全 文 ：文章编号:1003-2754(2013)07-0629-05
白花丹参预处理对大鼠局灶性脑缺血 Bcl-2和 Bax的影响
吴月鹏1， 张颜波1， 朱良珍1， 李美艺2， 左 欢1， 牛敬忠1
收稿日期:2013-03-02;修订日期:2013-05-20
基金项目:山东省医药卫生发展计划(2009HZ096) ;山东省教育厅科
研发展计划(J08LG71) ;泰安市科技发展计划(20083043) ;山东省自
然科学基金(ZＲ2010HM029)资助
作者单位:(1．泰山医学院附属医院神经内科，山东 泰安 271000;2．
山东省慢性病医院神经内科，山东 泰安 271000)
通讯作者:牛敬忠，E-mail:niujingzhong@ 163． com
摘 要: 目的 初步探讨白花丹参根水提物作为药理性预处理物的可行性及其神经保护作用机制。方法
将健康成年 Wistar大鼠随机分为白花丹参高、中、低浓度组和空白对照组、假手术组，分别经白花丹参高、中、低浓
度水提物和蒸馏水连续灌胃 7d，制备大脑中动脉闭塞模型后 24h，采用免疫荧光显微镜检测大鼠脑组织标本凋亡
相关蛋白 Bax及 Bcl-2 的表达。结果 神经功能评分显示空白对照组评分高于各浓度给药组，低、中、高浓度组与
空白对照组比较有统计学意义(P ＜ 0． 05)。各浓度组间差异无统计学意义(P ＞ 0． 05)。Bcl-2 蛋白阳性染色免疫
荧光检测显示:假手术组荧光强度极低，空白对照组较假手术组表达明显增多，有统计学意义(P ＜ 0． 01) ;空白对照
组荧光强度较低，白花丹参各浓度组与空白对照组相比，荧光强度增高，有统计学意义(P ＜ 0． 05)。随白花丹参浓
度增高，荧光强度逐渐增高，各浓度组间有统计学意义(P ＜ 0． 05)。Bax 蛋白阳性染色免疫荧光检测显示:假手术
组荧光强度极低，空白对照组较假手术组表达明显增多，有统计学意义(P ＜ 0． 01) ;空白对照组荧光强度强，与空白
对照组比较白花丹参各浓度组荧光强度降低，有统计学意义(P ＜ 0． 05) ;白花丹参各浓度组随浓度增高，荧光强度
逐渐降低，各浓度组间有统计学意义(P ＜ 0． 05)。结论 不同浓度白花丹参水提物预处理均可以明显减少凋亡细
胞数，对局灶性脑缺血神经细胞具有保护作用。作用机制可能与增加 Bcl-2 表达，降低 Bax表达有关。
关键词: 白花丹参; 药理预适应; 大脑中动脉闭塞模型; Bcl-2 /Bax
中图分类号:Ｒ743 文献标识码:A
Influence of salvia miltiorrhiza bge． f． alba pharmacological preconditioning on Bcl-2 and Bax with middle cere-
bral artery obstruction WU Yue-peng，ZHANG Yan-bo，YANG Ming-feng，et al． (Department of Neurology，Affiliated Hos-
pital of Taishan Medical College，Taian 271000，China)
Abstract: Objective To explore protective effects of salvia miltiorrhiza bge． f． alba pharmacological precondition-
ing on the neurons and its mechanism． Methods Ｒats were randomly divided into five groups:including salvia miltiorrhiza
