全 文 ：粉防已碱对家兔快速心房起搏所致电重构的影响
李大强1　冯义柏1　张家明1　姜俊明2　张会琴2　胡还忠3
作者单位:1　华中科技大学同济医学院协和医院心内科(湖北武汉
430022)
Department of Cardiology , The Union Hospi tal of Tong Ji
Medical College , Hua Zhong Science &Technology Univer-
sity , Wuhan 430022 , China
2　水电三局医院内科
3　华中科技大学同济医学院机能学中心实验室
作者简介:李大强(1969-),男(汉族), 陕西旬阳人 ,主治医师 ,博士
研究生 ,主要研究方向为心血管介入治疗。
　　摘要　为探讨家兔快速心房起搏所致的心房肌电重构的机制及粉防已碱对其影响 , 32 只家兔随机分为三组:正常
对照组(A组 , n=8), 快速心房起搏组(B 组 , n =12), 快速心房起搏+粉防已碱组(C 组 , n =12)。经颈内静脉将电
极置入右房 ,以 600 次/分行快速心房起搏 ,测定基础状态 、给药后 0.5 h 和起搏后 0.5 , 1 , 2 , 4 , 6 , 8 h , S1S1 为 200 ,
150 , 130 ms时的心房有效不应期(AERP200、AERP150和 AERP 130),实验结束后取三组兔的右心耳组织 , 检测心肌细
胞内 Ca2+含量 ,观察心肌细胞超微结构。结果:快速心房起搏后 B 组的 AERP 缩短 , AERP 的频率适应不良 ,心肌
细胞内 Ca2+含量增加 ,同基础状态比较差异有显著性(P<0.01), 心房肌细胞损伤的超微结构变化明显 , 在 C 组粉
防已碱抑制了快速起搏引起的心肌细胞 Ca2+增加 , AERP 缩短和频率适应不良减轻。结论:心房肌细胞内 Ca2+水
平的增高在快速起搏导致的心房肌电重构中起作用 , 粉防已碱能减轻快速心房起搏所致的电重构。
关键词　电生理学　快速心房起搏　电重构　超微结构　钙超载　粉防已碱　兔
中图分类号　R541.7+5　R318.11　　文献标识码　A　　文章编号　1007-2659(2003)05-0386-03
LI Da-qiang , FENYi-bai , ZHANG Jia-ming , et al.Effect of Tetrandr ine on Atrial Electrical Remodel ing Induced by Rapid
Atrial Pacing inRabbits.To investigate the mechanism of atrial electrical remodeling(ER)in rabbits and the effects of Te-
trandrine on ER.32 rabbits were randomely divided into 3 groups:normal group(A group , n =8), rapid pacing group(B
g roup , n =12), rapid pacing+Tetrandrine g roup(C group , n =12), Atrial effective refracto ry period(AERP)was mea-
sured by prog rammed electrical stimulation before rapid atrial pacing and from 0 to 8 hours af ter the onset of the pacing.
