全 文 ：风车子抑素 A4及其衍生物的研究进展
李林鲜 1 , 张奕华 1＊ , 张文萍2 , 张　仓 2 , 赖宜生 1
(1.中国药科大学新药研究中心 , 江苏 南京　210009;2.南京圣和药业新药研究中心 , 江苏 南京　210038)
摘要:从南非一种风车子属植物 Combretumcafrum树干中提取分离得到的二苯乙烯类化合物风车
子抑素(combretastatin)A4(CA4)是目前已知微管蛋白抑制剂中活性最强的化合物之一 。CA4对
多种肿瘤细胞具有毒性作用 ,对一部分多药耐药癌细胞也有较强的抑制活性 。目前已合成上百个
CA4的衍生物 ,并筛选出一些新药候选物。 CA4的水溶性磷酸盐前药 CA4P正在美国进行 Ⅲ期临
床试验 。本文简要介绍 CA4药理作用及其作用机制 ,重点综述 CA4衍生物的研究进展。
关键字:风车子抑素 A4;微管蛋白抑制剂;结构修饰
中图分类号:R979.1;R914.2　文献标识码:A　文章编号:1674-0440(2009)01-0048-06
CombretastatinA4 anditsanalogues:researchadvances
LILin-xian1 , ZHANGYi-hua1 , ZHANGWen-ping2 , ZHANGCang2 , LAIYi-sheng1
(1.CenterforDrugDiscovery, ChinaPharmaceuticalUniversity, Nanjing210009, China;2.Centerfor
NewDrugResearch, SanhomePharmaceuticals, Nanjing210038, China)
Abstract:CombretastatinA4 (CA4)isoneofthemostpotentantimitoticstilbene, whichisisolatedfrom
theAfricanbushwilow, Combretumcafrum.CA4 showshighcytotoxicityagainstavarietyofcancer
cels, includingsomemulti-drugresistantcancercellines.HundredsofCA4 analogueshavebeensyn-
thesized, andsomeofthemwereidentifiedasclinicalcandidates.CA4P, awatersolubleprodrugof
CA4, isbeingstudiedinphaseⅢ clinicaltrialinUSA.Inthisarticle, thepharmacologicalactivity,
mechanismofaction, andstructuralmodificationofCA4 arereviewed.
Keywords:combretastatinA4;tubulininhibitors;structuralmodification
　 收稿日期:2008-08-07
　 作者简介:李林鲜 ,男 , 在读硕士研究生 ,研究方向:抗肿瘤药物
的设计与合成 , E-mail:lx1222@ 163.com
＊通讯作者:张奕华 ,男 ,教授 ,博士生导师 , 研究方向:创新药物研
究 , Tel:025-83271186, E-mail:zyhtgd@sohu.com
　　1　引言
微管蛋白抑制剂是一类作用于微管蛋白从而阻
止细胞增殖的抗癌药物。微管是细胞骨架的关键成
分 ,与细胞生长 、形态的维持 、囊泡的运输 、细胞信号
转导以及细胞有丝分裂有关。在肿瘤血管细胞有丝
分裂期 ,微管参与了染色体的定位和移动 ,是肿瘤治
疗的重要靶点。微管蛋白抑制剂主要包括 2类:一
类是可以阻止微管聚集的微管解聚药物 ,如长春碱
和长春新碱;另一类是能阻止微管解聚的微管稳定
药物 ,如紫杉醇和多西他赛 。阻止微管解聚和聚合
都可以抑制处在 M期细胞的生长 ,这种抑制微管的