bge． f． alba (0． 5，1． 0 and 2． 0g /kg) ，sham-operated and model groups． The drug was administered through intra-gastric
method once a day for seven consecutive days． Cerebral ischemia model was induced by occluding middle cerebral artery
(MCAO)． Neurological evaluation was performed 24h after the establishment of MCAO model and immunofluorescence
staining were employed to check the protein expression of BCL-2，Bax for marking the apoptosis of cortical neurons． Ｒesults
Neurological responses of salvia miltiorrhiza bge． f． alba groups improved significantly compared with the model group．
The expression of Bcl-2 and Bax were decreased in sham-operated group． Compared with the model group，the fluorescence
strength of the Bcl-2 expression was high in salvia miltiorrhiza bge． f． alba group，while Bax expression was weak(P ＜
0． 05)． Conclusion Preconditioning by different aqueous extract concentrations of salvia miltiorrhiza bge． f． alba im-
proved neurological performance and modulated neuronal apoptotic． The mechanism may be related with increased Bcl-2 ex-
pression and decreased Bax expression．
Key words: Salvia miltiorrhiza bge; Falba; Pharmacological preconditioning; MCAO; Bcl-2 /Bax
缺血性脑血管病是神经科常见病、多发病。在
缺血性脑血管病的预防方面，缺氧预适应取得了很
好的效果［1 ～ 4］。由于缺血事件的不可预见性，限制
了缺氧预适应临床应用价值，药理预适应逐渐引起
众多学者的关注。药理性预适应是在缺氧预适应的
基础上发展起来的，是通过药物模拟或激发体内活
性物质，达到缺氧预适应样机体保护作用［5，6］。因
其临床可操作性更强，利于推广而备受关注。现今
药理预适应研究的重点多集中在西药类药物［7］，我
国的传统中药在治疗及预防心肌缺血和脑缺血方面
具有多靶点、低副作用等优点［8，9］，所以我们将中药
引入药理预适应，观察中药预适应对脑组织的保护
作用。
白花丹参属丹参之列，除具有丹参的活血祛淤
作用外，在闭塞性脉管炎治疗方面还有独到的作用。
白花丹参为泰山野生药材，是山东特有珍稀濒危物
种，但相关深入研究较少，本实验通过研究白花丹参
根水提物预适应对大鼠神经细胞凋亡的影响及机
制，寻求预防缺血性脑血管病的新思路。
1 材料与方法
1． 1 材料 SABC-FITC 免疫荧光检测试剂盒
·926·中风与神经疾病杂志 2013 年 7 月 第 30 卷 第 7 期