Ca2+content of a trial tissues was assessed by biochemical technique.The right atrial appendages w ere collected at 8 hours
after rapid atrial pacing and were examined by electron micro scopy.Results:The AERP shortened and the rate adapation
of AERP was lost through the pacing process compared with before pacing(P<0.01).The ultrastructure of the atrial ap-
pendages w as damaged , associated with the accumulation of intracellular Ca2+ in B group.The sho rtenning AERP w as at-
tenuated in C g roup.The ra te adapation was maintained.Conclusion:The ER of the atrium is a t least in part mediated by
an increased calcium influx in the atrial cells during prolonged rapid atrial pacing.Tetrandrine can prevent ER by inhibit-
ing Ca2+ influx.[ ChineseJournal of Cardiac Pacing and Electrophysiology , 2003 , 17(5):386 ～ 388]
Electrophysiology　Rapid pacing　Electrical remodeling　Ultrastructure　Ca2+ overload　Tetrandrine　Rabbit
　　心房颤动(AF)是临床上最常见的快速心律失
常。心房肌的电生理特性改变 ,即 AF 诱导的电重
构(elect rical remodeling , ER)在 AF 的发作 、复发及
维持方面起重要作用[ 1] 。ER是指在快速心率作用
下 ,心房有效不应期(AERP)缩短及其对心率的适
应不良 。本研究观察中药粉防已碱(Tetrandrine ,
Tet)在防治 ER中的作用。
1　材料与方法
1.1　实验动物及分组　选取体重 2.0 ～ 2.5 ㎏健康日本大
耳白兔 32只 , 雌雄不限 , 购自华中科技大学同济医学院实验
动物中心 ,随机分为 3 组。正常对照组(A 组)8 只 , 快速心
房起搏组(B组)、快速心房起搏+Tet组(C 组), 各 12 只。
1.2　实验方法　用 20%乌拉坦按 1 g/ kg 经兔耳缘静脉注
射麻醉 , 将兔仰卧位固定于兔台上 ,记录体表心电图 ,剔除心
电图不正常动物 , 颈部正中切口 ,分离右侧颈内静脉 ,切开置
入两根 4F双极电极导管至右房 , 用 BL-410生物机能实验系
统(四川成都泰盟电子有限公司生产)同步记录体表心电图
和右心房电图 , 时间常数 0.1、滤波 500 ～ 1 000 Hz , 当两根电
极远端均记录到大 A 波时 ,固定好电极导管 , 分别用作记录
和起搏电极。分离右股静脉 , 置入静脉滞留管作为给药通
道。经耳缘静脉注射阿托品和美多心安阻断植物神经对心
率的影响 , 阿托品首剂 0.04 mg/ kg 静脉推注 , 以后 0.007
mg·kg-1·h-1静脉滴注维持 , 美多心安首剂 0.2 mg/kg , 以后
·386· 中国心脏起搏与心电生理杂志 2003年第 17 卷第 5 期　
DOI:10.13333/j.cnki.cjcpe.2003.05.020
0.02 mg·kg-1·h-1维持。 C 组按 Tet 30 mg · kg-1·h-1用微泵
静脉给药 , A、B组给等容量的生理盐水。
以高出窦性心率 10%的频率起搏 ,脉宽 0.1 ms , 首先测
定心房起搏阈值 ,以起搏阈值的 2倍为输出电压。
1.3　观察指标