过程可以导致细胞凋亡或者坏死 。
研究表明 ,一些微管蛋白解聚药物可以选择性
地破坏肿瘤相关血管 ,这一发现受到抗肿瘤领域的
普遍关注 [ 1] 。微管上至少有 3个不同的结合位点:
紫杉醇类结合位点 、长春碱类结合位点和秋水仙碱
类结合位点。其中 ,秋水仙碱类药物具有血管靶向
作用 ,而紫杉醇类和长春碱类只有在高剂量时才会
出现抑制血管生成活性。 ZD6126, ABT-751, MN-
029等微管蛋白抑制剂可以通过秋水仙碱结合位点
和内皮细胞微管蛋白 β -亚单位结合 ,导致微管解
聚 、破坏内皮细胞骨架 ,从而降低血流 ,达到血管阻
断的目的 。相对于正常内皮细胞 ,肿瘤血管内皮细
胞对于微管蛋白抑制剂更加敏感 [ 2] ,故微管蛋白抑
制剂可以选择性地阻断肿瘤血管 ,达到靶向治疗的
·48· JournalofInternationalPharmaceuticalResearch　2009 Feb;36(1)DOI :10.13220/j.cnki.j ipr.2009.01.012
目的。风车子抑素类(combretastatins)为此类抑制
剂的代表性化合物 ,以下简要介绍其药理及作用机
制 ,重点综述风车子抑素 A4(CA4)衍生物的研究进
展 。
2　药理作用
风车子抑素类是从南非一种风车子灌木 Com-
bretumcafrum中分离出来的一系列具有抑制微管
蛋白聚合的活性化合物 ,其中以 CA4(1)活性最好 ,
并由此开展了对 CA4的广泛研究 。由于 CA4的水
溶性差 ,无法直接用于临床研究 ,故研究人员将其做
成水溶性的磷酸盐前药(CA4P, 2)。给药后 , CA4P
可以快速转变为 CA4。
CA4对微管蛋白聚合和细胞有丝分裂具有很高
的抑制活性 ,它与微管蛋白的结合位点和秋水仙碱
类似[ 3] 。 CA4抑制微管蛋白聚合的 IC50为 2.4 ±
1.4μmol· L-1[ 4] ,其与微管蛋白结合速率比秋水仙
碱快 100倍。体内研究表明 [ 5] ,给予 100 mg· kg-1
(300mg·m-2)CA4P6h后 ,血管容积减少 90%,肿
瘤血流减少 50% ～ 60%。临床前动物实验结果表
明 , CA4P对于肿瘤血管内皮和正常组织血管内皮
具有不同的活性。 Tozer等[ 6] 研究表明 , CA4P将
P22肿瘤血管血流降低至先前的 1%,而脾 、横纹肌
和脑中的血流仅少量减少 ,心 、肾和肠的血流无明显
变化。
CA4P的 Ⅰ期临床研究表明[ 7] ,单独给予 5 ～
114mg· m-2的 CA4P,药代动力学参数 cmax和 AUC
呈剂量依赖性 。给药 24 h后 , 58% ～ 67%的 CA4P
以 CA4葡萄糖苷(CA4G)的形式排出 , CA4P的血浆
半衰期为 0.489h。在 Ⅰ期临床试验中 ,未有传统的
细胞毒作用出现 。常见的不良反应为疼痛 ,同时伴
有轻度心血管 、胃肠道和神经系统不良反应 。CA4P
与卡铂和紫杉醇联合用药治疗食管肿瘤 、卵巢癌和
肺细胞癌 ,显示了较好的抗肿瘤作用 [ 8] 。目前这种
联合用药治疗铂类药物耐药的卵巢癌正在进行 Ⅱ期
临床评价 ,治疗间变性甲状腺癌已进入 Ⅲ期临床研
究 。此外 , CA4P和贝伐珠单抗(bevacizumab, Avas-
tin)联合给药进行实体瘤的治疗也已完成 Ⅰ期临床
研究。
3　结构修饰
CA4是一类结构简单的顺式二苯乙烯类化合
物 ,它是目前已知的微管蛋白抑制剂中活性最强的
化合物之一。然而 CA4水溶性差 、生物利用度低 ,
而且研究发现 ,给药后 CA4很容易转变为无药理活
性的结构相对稳定的反式结构 ,导致其半衰期短。
为此 ,人们开展了 CA4结构修饰 。改造主要集中在
3个部位:A环 、B环和顺式双键 。
3.1　A环的修饰
一直以来 ,研究者认为 A环的 3个甲氧基对于
CA4的细胞毒性和微管蛋白抑制活性是至关重要
的。 Gaukroger等[ 9]研究发现 ,将 A环的 3个甲氧基