(武汉博士德生物工程有限公司) ，Poly-Lysine(美国
Sigma公司) ，羊抗兔 IgG /FITC 二抗(北京中杉公
司) ，兔抗鼠 Bax 单克隆抗体(美国 Santa Cruz 公
司) ，兔抗鼠 Bcl-2 单克隆抗体(美国 Santa Cruz 公
司) ，白花丹参(山东莱芜苗山白花丹参种植基地)。
1． 2 方法
1． 2． 1 实验动物与分组 实验选用 4 ～ 5 月龄
健康成年 Wistar 大鼠 45 只，体重 250 ～ 300g，雌雄
不拘，由山东中医药大学动物中心提供。根据我校
药学院常规方法［10］，将大鼠随机分成 5 组:高剂量
白花丹参组(H 组)、中剂量白花丹参组(M 组)、低
剂量白花丹参组(L 组)分别连续 7d 灌胃给予白花
丹参根水提物 40g /(kg·d)、20g /(kg·d)、10g /(kg
·d) ;空白对照组(N组)和假手术组(S 组)灌胃给
予相同体积的蒸馏水。
1． 2． 2 白花丹参根水提物制剂的制备方法
据我室成熟方法［11］，将洗净晾干白花丹参根，精确
称取 200g加入 1000ml冷蒸馏水浸泡 4h，以武火煮
沸后，再以文火煎煮 45min，200 目滤网过滤。药渣
加入 1000ml蒸馏水继续煎煮，武火煮沸后改为文火
煎煮 30min，200 目滤网过滤。将两次滤液合并，旋
转蒸发浓缩滤液体积至 100ml，蒸馏水调节白花丹
参根水提物制剂浓度至 2g /ml。密封后置于 4℃冰
箱中冷藏避光保存备用。
1． 2． 3 大鼠局灶性脑缺血模型的复制 根据
Longa等［12］的方法制备大鼠局灶性脑缺血模型。
10%水合氯醛(350ml /kg)腹腔内注射麻醉，暴露右
侧颈总动脉分叉处，用微动脉夹夹闭右侧颈内动脉
远端，结扎右侧颈总动脉远端及其分支。从右侧颈
总动脉分叉处由近端向远端插入预处理过的 3 号渔
线。放开微动脉夹，缓慢将渔线插至大脑中动脉内，
用 5 号手术线将渔线和右侧颈内动脉结扎固定。关
闭手术切口。
1． 2． 4 小鼠神经功能评定 参考 Longa4 分 5
级评分标准［12］对局灶性脑缺血大鼠进行肢体神经
行为学评分:0 分:无功能障碍;1 分:不能伸展患侧
前肢;2 分:向患侧旋转;3 分:向患侧倾倒;4 分:无
自主活动伴意识抑制。
1． 2． 5 细胞凋亡检测 大鼠大脑中动脉闭塞
模型复制成功后 24h，断头取脑。固定后，冠状位切
取以缺血区为中心约 2mm 脑组织，低速流水冲洗
24h。脱水透明置换后，石蜡包埋脑组织。连续切取
4μm切片后展片、捞片、烤片，并将载玻片置于 37℃
烤箱内保存。
石蜡切片复水后对切片进行高压修复抗原。依
照试剂盒说明，依次滴加 0． 01mol /L PBS 1 ∶ 10 稀
释的正常血清封闭液、0． 01mol /L PBS 适当稀释的
一抗、一抗相对应的 0． 01mol /L PBS 1∶ 100 稀释的
生物素化二抗、0． 01mol /L PBS 1 ∶ 100 稀释的
SABC-FITC，水溶性封片剂(甘油 PBS)封片。荧光
显微镜观察。
用免疫荧光显微镜检测凋亡相关蛋白 Bax 及
Bcl-2，使用 IPP 图像分析系统分析凋亡调节蛋白
Bax及 Bcl-2 图像，测定 Bcl-2 蛋白及 Bax 蛋白阳性
细胞荧光强度数值。
各组切片取 5 个互不重叠的高倍视野(40 ×
10) ，计数视野内的阳性细胞数，每个视野数两遍，
取平均数作为该视野内的阳性细胞数，最后把各视
野内的细胞数再取平均数作为阳性细胞记数。
1． 3 统计学处理 各组计量资料以 χ ± s 表
示。采用 SPSS 软件单因素方差方析和 t 检验对各
组间数据的显著性进行比较。检验结果判定，以 P
＜ 0． 01 为差异非常显著，P ＜ 0． 05 为差异显著，均
有统计学意义。
2 结 果
2． 1 神经功能评定 大脑中动脉闭塞术后，空
