全 文 ：鸡矢藤环烯醚萜苷对大鼠的长期毒性试验研究
庞明群 1 ,王双苗1 ,颜海燕 2 ,胡才彪 1 ,金　辉1 ,周兰兰 1
摘要　目的　观察大鼠长期口服鸡矢藤环烯醚萜苷(IGPS)
所产生的毒性反应及停药后恢复情况 ,为临床应用提供理论
和实验依据。 方法　IGPS分别按 280、 700、1 750 mg/kg剂
量给大鼠连续灌胃给药 12周 ,分别相当于推荐人临床拟用
剂量的 40、100、250倍。观察给药期间及停药后 2周大鼠的
一般状况 、体重变化 、血液学指标 、血液生化学指标 、脏器系
数和组织病理学等方面的变化。结果　IGPS连续灌胃给药
12周 , 除高剂量组红细胞数量有一过性短暂升高外 , 余各剂
量组的大鼠体重 、血液学指标 、血液生化学指标 、脏器系数及
各组织器官的病理形态与对照组比较均未见明显异常改变;
停药 2周后 , 各项检查均正常。结论　IGPS长期大量口服 ,
对大鼠无明显损害。
主题词　鸡矢藤 /药理学;大鼠
自由词　鸡矢藤环烯醚萜苷
中图分类号　R965.3;R282.71
文献标识码 A 文章编号 1000-1492(2010)01-0062-04
2009-09-11接收
基金项目:安徽省科技攻关重点项目(编号:07010302176)
作者单位:1 安徽医科大学药理教研室 ,合肥　230032
2 军事医学科学院放射与辐射医学研究所 ,北京　100850
作者简介:庞明群 ,女 ,硕士研究生;
周兰兰 ,女 ,教授 ,硕士生导师 ,责任作者 , E-mail:lanlzhou
@yahoo.com.cn
　　鸡矢藤环烯醚萜苷(IridiodGlycosidesfromPae-
deriaScandens, IGPS)是从茜草科鸡矢藤属植物鸡
矢藤中提取的一类有效成分 ,其主要活性成分为鸡
矢藤苷(paederoside)、鸡矢藤次苷(scandoside)及
车叶草苷(asperuloside)[ 1] 。本室的前期研究结果
显示其具有显著降尿酸 、抗炎 、镇痛活性 [ 2-3] 。为了
解 IGPS连续多次给药后 ,对机体产生毒性反应的情
况 ,为临床安全用药提供科学依据 ,本实验以该药对
大鼠进行长期毒性试验研究。
1　材料与方法
1.1　药物　IGPS[ 1]是由本教研室自制 ,棕黄色粉
末 ,批号 081120;实验前用蒸馏水配成所需浓度 ,配
制时用研磨器研磨均匀。
1.2　动物　SD大鼠 6 ～ 9周龄 96只 ,雌雄各半 ,安
徽医科大学实验动物中心提供 , 普通级 。在恒温
(22℃)、相对湿度 65% ～ 70%环境中适应饲养 1周
后实验。
1.3　实验剂量的设置　共设高 、中 、低 3个剂量
组[ 4-5] ,大剂量:1 750 mg/kg(约为推荐人临床拟用
剂量的 250倍);中剂量:700 mg/kg(约为推荐临床
拟用剂量的 100倍);低剂量 280 mg/kg, (约为推荐
临床拟用剂量的 40倍)。大鼠灌胃给药容量为 1
ml/100g。
1.4　分组及给药方法　将 96只大鼠称重 ,随机分
为 4组 ,生理盐水(NS)组 , IGPS高 、中 、低(1 750、
700、280mg/kg)剂量组 ,每组 24只 ,雌雄各半。大
鼠采用灌胃给药 ,每天 1次 ,分别连续 6、12周 , NS
组给等量生理盐水。每周称体重 1次 ,按体重调整
给药量。停药后继续观察 2周 。
1.5　观察指标 [ 4]
1.5.1　一般状况观察　给药后连续观察大鼠的外
观体征和行为活动是否正常(出现神态萎靡 、蜷缩
不动或过度兴奋 、躁动惊跳 、肌肉麻痹或震颤 、步态
异常等为不正常)、摄食量及体重变化等 。给药后
6、12周每组各剖杀 8只动物 ,取血进行血液学和血
液生化学指标检测 ,并对动物尸体进行解剖 ,取出脏
器进行肉眼观察 、称重计算脏器系数并行组织病理
学检查。其余动物停药继续观察 2周 , 随后全部剖
杀 ,再进行上述检查 ,以了解毒性反应的可逆程度和
可能出现的延迟性毒性反应 。在此期间除不给试验
用药外 ,其他观察与给药期相同。
1.5.2　血液学指标　腹主动脉采血检测红细胞
(RBC)、白细胞(WBC)及分类 、血红蛋白(HGB)、红
细胞压积(HCT)、平均细胞体积(MCV)、平均血红
蛋白浓度(MCHC)、血小板 (PLT)、凝血酶原(PT)
等。
1.5.3　血液生化指标　腹主动脉采血并分离血清 ,
进行白蛋白(ALB)、总蛋白(TP)、总胆红素(TBIL)、
天门冬氨酸氨基转换酶(AST)、丙氨酸氨基转换酶
(ALT)、肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、血糖(GLU)含量
的测定。
