全 文 ：368 中国医药生物技术 2013 年 10 月第 8 卷第 5 期 Chin Med Biotechnol, October 2013, Vol. 8, No. 5
DOI:10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2013.05.007 ·综述·
虎眼万年青皂苷 OSW-1 构效关系
研究进展

王志标，王伟，程克棣，孔建强

OSW-1 是 20 世纪 90 年代日本科学家从虎眼万年青
（Ornithogalum saundersiae）球茎中分离得到的一种甾体皂
苷类物质[1]，结构见图 1。细胞水平活性测试研究发现，
OSW-1 对 HL-60 的 IC50 能达到 0.25 nmol/L，而相同的
实验中临床使用的依托泊苷（etoposide）、甲氨蝶呤（MTX）、
阿霉素（ADM）依次为 25、7.2 和 12 nmol/L，此外其对某
些耐药的细胞株（如 P388/CPT）仍有效[2]。还有研究显示
该化合物具有较好的安全性，对正常细胞的 IC50 是癌细胞
的 30 倍[3]。在动物水平，体内 0.01 mg/kg OSW-1 的摄入
量能延长 P388 小鼠存活期 59%[2]。OSW-1 不仅具有超强
的抗癌活性，较广的抗癌谱，而且使用安全，是理想的临床
候选药物，然而由于其获得不易，限制了对其的进一步研究
开发。本文拟从 OSW-1 的化学全合成、构效关系、药理作
用机制等方面一一介绍。


图 1 OSW-1 的结构式

1 OSW-1 的化学全合成研究
OSW-1 结构可以分成两部分——甾体母核及双糖，合
成的困难主要在于其母核 17 位侧链的引入以及 16 位和
17 位具有立体选择性的双羟基化。1998 年，Guo 和
Fuchs[4] 以脱氢表雄酮为原料经过 10 步反应合成了
OSW-1 的糖配基结构，产率 46%，在合成 16,17 双羟基时
使用了毒性大且价格昂贵的催化剂 OsO4。Morzycki 等[5]
采取一全新的方法，以 16,17 环氧化物为中间体，通过环
氧环的剪切形成 16β,17α 双羟基，形成的中间体对酸不稳
定，通过三甲硅基三氟甲磺酸脂（TMSOTf）催化糖苷化可
平稳地进行合成反应[6]。
在 OSW-1 全合成研究中，采用的策略均为把 OSW-1
分成甾体母核及双糖两个模块，分别合成而后再组装形成
最终产物。在合成的具体过程中，双糖合成方法类似，甾体
母核合成差异主要在于 17 位侧链及 16,17 双羟基的合
成。OSW-1 的首次全合成由 Deng 等[7]于 1999 年完成，
以图 2 中化合物 1 脱氢表雄酮为原料，17 侧链由格氏试剂
亲核反应引入，双羟基的生成由 OsO4 氧化生成顺式邻二
醇而后氧化生成 16 羰基，再被 NaBH4/CeCl3 还原成反式
邻二醇，经过 27 步反应，最终产率为 6%。Yu 和 Jin[8]采
用一种新的策略，使用相同的底物通过 1,4 加成反应合成
17 侧链的方法大大简化了 OSW-1 的合成步骤，只经过了
10 步反应，产率达到 28%。
Tsubuki 等[9]以图 2 中化合物 2 为原料，首先在
16 位引入噻吩形成醚，而后通过 2,3-Witting 重排反应生
成噻吩环 17 侧链的产物，在 OsO4 催化下生成顺式邻二
醇，经过一系列反应，OSW-1 最终产率为 15.6%。


1 2
图 2 化合物 1 和 2 的结构式

以上合成过程中，中间体往往需要分离纯化再进行下一
步反应，反应条件不易控制，不便于大规模合成。Xue 等[10]
设计了一种新的合成方法，在合成糖配基及双糖时，大部分
中间体通过结晶或直接进入下一步反应，省去了纯化过程，
大大简化了合成的工作量，使合成规模达到了“克”的水平，
大规模合成成为可能。近年来 OSW-1 的全合成研究见
表 1。