白对照组与白花丹参高、中、低浓度组入选动物均出
现神经功能障碍。术后对每组大鼠进行神经功能评
定，判断恢复情况，并对评分结果进行统计学分析。
空白对照组评分高于各浓度给药组，高、低、中浓度
组与空白对照组比较有统计学意义(P ＜ 0． 05)。各
浓度组间无显著性差异(P ＞ 0． 05) (见表 1)。
2． 2 Bcl-2 蛋白的荧光强度 免疫荧光显微镜
检测凋亡相关蛋白 Bcl-2 结果显示:假手术组仅有
极少量表达，空白对照组较假手术组表达明显增多，
有统计学意义(P ＜ 0． 01)。空白对照组有少量细胞
表达，荧光强度较低;白花丹参各浓度组与空白对照
组相比，Bcl-2 蛋白表达增多，荧光强度增高，有统计
学意义(P ＜ 0． 05)。随白花丹参浓度增高，Bcl-2 蛋
白表达明显增多，荧光强度明显增高，各浓度组间有
统计学意义(P ＜ 0． 05) (见表 2、图 1)。
表 1 各组神经功能缺损评分(χ ± s)
组别 例数 神经功能缺损评分
假手术组
空白对照组
白花丹参低浓度组
白花丹参中浓度组
白花丹参高浓度组
9
9
9
9
9
0
2． 67 ± 0． 87
2． 00 ± 0． 50*
1． 89 ± 0． 60* #
1． 67 ± 0． 50＊＊#▲
与空白对照组比较＊＊P ＜ 0． 01，* P ＜ 0． 05;与低浓度组比较#
P ＞ 0． 05;与中浓度组比较▲P ＞ 0． 05
表 2 各组 Bcl-2 蛋白表达荧光强度比较(χ ± s)
组别 例数 Bcl-2 蛋白表达荧光强度
假手术组
空白对照组
白花丹参低浓度组
白花丹参中浓度组
白花丹参高浓度组
9
9
9
9
9
10． 3627 ± 2． 99
48． 468 ± 2． 645△
58． 537 ± 2． 428*
63． 168 ± 0． 942* #
68． 590 ± 3． 849＊＊#▲
与假手术组比较△P ＜ 0． 01;与空白对照组比较＊＊P ＜ 0． 01，
* P ＜ 0． 05;与白花丹参低浓度组比较#P ＜ 0． 05;与白花丹参中浓度
组比较▲P ＜ 0． 05
·036· J Apoplexy and Nervous Diseases，July 2013，Vol 30，No． 7
图 1-1 假手术组
图 1-2 空白对照组
图 1-3 白花丹参低浓度组
图 1-4 白花丹参中浓度组
图 1-5 白花丹参高浓度组
图 1 Bcl-2 免疫荧光染色结果
2． 3 Bax 蛋白的荧光强度 免疫荧光显微镜
检测凋亡相关蛋白 Bax 结果显示:假手术组仅有极
少量表达，空白对照组较假手术组表达明显增多，有
统计学意义(P ＜ 0． 01)。空白对照组 Bax 蛋白表达
较多，荧光强度强;与空白对照组比较白花丹参各浓
度组 Bax蛋白表达减少，荧光强度降低，有统计学意
义(P ＜ 0． 05)。白花丹参各浓度组随浓度增高，Bax
蛋白表达减少，荧光强度降低，各浓度组间有统计学
意义(P ＜ 0． 05) (见表 3、图 2)。
表 3 各组 Bax蛋白表达荧光强度比较(χ ± s)
组别 例数 Bax蛋白表达荧光强度
假手术组
空白对照组
白花丹参低浓度组
白花丹参中浓度组
白花丹参高浓度组
9
9
9
9
9
9． 6799 ± 2． 16
57． 749 ± 0． 425△
45． 889 ± 5． 729*
38． 364 ± 1． 547* #
34． 046 ± 1． 210＊＊#▲
与假手术组比较△P ＜ 0． 01;与空白对照组比较＊＊P ＜ 0． 01，
* P ＜ 0． 05;与白花丹参低浓度组比较#P ＜ 0． 05;与白花丹参中浓度
组比较▲P ＜ 0． 05
图 2-1 假手术组
·136·中风与神经疾病杂志 2013 年 7 月 第 30 卷 第 7 期
图 2-2 空白对照组