·62· 安徽医科大学学报　ActaUniversitatisMedicinalisAnhui　2010Feb;45(1)
表 1　IGPS长期灌胃给药对大鼠体重的影响(n=8, x±s)
组别 剂量(mg/kg)
体重(g)
0周 1周 2周 3周 4周 5周 6周 7周
NS 88.6±7.65 129.3±12.69 156.9±22.13 180.0±28.01 210.1±37.13 237.8±42.92 246.4±40.20 255.8±43.85
IGPS 280 86.5±8.71 130.3±19.15 161.0±22.75 184.1±28.82 216.8±39.30 243.5±46.79 256.0±54.10 255.7±53.53
700 86.7±8.79 131.3±15.77 161.0±20.92 191.6±24.90 220.7±26.13 243.3±31.04 261.9±38.63 265.7±38.22
1 750 85.3±9.48 124.9±18.97 161.1±21.40 180.1±28.46 211.5±32.21 237.1±34.19 247.7±35.51 262.9±38.62
组别 剂量(mg/kg)
体重(g)
8周 9周 10周 11周 12周 13周 14周
NS 272.3±55.47 287.8±61.05 307.1±57.82 309.5±63.27 323.8±68.98 337.8±80.19 347.7±82.40
IGPS 280 274.7±56.60 273.8±63.00 288.3±61.15 292.8±66.09 309.6±72.06 331.9±76.17 331.9±72.08
700 282.9±42.78 288.7±45.81 302.2±51.59 307.2±54.06 316.4±53.75 313.4±27.75 314.3±30.04
1 750 281.5±46.25 289.3±45.16 302.8±50.46 311.5±55.84 317.3±58.68 321.9±66.66 322.7±64.12
1.5.4　脏器系数　剖取大鼠的心 、肝 、脾 、肺 、肾 、肾
上腺 、睾丸 、子宫 、脑等脏器 , 称重并计算脏器系数 ,
脏器系数 =脏器重(g)/体重(g)×100%。
1.5.5　系统尸检及病理组织学检查 [ 5] 　观察上述
脏器有无病变 ,并将心 、肝 、脾 、肺 、肾 、肾上腺 、睾
丸 、子宫 、脑等脏器于福尔马林中固定 ,石蜡切片 ,
HE染色 ,进行病理组织学检查。
1.6　统计学处理　用 SPSS13.0统计软件进行处
理 ,数据以表示。重复测量资料采用重复测量资料
的方差分析 ,多组间比较采用单因素方差分析(LSD
法),方差不齐者采用 DunnetT3法。
2　结果
2.1　IGPS长期用药对大鼠一般状况的影响 　与
NS组相比 ,各用药组动物在观察期内外观正常 、行
动活泼 、毛发光润 、饮食及尿粪均未见异常。停药观
察 2周后 ,亦无明显变化 。
2.2　IGPS长期用药对大鼠体重的影响　IGPS连
续用药 6、12周和停药 2周后 ,与 NS组相比 ,各用药
组大鼠体重增长正常 ,与 NS组之间差异无统计学
意义(P>0.05), (表 1)。
2.3　IGPS长期用药对大鼠血液学指标的影响　
表 2　IGPS长期灌胃给药对大鼠血液学的影响(n=8, x±s)
周期 组别 剂量(mg/kg)
RBC
(×1012 /L)
HGB
(g/L)
HCT
(%)
MCV
(fL)
MCHC
(g/L)
WBC
(×109 /L)
LY
(%)
3个月 NS 6.52±0.54 132.50±2.07 41.24±1.28 55.11±1.26 317.88±5.62 11.87±3.89 68.27±21.76
IGPS 280 6.95±0.65 133.38±4.00 42.70±2.17 56.46±1.81 312.13±5.08 10.11±3.52 69.78±4.85
700 7.24±0.86 130.00±4.99 40.78±2.22 55.66±2.33 316.75±9.33 10.57±4.43 75.63±8.21
1 750 7.42±0.86＊ 133.57±1.99 42.14±1.85 57.21±1.86 314.14±5.34 10.13±4.33 75.09±5.78
恢复期 NS 7.47±0.54 133.00±3.59 41.85±1.79 55.01±1.20 317.50±5.98 11.10±4.21 67.79±9.26