1.3.1 　AERP　各组先测基础状态下 S1S1 为 200 , 150 , 和
130 ms时的 AERP(AERP200 , AERP150和AERP130)。以程控
刺激法 ,步长 5 ms反扫测定。于给药后 0.5 h 再测 AERP之
后开始以 600次/分的频率起搏 , 并分别于起搏后 0.5 , 1 , 2 ,
3 , 4 , 6 , 8 h 重复测定。
1.3.2　心肌钙含量　按文献[ 2] 方法用原子吸收分光光度
计测定。
1.3.3　组织电镜观察　刺激 8 h 后分别取三组各 3 只的右
心耳组织 , 立即放入 2.5%戊二醛固定液固定 , 制备超薄组
织切片 , 用醋酸双氧铀溶液和柠檬铅溶液染色 , 用德国产
OPTON EM 10C 透射电镜观察 、照相。
1.4　统计学处理　所有数据均以 x ±s表示 , 用 SAS 软件 ,
方差分析和 t 检验法进行统计分析。以 P <0.05 为差异有
显著性。
2　结果
实验结束后 ,开胸探查电极位置远端均位于高
位右房处。
2.1 　AERP 的变化　A 组在整个时间内 AERP 无
变化。B组快速心房起搏后AERP 缩短 ,起搏 0.5 h
后 AERP200较基础状态缩短 19.6 ms ,在快速起搏 8
h后缩短 21.9 ms。而 C 组的 AERP 200缩短得以减
轻 ,在起搏后 0.5 h 较基础状态缩短 9.0 ms , 8 h仅
缩短 3.6 ms ,AERP150和 AERP130有类似变化 ,详见
表 1。
表 1　三组不同时间的 AERP比较( x±s , ms)
组别　 基础状态　　 给药后 0.5h　　　　 起搏后
0.5 h　　　　　 1 h　　　 2 h　　　 4 h　　 6 h　 8 h
A组　 　　
AERP200 106.4±7.5 106.5±8.1 105.9±9.2 106.3±8.4 106.7±9.3 107.1±10.2 106.3±8.7 105.7±9.6
AERP150 94.7±8.2 94.5±7.6 95.1±8.3 94.8±9.2 94.6±7.7 95.4±8.7 93.8±7.4 93.5±8.1
AERP130 89.2±7.8 88.5±8.3 88.7±8.6 87.9±9.2 87.5±9.4 88.2±8.5 87.7±8.3 87.6±8.6
B组　 　　
AERP200 106.1±8.3 105.5±10.8 86.5±8.9＊＊ 84.3±9.1＊＊ 83.5±10.8＊＊ 82.6±11.5＊＊ 84.1±12.7＊＊ 84.2±7.7＊＊
AERP150 93.5±7.2 93.4±7.4 81.1±8.0＊＊ 79.7±8.3＊＊ 80.5±9.0＊ 79.5±8.2＊＊ 82.9±10.2＊ 83.8±9.5＊
AERP 130 88.6±8.7 88.4±7.7 79.4±9.1＊＊ 84.8±8.9 81.6±8.6＊ 81.3±7.6＊ 83.5±7.9 82.8±9.3＊
C组　 　　
AERP200 107.7±9.3 107.5±11.2 98.7±8.7＊ 97.2±10.1＊ 98.4±11.5＊ 101.5±9.6 98.9±8.5＊ 104.1±11.4
AERP150 95.2±7.4 95.7±8.1 86.5±9.2＊ 87.9±8.6＊ 89.7±9.8＊ 94.5±8.5 91.8±8.5 95.7±7.4
AERP130 90.3±8.4 90.4±8.6 83.8±7.7＊ 84.7±9.7＊ 85.4±7.2 87.9±9.3 87.1±8.6 91.2±8.3
注:与基础状态比较 , ＊ P<0.05 , ＊＊ P<0.01
2.2　AERP 的频率适应性 　A 组在实验过程中
AERP 频率适应性正常 ,B组起搏前S1S1间期越短 ,
AERP也越短 ,然而 ,起搏后 S1S1 间期长 AERP 缩
短程度较 S1S1间期短者大 , 在基础状态 B 组
AERP150较 AERP200缩短了 12.3±3.4 ms ,而起搏 1
h后仅缩短了 4.2±1.7 ms(P <0.01)。在 C组基
础状态 AERP150较 AERP 200缩短了 11.5±3.7 ms ,
起搏 1 h后为9.5±4.6 ms ,频率适应性基本得以维