2 OSW-1 构效关系研究
OSW-1 上羟基（3β，16α，17β）、双糖、17 侧链、母

基金项目：协和青年科研基金（2012J21）；天然药物活性物质与功能国
家重点实验室优秀青年人才基金（B-2011-4）
作者单位：100050 北京，中国医学科学院北京协和医学院药物研究所
天然药物活性物质与功能国家重点实验室/卫生部天然药物生物合成重
点实验室
通讯作者：孔建强，Email：jianqiangk@imm.ac.cn
收稿日期：2013-07-02
中国医药生物技术 2013 年 10 月第 8 卷第 5 期 Chin Med Biotechnol, October 2013, Vol. 8, No. 5 369

表 1 OSW-1 全合成及产率
时间（年份） 底物 产率 参考文献
1999

6% [7]
2000

28% [8, 11]
2005

14% [12]
2008

6.4% [10]
2008

15.6% [9]

核 ABCD 环不同的修饰对整体活性均会有不同的影响，构
效关系所涉及的化合物结构归纳如表 2。
2.1 羟基
2.1.1 3β 羟基多数情况下对活性无影响 1997 年，
Mimaki 等[2]从虎眼万年青球茎中直接分离了两个 3 位羟
基上连有一个葡萄糖的天然产物 3-1 和 3-2，活性测试发
现其仍然具有很强的抗癌活性。Ma 等[13]对 OSW-1 的
3 位羟基做修饰，合成二聚体 4-1，该衍生物作用于 P388
和 A-549 细胞株，发现在 10 nmol/L 浓度下，抑制率能达
到相同浓度 OSW-1 的 65.6% 和 52.8%，其同时还合成了
3 位与 16 位具有相同取代基的衍生物 4-2，活性测试发现
其活性同 OSW-1 相比大大降低。
为了探究 OSW-1 的作用靶点，Kang 等 [14]合成了
OSW-1 3 位羟基生物素化的衍生物 5，测试了该化合物对
HL-60、Panc1、AsPC1、A375、WM35 这几种细胞株的抑
制率，发现其 IC50 在 0.1 ~ 1.1 nmol/L 之间，同母核
OSW-1 相当。
2.1.2 16β 羟基为活性所必需 OSW-1 的 16 位为 β 构
象，若其变为 α 构象，活性将大大降低。Ma 等[13]发现，
OSW-1 其余部位不变，只是 16 位构象发生变化（化合物
6），其活性大大降低，若在此基础上 17 位侧链也做修改（化
合物 7），则可能完全没有活性。保留 16β 羟基，而把其上
的双糖转移到母核别的碳原子上，化合物仍然可能具有活
性，如 Zheng 等[15]合成的化合物 8，其双糖连在 7 位碳
上，仍具有较高的活性。