IGPS 280 7.54±0.45 133.00±7.05 42.47±2.44 56.34±1.96 313.29±4.82 7.70±1.83 71.76±4.86
700 7.32±0.62 129.88±6.36 41.13±2.60 56.30±2.24 316.13±9.85 6.41±2.41 65.41±9.67
1 750 7.32±0.46 130.29±5.77 41.47±2.01 56.74±2.54 314.29±6.50 10.56±4.39 77.27±3.99
周期 组别 剂量(mg/kg)
MXD
(%)
GR
(%)
LY#
(×109 /L)
MXD#
(×109 /L)
GR#
(×109 /L)
PLT
(×109 /L)
PT
(s)
3个月 NS 2.58±1.26 21.68±15.26 8.47±4.28 2.17±0.81 0.36±0.24 762.88±51.28 10.79±0.85
IGPS 280 3.48±2.80 21.53±4.59 7.12±2.79 2.09±0.54 0.24±0.12 779.88±69.38 10.80±1.12
700 3.24±0.77 17.30±6.70 6.95±1.78 1.67±0.94 0.34±0.15 725.38±61.22 10.40±0.79
1 750 2.11±0.97 18.00±4.88 7.74±3.69 1.71±0.61 0.23±0.15 711.71±51.97 10.87±1.19
恢复期 NS 9.73±7.28 21.88±5.96 7.48±3.06 1.20±0.98 2.72±1.25 733.50±71.89 9.75±0.82
IGPS 280 5.87±0.68 26.03±0.81 5.54±1.48 0.43±0.12 2.00±0.75 749.14±86.39 9.97±0.84
700 7.20±0.14 28.50±15.13 4.34±2.07 0.55±0.07 2.15±1.48 733.88±85.67 10.07±0.95
1 750 5.60±1.10 19.10±3.57 8.23±3.70 1.55±2.03 1.53±0.40 731.00±67.19 9.70±0.85
　　与 NS组比较:＊P<0.05。 LY%:淋巴细胞比率;MXD%:单核细胞百分比;GR%:中性粒细胞比率;LY#:淋巴细胞绝对值;MXD#:单核细
胞绝对值;GR#:中性粒细胞绝对值
·63·安徽医科大学学报　ActaUniversitatisMedicinalisAnhui　2010Feb;45(1)
表 3　IGPS长期灌胃给药对大鼠血液生化学的影响( x±s, n=8)
周期 组别 剂量(mg/kg)
TP
(g/L)
ALB
(g/L)
TBIL
(μmol/L)
ALT
(U/L)
AST
(U/L)
BUN
(mmol/L)
Cr
(μmol/L)
GLU
(mmol/L)
3个月 NS 64.11±6.41 31.84±4.25 1.33±0.42 58.25±14.31 137.88±43.36 10.22±1.91 25.88±4.42 14.24±4.55
IGPS 280 66.26±5.53 31.23±2.81 1.36±0.34 52.13±6.42 112.88±17.45 10.28±1.08 30.00±6.85 14.09±3.47
700 67.74±7.02 33.85±4.43 1.73±0.35 69.75±35.65 168.75±104.05 10.66±0.92 27.75±2.19 15.59±4.56
1 750 64.86±2.42 32.00±3.32 1.40±0.41 51.63±8.47 112.00±16.32 9.75±1.38 28.88±4.22 14.17±2.86
恢复期 NS 64.93±5.61 33.84±4.58 1.20±0.63 45.13±12.52 132.50±48.36 10.24±1.94 36.25±8.86 12.52±2.17
IGPS 280 65.89±6.51 32.60±6.50 1.89±1.06 48.57±11.84 130.14±21.57 8.84±2.20 33.29±3.30 14.65±2.77
700 64.29±4.33 30.18±5.28 0.85±0.91 46.00±6.92 115.25±24.28 1.48±1.12 35.13±11.10 11.22±2.98
1 750 66.60±1.99 32.14±4.43 0.94±0.67 49.00±8.52 107.71±26.70 1.08±0.10 29.71±3.06 12.08±2.21