持 ,AERP130和 AERP200比较在两组间也有类似变
化 ,详见表 2。
表 2　AERP B、C 组频率适应性比较( x ±s ,ms)
时间 B组
AERP200-AERP150　 　　AERP200-AERP130
C组
AERP200-AERP150　 　AERP200-AERP130
基础状态 12.3±3.4 19.5±6.7 11.5±3.7 16.5±4.3
给药后 0.5 h 11.8±4.4 18.7±6.1 11.9±4.4 17.1±5.7
起搏后 0.5 h 5.8±2.2＊ 7.1±3.4＊ 9.3±5.2 14.1±5.2
1 h 4.2±1.7＊＊ -1.5±2.1＊＊ 9.5±4.6 13.7±3.9
2 h 3.3±2.2＊＊ 1.2±0.9＊＊ 8.3±3.2 12.3±4.7
4 h 2.7±1.1＊＊ 1.7±2.2＊＊ 6.2±3.2＊＊ 13.1±6.2
6 h 0.8±1.3＊＊ 0.3±4.4＊＊ 8.1±4.1 ＊ 11.3±3.7＊
8 h -0.2±3.8＊＊ 0.7±4.6＊＊ 7.5±4.3 12.7±5.5
注:与基础状态比较 , ＊ P <0.05 , ＊＊ P<0.01
2.3　心肌细胞内钙含量　A 、B 、C 组心肌细胞内钙
含量分别为 2.3±0.8 , 5.2±1.6 ,3.4±0.5 μmol/g
drg wet ,A 、C 组含量与 B组比较 ,差异有显著性(P
<0.05),A 与 C组比较 ,差异无显著性 。
·387·　粉防已碱对家兔快速心房起搏所致电重构影响
2.4　电镜观察　B组快速心房起搏 8 h 后见线粒
体肿胀 、变形 、嵴排裂紊乱 ,部分甚至可见断裂 ,糖原
颗粒聚集及溶解 ,部分心肌细胞间闰盘不连续 。而
C 组上述损伤性改变减轻 ,见图 1 。
　　图 1　三组右心耳心肌组织电镜观察　上 、中 、下分别为
A 组(正常对照组 , ×8 000倍)、B组(快速心房起
搏组 , ×4 000倍 、, C组(快速心房起搏+粉防已
碱组×5 000倍)心肌电镜观察
3　讨论
临床上发现阵发性 AF 病人一大部分最终成为
持续性 AF , AF 持续时间越长 , 转复的成功率越
低[ 3] 。解释这些现象的原因一则可能是原发病进
展 ,AF 本身诱导的 ER和结构重构在其中也起重要
作用 ,即 AF 致 AF(AF begets AF)。多重回路折返
是 AF 的主要理论模型 ,折返波长的概念是其中重
要部分。波长是 AERP 与传导速度的乘积 ,是维持
折返的最短路长 ,AF 时心房传导速度无明显变化 ,
如果 AERP 缩短 ,则波长缩短 ,最小回路的长度也
减小 ,那么可容纳的回路数量增多 ,这样又会促发多
重回路折返 ,使AF 持续存在 。
心房快速起搏引起的电生理改变同人类 AF 和
其他动物AF 模型的电生理改变一致[ 1 ,4] 。因而被
用于 AF 电生理和发生机制的研究 ,本实验用家兔
快速心房起搏模型 ,发现同其他种属动物模型心房
电生理改变一致 。B组在快速心房起搏后 ,心肌细
胞内 Ca2+水平增加 , AERP 缩短 , AERP 的频率适
应不良 ,心房肌细胞超微结构损伤明显 , 而 C 组
AERP 缩短减轻 ,AERP 的频率适应性基本得以维
持 ,心房肌细胞超微结构损伤改善 , 心肌细胞内
Ca2+水平较 B 组减低 。这说明 AERP 的缩短和频
率适应不良及细胞的超微结构损伤至少部分由于长
时快速心房起搏导致心房细胞内 Ca2+内流增加引
起 。增加的细胞内 Ca2+水平通过开放 Ca2+依赖的
K+通道和 C1-通道加速复极速度而使动作电位时
程缩短 ,AERP 缩短。Ca2+超载还可造成细胞代谢
障碍与细胞结构的破坏最终导致细胞坏死 。粉防已
碱是一有效的钙通道阻断剂[ 5] ,通过阻断 L-型钙通
道 ,减少 Ca2+内流而防止 ER和心肌细胞损伤。选
用合适的防止Ca2+超载的药物 ,选择不同的给药时
机 ,如在电重构发生前使用 ,来防止电重构 ,是否有
利于AF 的防治 ,有待于进一步的基础和临床研究。
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(2003-01-22收稿)
(李晓清编辑)
·388· 中国心脏起搏与心电生理杂志 2003年第 17 卷第 5 期