2.1.3 17α 羟基为活性非必需 Ma 等[13]合成的 OSW-1
类似物 9 去除 17 位羟基后，活性测试发现其没有活性。
Zheng 等[16]合成了 17 位无羟基的一系列化合物，其中脱
去 17 位羟基但 26 位羟化的 OSW-1 衍生物（化合物 10）
仍然具有较强的抗癌活性，其对各癌细胞株的 IC50 为 1.3 ~
73 nmol/L。可以推测 OSW-1 上 17 位羟基对活性也有一
定影响，但并非活性所必需。这结论同样也在其合成的化合
物 8 中得到验证[15]。
2.2 糖基
糖的种类以及其连接位置对该类化合物活性均有影响。
拥有双糖的化合物更倾向于有活性，如 Morzycki 等[17]
合成了 OSW-1 16β 单糖衍生物 11，活性测试发现其没有
活性。Tang 等[18]对同 OSW-1 相比具有更高抗癌活性的
23 位氧取代物（化合物 12）做母核，合成了 8 个单糖衍
生物并进行活性测试，发现其中仅 2-乙酰氧基 3-羟基取代
的化合物 13 对 Jurkat 和 HeLa 细胞株具有活性，IC50 分
别为 0.078 和 1.2 μmol/L。Mimaki 等[2]在 1997 年分离虎
眼万年青化合物时便发现，当双糖上的 2,2 位与氧上直接
连氢，即去除 OSW-1 糖基上的乙酰基和对甲氧基苯甲酰基
时（化合物 3-3），其活性同 OSW-1 相比下降了近 3 个数
量级，同时还发现 2,2 上取代基不同时，其活性也有差异。
Tschamber 等[19]以具有一定活性的 OSW-1 衍生物（化合物
14）为母核，合成 2 位去对甲氧基苯甲酰基的化合物 15，
其活性大大降低。
双糖侧链上除了 2,2 这两个羟基取代基对活性有影
响外，4 羟基对活性也会有影响。Tschamber 等[19]对化合
物 14 糖基上羟基做一定修饰，并测试其活性，发现 4 无
羟基的衍生物（化合物 16）同化合物 14 相比活性有所下
降。但 4 被 F 取代的化合物 17 对于某些细胞株，如
PC-3 和 UO31，活性比化合物 14 好。
相关研究发现，OSW-1 中双糖的 1→3 连接若改成
1→4 或 1→2 连接，其活性均会丧失。Ma 等[20]合成了一
系列不同母核的 OSW-1 类似物，这些母核包括薯蓣皂苷配
基、剑麻皂素、龙舌蓝皂苷配基、胆固醇等，同 OSW-1 相
比活性均大大降低，而其中以胆固醇为母核（化合物 18）
的活性最低。这说明母核对活性也会有所影响，此外还发现
相同母核双糖 1→4 连接的化合物 19-1 比 1→3 连接的
化合物 19-2 活性低。双糖 1→3 连接的重要性还在别的研
究中被证实，如 Zheng 等[16]合成的 1→4 连接衍生物（化
合物 20）活性同 OSW-1 相比降低了至少 3 个数量级。此
外其还以化合物 21 为母核合成了 OSW-1 双糖衍生物，发
现连接的双糖为 1→4 连接时（化合物 22）基本无活性[15]。
2.3 17 脂肪侧链
Deng 等[21]为了探究 17 侧链对 OSW-1 活性的影响，
合成了 OSW-1 的 4 个类似物（23-1、23-2、23-3 和 23-4），
通过活性测试发现其活性同 OSW-1 相当，其中化合物
23-1 活性比 OSW-1 更好。此外其对合成的化合物 23-3
抗乳腺癌活性同 Morzycki 等[17]的结果有所偏差，后者也
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表 2 构效关系所涉及的化合物结构
化合物 结构 化合物 结构
3-1
3-2
3-3

4-1
4-2

4-1R：


R1 R2 R3
3-1：Glc Ac p-methoxybenzoyl
3-2：Glc Ac (E)-cinnamoyl
3-3：H H H
4-2R：

5

6

7

8

9

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化合物 结构 化合物 结构
10

11

12

13

14

15

16

17

18

19-1

19-2

20

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化合物 结构 化合物 结构
21

22

23-1

23-2

23-3

23-4

24-1

24-2

25

26


25-1R：C8H17
25-2R：C11H23
25-3R：C8H16CH=CH2
25-4R：C4H9
25-5R：C6H13
25-6R：C13H27
25-7R：C17H35
27

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化合物 结构 化合物 结构
28-1

28-2

29

30

合成了一系列 17 侧链衍生物，其中 3 个 17 线性短侧链
衍生物（23-3、24-1 和 24-2）对乳腺癌细胞活性远远低于
OSW-1。
此外还有实验证明，支链长度对活性有所影响。Shi
等[22]合成了多种 23 位氧取代 OSW-1 类似物，其中化合
物 12 具有比 OSW-1 更强的活性，该衍生物在 23 位氧原
子之后连接有 12 个碳原子的长支链。同样有研究显示，
23 位氧取代类似物所连支链的长度同活性密切相关。Maj
等[23]的研究结果表明，当这些化合物中具有较长支链，如
化合物 25-1、25-2 和 25-3 具有 8 ~ 11 个碳，活性较好，
而若支链太短（如化合物 25-4 和 25-5）或太长（如化合
物 25-6 和 25-7）均影响活性。17 位侧链适当的疏水性可
能关系到与靶点的有效结合，从而影响到活性的差异。
关于 22 位羰基对活性的影响并没有形成定论，如化合
物 23-1，22 位没有羰基，活性却比 OSW-1 更佳[21]；而
Wojtkielewicz 等[24]合成的不含 22 位羰基的短链化合物
26，活性比 OSW-1 大大降低，同时其合成的 22 位去氧
23 位氧取代的衍生物（化合物 27），活性也不及其 23 位
氧取代的类似物[22]。
由此可见，17 侧链可做适当修饰而不影响其活性，
22 位羰基在一些化合物中并非活性所必需，侧链长度应该
适中。