表 4　IGPS对大鼠脏器系数的影响( x±s, n=8)
周期 组别 剂量(mg/kg)
心 肝 脾 肺 肾 肾上腺 胸腺 脑 睾丸 子宫
g/100g
3个月 NS 0.32±0.03 3.91±0.31 0.41±0.17 0.64±0.22 0.69±0.15 0.13±0.02 0.19±0.06 0.58±0.14 1.20±0.45 0.12±0.05
IGPS 280 0.35±0.06 4.24±0.60 0.42±0.23 0.69±0.20 0.65±0.13 0.15±0.04 0.18±0.07 0.59±0.10 0.94±0.08 0.11±0.06
700 0.32±0.03 3.90±0.54 0.26±0.07 0.61±0.13 0.73±0.20 0.16±0.02 0.15±0.03 0.49±0.10 0.84±0.16 0.10±0.03
1 750 0.33±0.04 3.62±0.56 0.31±0.05 0.63±0.25 0.66±0.13 0.16±0.01 0.16±0.02 0.50±0.09 0.99±0.20 0.10±0.02
恢复期 NS 0.28±0.03 3.55±0.23 0.26±0.04 0.71±0.20 0.59±0.06 0.12±0.03 0.16±0.02 0.49±0.06 0.92±0.07 0.06±0.004
IGPS 280 0.32±0.06 3.65±1.04 0.38±0.26 0.70±0.24 0.60±0.12 0.13±0.04 0.20±0.09 0.48±0.15 0.83±0.24 0.06±0.03
700 0.31±0.03 3.37±0.51 0.43±0.11 0.67±0.11 0.59±0.05 0.18±0.04 0.13±0.05 0.49±0.15 0.92±0.19 0.07±0.03
1 750 0.32±0.05 3.45±0.53 0.42±0.05 0.70±0.08 0.60±0.09 0.16±0.02 0.15±0.05 0.49±0.09 0.86±0.21 0.07±0.02
IGPS给大鼠连续用药 6周后 ,与 NS组相比 ,血液学
各指标差异无统计学意义(P>0.05,表略)。 IGPS
给大鼠连续用药 12周后 , IGPS高剂量组 RBC数量
升高 ,与 NS组比较有统计学差异(P<0.05),但停
药后 2周又恢复正常 ,其余各给药组与 NS组比较 ,
各指标差异无统计学意义(P>0.05)(表 2)。
2.4　IGPS长期用药对大鼠血液生化学指标的影响
　IGPS给大鼠连续用药 6、12周和停药 2周后 , 各
给药组与正常 NS组比较 ,各指标差异无统计学意
义(P>0.05)(表 3)。
2.5　IGPS长期用药对大鼠脏器系数的影响 　
IGPS给大鼠连续用药 6、12周和停药 2周后 , 给药
组与 NS组大鼠的心 、肝 、脾 、肺 、肾 、肾上腺 、胸腺 、
脑 、睾丸 、子宫等主要脏器系数比较差异无统计学意
义(P>0.05)(表 4)。
2.6　IGPS长期用药对大鼠脏器组织病理学的影响
　IGPS给大鼠连续 6、12周 ,肉眼尸检各组动物的
心 、肝 、脾 、肺 、肾 、肾上腺 、胸腺 、脑 、睾丸 、子宫等主
要脏器外形 、体积 、色泽均属正常 ,无充血 、肿胀 、坏
死等异常现象。病理切片光镜下检查各主要脏器组
织结构均正常 ,细胞形态未见明显病理改变 。停药
2周后各主要脏器肉眼尸检及病理组织学检查均未
见异常改变 。
3　讨论
　　鸡矢藤为我国民间常用草药之一 ,茎 、叶可食 ,
是传统的药食同源的中草药 [ 6] 。本研究通过连续
12周对大鼠连续灌胃给药给予 IGPS,然后停药恢复
2周 ,就 IGPS对大鼠的长期毒性作用进行了观察。
结果表明 IGPS高 、中 、低剂量(1 750、700、280 mg/
kg)长期给药对大鼠一般行为 、摄食及体重增长等
无明显影响。
　　血液学检查结果表明:与 NS组相比 ,用药 12
周时 IGPS高剂量组 RBC有增高 ,但仍在正常值范
围内;停药 2周后 , IGPS高剂量组 RBC有所下降 ,
与 NS组相比差异无统计学意义 。提示用药 12周
时 RBC的变化可能为一过性改变。关于高剂量组
RBC数值一过性短暂增高的意义目前还很难说 ,因
为 RBC数量的适度增高可能意味着 RBC携氧能力
的增强且停药后即恢复正常 ,而且没有同时伴有 Hb
数值的增高 ,故推测此项变化的生物学意义可能不
大 ,但具体原因还有待进一步研究 。
　　血液生化学检查结果表明 ,各剂量组的大鼠血
液生化学指标与对照组比较均未见明显异常改变;
