献[ 5] :119 ～ 120℃);1H NMR(CDCl3):δ1.48(6H , s , 2′-CH3
×2), 5.73(1H , d , J =10.0 Hz , 3′-H), 6.23(1H , d , J =9.6Hz , 3-H), 6.72(1H , d , J =8.8Hz , 6-H),
6.89(1H , d , J =10.0 Hz , 4′-H), 7.21(1H , d , J =8.8 Hz , 5-H), 7.60(1H , d , J =9.6 Hz , 4-H)。
6-氯-3 , 4-二甲基邪蒿素(1g):黄色固体;mp 140 ～ 142℃;HRMS(ESI+)m z:C16H15 ClO3 +H ,
291.0785(计算值:291.0788);1H NMR(CDCl3):δ1.52(6H , s , 2′-CH3×2), 2.19(3H , s , 3-CH3), 2.34
(3H , s , 4-CH3), 5.78(1H , d , J =10.4Hz , 3′-H), 6.90(1H , d , J =10.4 Hz , 4′-H), 7.42(1H , s , 5-H)。
6-乙酰基-3 , 4-二甲基邪蒿素(1h):淡黄色固体;mp 176 ～ 178℃;HRMS(ESI+)m z:C18H18O4 +H ,
299.1278(计算值:299.1283);1H NMR(CDCl3):δ1.55(6H , s , 2′-CH3×2), 2.19(3H , s , 3-CH3), 2.39
(3H , s , 4-CH3), 2.68(3H , s , 6-CH3CO), 5.80(1H , d , J =10.0 Hz , 3′-H), 6.95(1H , d , J =10.0 Hz ,
4′-H), 7.98(1H , s , 5-H)。
2　结果与讨论
2.1　微波反应条件
以7-(1 , 1-二甲基-2-炔丙氧基)-3 , 4-二甲基香豆素(4a)合成 3 , 4-二甲基邪蒿素(1a)为例 ,分别考
察了温度 、时间 、溶剂对转化率和角 、线型异构体比例的影响 。当设定微波反应时间为 5min和使用 N-
甲基甲酰胺(NMF)作溶剂时 ,分别在 150 、180 、200 、220℃反应。不同温度的反应液用 HPLC检测产物的
转化率和异构体相对比例 。由表 1列出的结果表明 ,随着温度的升高 ,反应的转化率增加 ,当反应温度
达200℃时 ,反应转化率可达到 99.8%,几乎完全 ,因此再升高反应温度意义不大。反应温度对两种异
构体产物的比例亦有影响 ,高温时的角型产物比例明显高于较低温度时 ,这说明角型产物的生成可能需
要克服较高能垒 ,是热力学控制过程。不同温度时主要产物都是角型异构体 ,这说明角型产物比线型稳
定。利用微波反应仪可在很短时间内达到高温 ,提供足够的能量 ,促进了角型产物的生成 ,减少了低温
下生成线型异构体的机会 ,从而改善了异构体的相对比例。
表 1　反应温度 、反应时间对转化率和角 、线型比例的影响
Tab.1　The effects of temperature and time on turnover and ratio between angle and linear isomers
温度 ℃ 时间 min 转化率 %＊ 产物 1a(角型) %＊ 产物 5a(线型) %＊
150 5 84.4 84 16
180 5 95.3 91 9
200 5 99.8 90 10
220 5 99.9 90 10
200 1 92.2 90 10
200 10 99.7 90 10
200 15 99.9 90 10
常规方法(200℃) 240 93.2 75 25
＊HPLC检测结果
为此 ,选择 200℃为反应温度 ,仍用 NMF 作溶剂 ,考察反应时间(1 、5 、10 、15min)对转化率和角 、线型
异构体比例的影响。结果发现 ,反应时间 5min时 ,转化率达到 99.8%。反应时间太短 ,转化不完全 。反
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应时间的增加 ,并不能改善异构体的相对比例(表 1)。
与传统高温环合条件相比 ,微波反应不仅大大缩短了反应时间 ,而且转化率和异构体产物的选择性
都得到较大改善 。其主要原因可能是微波加剧了分子运动速率 ,提高了分子的平均动能 ,降低了反应的
活化能 ,从而增加了反应物分子的碰撞几率 ,使得反应迅速完成 。
为了进一步考察不同溶剂对该反应的影响 ,选择了 7种溶剂 ,在200℃下反应 5或10min。表 2列出
的结果表明 ,不同溶剂对转化率和角 线型产物比例影响较大。极性溶剂分子易吸收微波 ,加热迅速 ,有
助于反应速度加快 ,转化率提高;分子极性越大 ,越易吸收微波 ,反应速度也就越快;对于极性稍小的极
性溶剂(比如吡啶)延长反应时间也可使反应基本完全 ,但非极性溶剂苯吸收微波较为困难 ,即使反应时
间延长至 10min ,转化率也只能达到 50%左右。由此说明 ,微波是反应的重要能源之一。DMF 虽然为极
性溶剂 ,转化率较高 ,但线型异构体较多 ,原因尚待进一步探索。
综上所述 ,邪蒿素类似物微波合成的两种优化反应条件为(1)以 NMF 为溶剂 、200℃、反应时间
5min;(2)以 DEA为溶剂 、200℃、反应时间 10min。但前者的后处理更为简单 ,NMF 溶于水 ,易除去 ,且毒