图 2-3 白花丹参低浓度组
图 2-4 白花丹参中浓度组
图 2-5 白花丹参高浓度组
图 2 Bax免疫荧光染色结果
2． 4 各组大鼠 Bcl-2 阳性神经元数目比较
免疫荧光结果显示，假手术组仅有极少量阳性细胞，
空白对照组阳性细胞数较假手术组明显增多，有统
计学意义(P ＜ 0． 01) ;空白对照组出现少量的 Bcl-2
阳性神经元表达，而在各浓度给药组出现了相对较
多的 Bcl-2 阳性神经元;白花丹参各浓度组大鼠 Bcl-
2 阳性神经元数目与空白对照组比较，有统计学意
义(P ＜ 0． 05)。随浓度增高各浓度组阳性神经元数
目增高，各组间有统计学意义(P ＜ 0． 05) (见表 4)。
2． 5 各组大鼠 Bax 阳性神经元数目比较 免
疫荧光结果显示，假手术组仅有极少量阳性细胞;空
白对照组 Bax 阳性神经元数目比假手术组明显增
多，有统计学意义(P ＜ 0． 01) ;白花丹参各浓度组阳
性神经元数目少于空白对照组，有统计学意义(P ＜
0． 05) ;随浓度增高白花丹参各浓度组阳性神经元
数目减少，各组间有统计学意义(P ＜ 0． 05) (见表
5)。
2． 6 各组大鼠 Bcl-2 /Bax 比值的比较 随着
Bcl-2 和 Bax 两种蛋白表达的变化，Bcl-2 /Bax 比值
也发生了明显的变化，假手术组为 0． 96，空白对照
组为 0． 71，白花丹参低、中、高浓度组分别为 0． 97、
1． 69、1． 95。统计结果显示空白对照组 Bcl-2 /Bax
比值低于假手术组，有统计学意义(P ＜ 0． 05) ;白花
丹参各浓度组 Bcl-2 /Bax 比值高于空白对照组，有
统计学意义(P ＜ 0． 05)。随浓度增高白花丹参各浓
度组 Bcl-2 /Bax比值增高，各浓度组间有统计学意
义(P ＜ 0． 05) (见表 6)。
表 4 各组大鼠 Bcl-2 阳性神经元数目(χ ± s)
组别 例数 Bcl-2 阳性神经元数目
假手术组
空白对照组
白花丹参低浓度组
白花丹参中浓度组
白花丹参高浓度组
9
9
9
9
9
1． 56 ± 0． 53
26． 78 ± 2． 44△
31． 11 ± 4． 86*
45． 56 ± 4． 64＊＊#
49． 44 ± 3． 91＊＊#▲
与假手术组比较△P ＜ 0． 01;与空白对照组比较＊＊P ＜ 0． 01，
* P ＜ 0． 05;与低浓度组比较# P ＜ 0． 01;与中浓度组比较▲P ＜ 0． 05
表 5 各组大鼠 Bax阳性神经元数目(χ ± s)
组别 例数 Bax阳性神经元数目
假手术组
空白对照组
白花丹参低浓度组
白花丹参中浓度组
白花丹参高浓度组
9
9
9
9
9
1． 44 ± 0． 53
37． 22 ± 3． 63△
32． 56 ± 2． 51*
26． 22 ± 2． 17＊＊#
22． 11 ± 2． 37＊＊#▲
与假手术组比较△P ＜ 0． 01;与空白对照组比较＊＊P ＜ 0． 01，
* P ＜ 0． 05;与低浓度组比较#P ＜ 0． 01;与中浓度组比较▲P ＜ 0． 05
·236· J Apoplexy and Nervous Diseases，July 2013，Vol 30，No． 7
表 6 各组大鼠 Bcl-2 /Bax比值(χ ± s)
组别 例数 Bcl-2 /Bax比值
假手术组
空白对照组
白花丹参低浓度组
白花丹参中浓度组
白花丹参高浓度组
9
9
9
9
9
0． 96 ± 0． 19
0． 71 ± 0． 11△
0． 97 ± 0． 17*
1． 69 ± 0． 42＊＊#
1． 95 ± 0． 31＊＊#▲
与假手术组比较△P ＜ 0． 05;与空白对照组比较＊＊P ＜ 0． 01，
* P ＜ 0． 05;与低浓度组比较#P ＜ 0． 01;与中浓度组比较▲P ＜ 0． 05