停药 2周后 ,各项检查均正常 ,未见任何延迟性毒性
反应 。
·64· 安徽医科大学学报　ActaUniversitatisMedicinalisAnhui　2010Feb;45(1)
　　用药各剂量组肉眼尸检各组动物的心 、肝 、脾 、
肺 、肾 、脑等主要脏器外形 、体积 、色泽均属正常 ,无
充血 、肿胀 、坏死等异常现象 ,未发现明显变化;组织
病理学检查结果表明 ,病理切片光镜下检查各主要
脏器组织结构均正常 ,细胞形态未见明显病理改变 。
　　综上所述 , IGPS连续 12周灌胃给药 ,对大鼠的
一般行为 、摄食及体重增长未见明显的影响;用药期
间除高剂量组 RBC出现短暂一过性增高外 ,其余大
鼠各项血液学和生化学指标均未见明显改变。本次
大鼠长期毒性试验结果表明 , IGPS按推荐人临床拟
用剂量的 40、100、250倍经口服给药 12周 ,对大鼠
无明显损害 ,未发现明显的毒副作用。提示按一定
的临床剂量 、给药途径和疗程应用 IGPS是安全的 ,
以上研究将为下一步的临床研究提供可靠的实验依
据 。
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LongtermtoxicitytestofiridiodglycosidesfromPaederiaScandens
PangMingqun1 , WangShuangmiao1 , YanHaiyan2 , etal
(1DeptofPharmacology, AnhuiMedicalUniversity, Hefei　230032;
2InstituteofRadiationMedicine, AcademyofMilitaryMedicalSciences, PLA.Beijing　100850)
Abstract　Objective　Toobservethelong-termtoxicityoftheiridiodglycosidesfromPaederiaScandens(IGPS)
andtherecoveryafterdrugwithdrawaloflong-termoralIGPSrats, providetheoreticalandexperimentalevidence
forclinicalapplications.Methods　Duringtreatedwith280, 700 and1 750 mg/kgofIGPSforasuccessivecourse
of3 monthsthroughoraladministration, whichwasequaltoabout40 , 100, 250timesclinicaldosage.Weobserved
thegeneralstate, weightvariety, hematologicalindicators, routinebloodbiochemistry, andthepathologicalchanges
oftissuesandorgans, andalsothesechanges2weeksafterdeliverywithdrawal.Results　IGPScontinuousoralad-
ministrationof3months, therewerenoevidentefectinweightvariety, hematologicalindicators, routinebloodbio-
chemistry, visceralindexandpathologicalchangesofeverytissuesandorganscomparedwiththoseofcontrol
group, inadditiontothehighdosegroup, thenumbersofredbloodcelshadatransientincreaseinshort-term.The
examinationresultsofeveryitemwerenormalafterdiscontinuation2 weeks.Conclusion　Alargenumberoflong-
termoralIGPS, whichhasnosignificantdamageinrats.
MeSH　PaederiaScandens/pharmacology;rat
Freeword　IridiodGlycosidesfromPaederiaScandens
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·65·安徽医科大学学报　ActaUniversitatisMedicinalisAnhui　2010Feb;45(1)