2.4 母核中 C、D 环重要性大于 A、B 环
Ma 等[20]合成了糖苷保持不变，母核不同的衍生物，发
现当母核换成苯环等简单的芳香环时没有活性。同样，Peng
等[25]去除了母核中的 A、B 环，合成了只含 C、D 环的衍
生物（化合物 28-1 和 28-2），发现这些化合物对 HeLa 和
Jurkat 细胞的 IC50 在 0.8 ~ 21.1 μmol/L 之间，这说明甾体
母核并非活性发挥所必需，换成适当的母核也可能有活性。
此外还有研究发现，当 OSW-1 母核上 5,6 双键加氢饱和
时（化合物 29），对于某些癌细胞株，如 AGS 和 MCF，
其活性比 OSW-1 更强[26]。
通过对目前已合成的 OSW-1 类似物活性分析，有以下
几条规律：
⑴就羟基而言，对 OSW-1 影响最大的是 16 位羟基，
天然构象为 β，若变成 α 构象，其活性大大降低。其余位
置不变，去除 17 位羟基，活性丧失。而若在 17 侧链支链
加以修饰，17 脱羟基的化合物则可能有活性。多数情况下，
3 位羟基对活性的影响最弱，因此也有研究者希望对其生物
素化以探究 OSW-1 的作用靶点。
⑵糖基对活性发挥是不可或缺的。单糖活性比双糖大大
降低，同时双糖连接方式也影响活性，1→4 连接或 1→2 连
接活性远远低于 1→3 连接。同时糖上羟基，如 4 位的羟
基，也会对活性有影响。此外双糖不一定要连在 16β 位才

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有活性，只要 16 位有氧原子，双糖连接在 C、D 环的其
余位置也可能有活性。
⑶ 17 侧链在 OSW-1 的活性发挥中可能起到提供疏
水簇结合作用靶点的作用，该侧链过长或过短均可能影响活
性，而其上的 22 位羰基并非活性所必需。
⑷ OSW-1 母核 C、D 环重要性可能大于 A、B 环，
去除 A、B 环的衍生物也可能有活性，而对于完整的环，
4,5 位的双键若被饱和则活性更强。
Sakurai 等[27]于 2010 年得到了 OSW-1 的结晶，并通
过 NMR 和 X 射线衍射得到了其 3D 结构，发现在
OSW-1 结构中糖基和 17 侧链能形成一个疏水结构簇，由
于某些蛋白表面也可以形成疏水区域，其进一步指出
OSW-1 活性的发挥可能是其疏水区域同目的靶点上的疏水
区域相互作用而引发。基于此，我们可以推测，对于 OSW-1
衍生物，17 位侧链和糖基只要处于空间上相邻的位置以足
够形成疏水区域，同时其附着的环又能有足够的刚性固定它
们的位置，此类化合物均可能有活性。