性低 。
表 2　溶剂对转化率和角 、线型比例的影响
Tab.2　The effect of solvents on tureover and ratio between angle and linear isomers
溶剂 时间 min 转化率 %＊ 产物 1a(角型) %＊ 产物 5a(线型) %＊
NMF 5 99.8 90 10
10 99.7 90 10
DEA 5 97.1 91 9
10 99.4 91 9
DMA 5 92.8 89 11
10 99.1 91 9
DMF 5 98.0 84 16
10 98.0 85 15
DMSO 5 99.6 89 11
10 99.5 90 10
Benzene 5 43.7 90 10
10 52.6 91 9
Pyridine 5 80.0 91 9
10 93.4 92 8
NMF:N-甲基甲酰胺 , DEA:N , N-二乙基苯胺 , DMA:N , N-二甲基苯胺 , DMF:N , N-二甲基甲酰胺 , DMSO:二甲基亚砜
＊HPLC检测结果
2.2　不同取代基对转化率和角 线型比例的影响
基于以上考察结果 ,在优化的微波反应条件下 ,分别以不同取代基的 7-(1 ,1-二甲基-2-炔丙氧基)香
豆素为原料合成了相应的邪蒿素类衍生物 1a ～ 1h。表 3中列出了不同反应物在相同条件下的反应结
果 ,从中发现 ,香豆素环上取代基的位置和性质对苯并吡喃环的合成有很大的影响 。与邪蒿素(1f)相
比 ,位于香豆素内酯环(A环 ,3位或 4位)的取代基对吡喃环的形成影响不大 ,各反应的转化率均>96%
和相应的角 线型异构体比例在 9:1左右(见反应 a 、b 、d 、e)。然而当取代基位于香豆素的苯环时则对该
环合反应有较大的影响。当香豆素的 5位有推电子基团(甲基)时 ,明显增加了角型异构体的比例(见反
应 c),说明 5位的推电子基团对其对位(8-位)的活化作用较大 。
另外 ,实验中曾用2个 6-位有吸电子基团的 7-(1 , 1-二甲基-2-炔丙氧基)香豆素(4g和 4h)进行常规
高温环合反应 ,以期合成单一的角型邪蒿素类衍生物 1g和 1h ,但二者的反应转化率出乎意料的低(<
10%)。然而 ,在微波条件下进行的相同反应结果表明 ,微波反应使二者的转化率较传统方法明显提高 ,
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但与不含吸电子基团(4f)和5-位含推电子基团(4c)的环合反应相比 ,其转化率仍相差较大。这说明香
豆素的苯环6-位有吸电子基团时 ,可使间位(8-位)的电子云密度明显降低 ,从而使Claisen重排反应较难
进行 。由于微波反应时间短 ,区域选择性好 ,副产物少 ,所得到的邪蒿素和类似物的产率较传统方法明
显提高(表 3)。
表 3　取代基对转化率和角 、线形比例的影响
Tab.3　The effect of substituents on turnover and ratio between angle and linear isomers
序号 反应物(4) 溶剂 时间 min 转化率 %＊ 产物＊
1(角型) % 5(线型) % 产率(1) %＊＊
a R1 =R2=CH3 , R3=H NMF 5 99.8 90 10 81.2
DEA 10 99.4 91 9 79.7
b R1 , R2 = -CH2)4 -, R3=H NMF 5 99.0 89 11 80.3
DEA 10 96.0 92 8 78.0
c R1 , R2= -(CH2)4 -, R3 =CH3 NMF 5 98.7 98 2 88.6
DEA 10 99.0 96 4 86.2
d R1 =F , R2=CH3 , R3=H NMF 5 98.5 88 12 73.5
DEA 10 99.1 90 10 76.0
e R1=R3=H , R2 =H3 NMF 5 99.4 90 10 81.0
DEA 10 97.7 92 8 80.5
f R1=R2 =R3 =H NMF 5 99.6 90 10 83.2
DEA 10 98.5 91 9 83.0
g
R1 =R2=CH3 , R3=H ,
A环 R3 的邻位为 Cl取代 NMF 5 78.3 100 — 69.8
DEA 10 65.1 100 — 57.0
h
R1 =R2=CH3 , R3=H ,
A环 R3 的邻位为 CO(CH3)取代
NMF 5 53.7 100 — 45.2
DEA 10 47.8 100 — 38.7
＊ HPLC检测结果;＊＊由柱分离得到的纯品计算
3　结论
　　与Claisen重排反应的传统高温条件相比 ,微波促进下的环合反应使邪蒿素及其衍生物的合成收率
明显提高 。微波反应大大缩短了反应时间(50倍),5 ～ 10min内即可完成反应 ,角型 线型异构体的相对
比例约为 9:1 ,这为邪蒿素类化合物的合成提供了一个有效途径。微波反应的温度和溶剂对转化率和
异构体比例有较大影响 ,反应条件以200℃、以NMF或 DEA为溶剂 、5 ～ 10min为佳。香豆素苯环上吸电
子基团的存在会降低反应物的反应活性 ,而推电子取代基则有利于环合和产物的区域选择性 。
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