3 讨 论
白花丹参为唇形科植物丹参的白花变种，生长于
泰山山脉及周边地区，古今皆以根部入药，其味苦，性
微寒，具有清心除烦、活血通经、祛瘀止痛的功效。白
花丹参在闭塞性脉管炎治疗方面有独到的作用，并被
应用于心脑血管疾病的防治。白花丹参脂溶性成分
的代表是丹参酮类化合物，以丹参酮ⅡA的含量较高。
白花丹参水提物的主要成分为酚酸类化合物，以丹酚
酸 B含量最高。丹酚酸 B具有清除氧自由基活性作
用和抗氧化作用。白花丹参中丹酚酸 B和丹参酮ⅡA
等成分的含量均高于 2005 年版《中国药典(一部)》
中的关于丹参的规定。既往研究显示白花丹参根的
水提物有明显抗小鼠血小板聚集、减少小鼠脑梗死范
围、提高小鼠耐缺氧能力、促进小鼠学习记忆、调节高
脂血症大鼠血脂和血糖水平、降低内皮细胞氧化应激
反应及抗癌等药理作用［10，13］。我们在前期工作中也
发现，白花丹参带药血浆预处理能提高乳鼠海马神经
元氧糖剥夺损伤后神经元生存率，该效应与上调 Bcl-
2表达、下调 Bax 表达，提高 Bcl-2 /Bax 比值，抑制细
胞凋亡有关［13］。因此我们预先给予白花丹参水提
物，观察其对大鼠局灶性脑缺血的影响。在缺血性脑
血管病中，缺血程度较轻的半暗带区细胞损伤以凋亡
为主，细胞凋亡所占区域的大小与梗死灶的大小密切
相关。凋亡是机体的主动过程，是一种生理性调节机
制，受到细胞外因子及细胞内基因的调控。脑缺血后
神经细胞凋亡主要由促凋亡 Bax 基因和抑制凋亡
Bcl-2基因及这两种基因的表达调控。Bax 蛋白和
Bcl-2蛋白分别是 Bax 基因和 Bcl-2 基因的蛋白质表
达产物。神经元凋亡后，促凋亡蛋白 Bax 水平升高，
促凋亡因子 Caspase-3 表达增多，且促凋亡蛋白 Bax
的活化早于 Caspase-3的活化。神经元凋亡的内源性
凋亡通路是通过影响 Bcl-2家族中的促凋亡分子和抑
凋亡分子的平衡性，形成含促凋亡 Bax蛋白同源或异
源二聚体，破坏线粒体，释放细胞色素 C，进一步激活
Caspase，形成瀑布联级效应，直至最后形成凋亡“执
行者”Caspase-3，导致细胞内 DNA裂解成特征性的片
段。因此可认为细胞凋亡发生与否与 Bcl-2家族蛋白
表达密切相关［14］。Bcl-2 /Bax 比率可能决定细胞是
否发生凋亡，Bcl-2 /Bax ＞ l 时，细胞凋亡受到抑制，细
胞维持正常存活;Bcl-2 /Bax ＜ l 时，促进细胞凋亡，细
胞发生凋亡趋势。
本实验结果显示通过高、中、低三种浓度白花丹
参根水提物预处理后，各组大鼠表现出相同的变化，
神经功能缺损评分降低，缺血脑组织 Bax 蛋白表达
降低，Bcl-2 蛋白表达增多，Bcl-2 /Bax 比值升高，且
随剂量增加缺血区部分脑组织由死亡趋向(Bcl-2 /
Bax ＜ l)转化为存活趋向(Bcl-2 /Bax ＞ 1)。本实验
结果提示:白花丹参预处理能改善大鼠局灶性脑缺
血模型神经功能损伤，抑制脑缺血后神经元的凋亡，
对缺血脑组织神经元具有保护作用，其保护神经细
胞的机制可能与减少 Bax 蛋白的表达和上调 Bcl-2
蛋白的表达有关。通过实验说明，白花丹参预处理
可以降低缺血缺氧后神经细胞凋亡数量，抑制神经
细胞凋亡进程，对局灶性脑缺血损伤后的脑组织具
有保护作用，在脑缺血疾病的预防和治疗方面具有
应用前景。但是白花丹参根水提物成分复杂，我们
未揭示白花丹参根水提物的有效成分及其作用机
制，也未观察到长期应用白花丹参水提物的负面影
响。随着白花丹参单体成分的不断提纯，其有效成
分作用机制的研究深入，新药物可能会被发现并应
用于缺血性脑血管病的预防和治疗。
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·336·中风与神经疾病杂志 2013 年 7 月 第 30 卷 第 7 期