3 OSW-1 作用机制
OSW-1 具有超强的抗癌活性，然而其含量极少，化学
合成相对困难，限制了对其抗癌机制的研究。早在 1998 年，
Guo 和 Fuchs[ 4]通过比对 OSW-1 和另一种抗癌物质
cephalostatins 的结构，指出 OSW-1 发挥抗癌作用可能是
由于 22 位氧同 16β 位形成具有氧阳离子的中间体。Zhu
等[28]发现 OSW-1 引起的细胞凋亡是由 Bcl-2 剪切介导
的，该剪切由 caspase-8 激活，caspase-8 抑制剂作用及敲
除 caspase-8 基因均能使 OSW-1 作用大大降低。Zhou
等[3]通过基因芯片分析了 OSW-1 作用后一些细胞的基因
表达情况，发现某些线粒体代谢酶相关基因表达上调，通过
电镜观察发现线粒体膜及线粒体嵴发生溶解，流式细胞仪分
析发现线粒体膜电位下降，细胞内和线粒体内钙离子上升，
其进一步推测，OSW-1 通过对线粒体结构和功能的改变，
引发钙离子依赖性凋亡而发挥抗癌作用。关文等[29]利用
1H-NMR 技术研究 23-O-OSW-1 同 DNA 的相互作用，发
现该衍生物某些基团化学位移发生变化，推测其抗癌活性
的发挥在于木糖基团可以同癌细胞的 DNA 结合。Burgett
等[30]通过在 OSW-1 双糖 3 羟基上连接一氨基衍生物（化
合物 30），该衍生物可以共价结合于琼脂糖树脂。通过亲和
层析的方法寻找 OSW-1 的潜在靶点，发现 HeLa-S3 用
OSW-1 处理后，细胞裂解液通过亲和层析，结合于琼脂糖
树脂的蛋白用凝胶电泳分析显示在 90 kD 出现一富集的蛋
白条带，而不用 OSW-1 处理的却没有，显示该条带可能同
OSW-1 特异结合，用基于 iTRAQ 的质谱检测分析该条带
为氧甾酮结合蛋白（OSBP）。此外，还发现 OSW-1 还能跟
OSBP 相关蛋白 ORP4L 结合。通过 OSBP 及 ORP4L 的
竞争性抑制剂 25-OH 胆固醇作用能降低 OSW-1 的抗癌
活性，用 shRNA 降低这两个蛋白的表达能抑制 OSW-1 的
活性等现象都表明了这两个蛋白可能为 OSW-1 作用的分

子靶点。
Garcia-Prieto 等[31]探讨了 OSW-1 引起的钙离子依赖
性凋亡的具体机制，发现 OSW-1 能抑制细胞膜及线粒体膜
上的钠钙交换体 NCX，引起细胞质及线粒体中钙离子浓度
上升，在细胞质钙离子浓度的上升激活了钙激酶 calpains，
从而降解分子伴侣蛋白 GRP78，有研究表明 GRP78 同癌
细胞的存活相关[32]，下调其水平能有效地抑制癌细胞[33]。
线粒体膜 NCX 被 OSW-1 抑制导致线粒体内钙离子上
升，从而线粒体膜电位下降，膜通道开放，细胞色素 C 释
放，引发内源性凋亡。

4 小结
全合成研究已经能较大规模制备 OSW-1，但反应仍较
复杂，步骤烦琐，产率较低。衍生物相关研究对 OSW-1 各
个基团在活性发挥中所起的作用也有一定的启示，但对其确
切的构效关系的揭示应该有明确作用靶点的支持，机制的研
究显示作用靶点可能为 NCX，结合 OSW-1 构效的相关研
究，我们可以假设是 OSW-1 上 17 侧链和双糖形成的疏水
区域同 NCX 蛋白上特定的疏水区域结合而导致下游的一
系列反应，最终导致了细胞凋亡，目前人体 NCX 三维结
构已经被解析[34]，可以通过分子对接模拟这一过程。若果
真作用于这一靶点，由于 NCX 对于体内钙离子平衡起着
重要的作用，抑制 NCX 的功能是否会引起别的生理失衡
还未见报道。还有研究显示，OSW-1 对某些耐药癌细胞也
有效果，如对耐氟达拉滨（fludarabine）的慢性粒细胞白血
病（CLL）患者的原代淋巴细胞 IC50 低于 0.3 nmol/L[3]。
实验已经证明 OSW-1 能降低伴侣蛋白 GRP78 的水平，而
GRP78 已经被证明同多种肿瘤发展及耐药相关[35]，OSW-1
对耐药细胞株的作用是否同此相关还有待研究。
OSW-1 的作用可能不仅仅限于治疗癌症，Burgett 等[30]
认为其还可能在动脉粥样硬化、阿尔茨海默症等疾病中起治
疗作用，原因在于实验证明 OSW-1 能结合 OSBP，影响神
经鞘磷脂的生物合成。
OSW-1 从首次发现至今已 21 年，越来越多的证据显
示其可能成为一种具有广泛前景的药物，相信不久的将来
OSW-1 或其衍生物将走向临床应用。若能找到一种新的途
径大量获得 OSW-1 必将推进这一过程。同时研究并确定其
构效关系，简化分子结构而又不明显影响其药效也不失为一
种好的策略。

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