用 3个甲基取代(3),细胞毒作用明显下降 ,但仍具
有微管抑制活性。 Petit等 [ 10]用卤素替代 A环 3位
甲氧基(4, 5, 6),发现细胞毒作用和微管蛋白结合
活性都有轻微下降 ,若将 3, 4-二甲氧基替换成 1, 3-
环氧戊烷(7),细胞毒作用明显下降 [ 11] 。目前的研
究表明 , A环 3个甲氧基是最佳取代方式 , 3个甲氧
基能保持足够的构象灵活性 ,从而与微管蛋白更好
地结合。有趣的是 ,上述研究发现 , CA4的细胞毒作
用和微管蛋白抑制活性并不直接相关 ,如三甲基替
代三甲氧基仍然具有很好的微管蛋白抑制活性 ,但
细胞毒作用却明显下降 。
3.2　B环的修饰
目前对于 B环的修饰方式较多 ,这也是研究者
获得更强活性的 CA4衍生物的关注重点 。 Cushman
等[ 12, 13]研究表明 , B环中的对甲氧基是 CA4的活性
必需基团 ,而 3位的羟基则可以做相应修饰。其中 ,
去掉 3位羟基(8),活性有轻微下降 ,将 B环的 4位
以各种烷氧基 、甲巯基和烷基替代甲氧基 ,活性有不
同程度的下降;而将 B环采用无取代基的苯基取
代 ,细胞毒活性则大大降低甚至消失[ 14] 。
根据这一研究发现 , Lawrence等利用电子等排
原理 ,用氟替代 3位羟基 ,得到的衍生物(9)具有明
·49·国际药学研究杂志　2009年 2月　第 36卷 第 1期
显细胞毒性 。由于 CA4的半衰期相对较短 ,氟取代
的衍生物具有更好的代谢稳定性 。在 3位氟取代思
路的基础上 ,采用溴取代 (10),细胞毒活性降低至
原来的 1/10,而对微管蛋白抑制作用无影响 [ 15] ,这
表明 3位取代基的空间效应很重要。
Ohsumi等 [ 14] 研究发现 ,将 3位羟基用电子等
排体氨基替代 ,活性有一定程度增强 ,再与氨基酸缩
合得到水溶性较好的 AC-7700(11)。在这个思路的
指导下 ,许多实验室都合成了 B环 3位氨基取代的
CA4衍生物 ,其活性是羟基取代物的 2倍 。 Pinney
等 [ 16]将羟基替换为叠氮基 , 保留了 CA4的活性 。
虽然这种衍生物并不能用于临床研究 ,但是叠氮基
的存在可以作为一个很好的药理工具而用于亲和标
记或者蛋白的亲和纯化。 Yong等 [ 17]将 3位采用磷
酰胆碱取代作为水溶性前药 ,得到了和 CA4活性相
当的化合物(12)。
Petit等研究发现 ,当 B环的 4位甲氧基替换为
乙氧基或者丙氧基时 ,化合物的活性明显下降;而用
甲基或者氯替代时 ,衍生物虽然仍具有较好的微管
抑制活性 ,但是细胞毒作用降低了很多。同样 ,当用
二甲胺基替代时 (13),细胞毒活性降低至原来的
1 /10,而对微管蛋白抑制活性无明显影响 [ 12] 。这些
研究结果表明 , 4位的甲氧基是细胞毒作用的基础 ,
但是对微管蛋白抑制活性无明显作用 。
此外 ,基于另一个天然产物 CA1(14)的结构特
征 ,人们也曾尝试对 CA4的 B环 2位进行结构修
饰。将 B环 2, 3位都由氨基取代(15)[ 18] ,化合物
仍保持较好的活性 ,体外抑制肿瘤细胞平均 IC50在
13.9 nmol· L-1。然而采用 2位氯取代(16),活性降
低至原来的 1/1 000[ 13] ,但是如果采用 2位氨基替
代 ,细胞毒活性相对于 CA1只降低至原来的 1/2[ 19] 。
3.3　双键的修饰
顺式双键是 CA4的细胞毒性和抗微管蛋白活
性的基础 ,决定了 2个取代苯环具有合适的角度和
空间距离 。然而 ,顺式双键容易异构为反式 ,从而失
去其生物学活性。因此 ,许多课题组进行了顺式双
键的修饰工作 ,期望能够稳定双键的顺式构型 ,以减
少 CA4在代谢过程中发生异构化而使活性丧失的
几率 。双键的修饰思路大致可分为 2类:一类是双
键上的修饰 ,另一类是将双键用环取代 。
3.3.1　双键上的修饰
研究发现 [ 13] ,将双键还原后 , CA4的活性降低
很明显 。这一现象充分说明 , 顺式双键对于维护
CA4的活性起着重要作用。研究人员还通过变换中
间双键的长度 ,将双键用 1 ～ 4个原子取代 ,结果发
现 2个碳原子的距离是最佳的 。将双键用酰胺取代
(17),细胞毒作用和抗微管蛋白活性都基本丧失。
而将双键用氨基取代(18),活性虽降低 ,但并不像
用酰胺取代那么明显[ 12, 20] 。
用烷氧基替代碳碳双键 ,仍然具有一定生物活
性 ,并且当氧原子更靠近三甲氧基苯基 (A环)时
(19),具有更好的细胞毒和抗微管蛋白活性。用磺
酰基替代双键 (20), 可以得到纳摩尔级的细胞毒
·50· JournalofInternationalPharmaceuticalResearch　2009 Feb;36(1)
性 [ 21] 。将双键替换为二酮基 ,得到 IC50在 20 ～ 50
nmol· L-1的化合物(21)[ 22] 。
此外 ,还有一些课题组尝试将双键上的氢用其
他基团取代 ,比如羟甲基(22)、氨甲基(23)等 ,然而
这类化合物的活性都明显下降 [ 23] 。但是 , 当甲基
(24)或者乙基(25)取代靠近三甲氧基苯基的氢的
时候 ,并不影响抗微管蛋白活性 ,而细胞毒作用降低
至原来的 1/100[ 23] 。
综上所述 ,在双键上的修饰并不是很成功 ,除了
在芳环中间引入磺酰基得到了活性很好的 CA4类
似物外 ,其他的修饰都使活性有所降低。
3.3.2　环替代双键的修饰
Ohsumi等 [ 24]将双键用五元杂环取代(1, 3-噻
唑 -2-胺 ,吡唑 , 1, 3-噻唑 , 1 , 2 , 4-三唑等),得到了细
胞毒和抗微管蛋白活性都很好的 CA4类似物 。另
外 ,呋喃 、四氮唑 、噻唑等五元杂环取代的衍生物活
性也较好 。Kim等 [ 25]将环戊烯酮 、取代的环戊烯或
二氢呋喃作为双键的替代基团 ,药理结果表明 ,环戊
烯酮取代的化合物(26)显示了较好的细胞毒活性 ,
抑制 MCF-7的 IC50为 4.7 nmol· L-1 ,和 CA4活性
相当 ,而取代的环戊烯和二氢呋喃取代的化合物细
胞毒活性明显降低 。Pirali等[ 26]采用呋喃环替代顺
式双键 ,发现呋喃环上无取代的化合物(27)显示了
较好的细胞毒活性 ,抑制成神经细胞瘤SHSY5Y生长
的 IC50为 2.9 nmol·L-1 ,而呋喃环上有取代的化合
物活性均不如无取代的化合物。
Zhang等[ 27]用 1, 2, 4-三氮唑环替代顺式双键
后 ,化合物显示了较强的肿瘤细胞抑制作用 ,活性最
好的化合物(28)抑制多药耐药肿瘤细胞株 KB-V1
生长的 IC50为 7.39 nmol· L-1 ,但仍比 CA4(IC50为
0.3 nmol· L-1)弱 。 Belina等[ 28] 将咪唑环引入
CA4的结构中 ,得到活性最好的化合物(29),其对
于 HCT-15和 NCI-H460的 IC50均在 10nmol· L-1以
下。 Sun等 [ 29]用异噁唑替代烯键 ,得到了一系列高
细胞毒活性的化合物 ,其中化合物(30)对于 Hela细
胞的 IC50达到 0.022nmol·L-1 ,该化合物阻滞细胞
周期于 G2 /M期 ,与 CA4的作用机制一致。 Johnson
等[ 30]用吡唑啉替代顺式双键后 ,化合物活性明显下
降 ,其中活性最好化合物(31)抑制的 B16细胞的活
性降低至 1 /1 000。Ty[ 31]和 Dupeyre等 [ 32]将酮基吲
哚引入 CA4的结构中 , 得到活性最好的化合物
BPR0L075(32),其抑制的 B16细胞的活性降低 75%。
·51·国际药学研究杂志　2009年 2月　第 36卷 第 1期
　　另外 ,人们还分别合成了用三元 、四元和六元环
来取代 CA4顺式双键的一系列化合物 ,但活性都明
显下降 。六元杂环取代 ,如吡啶取代[ 33] ,细胞毒和
抗微管蛋白活性都明显下降。三元杂环 ,如二氯环
丙基取代的类似物(33),细胞毒活性明显降低 ,其
抑制 MCF-7的 IC50为 800 nmol· L-1 [ 34] 。显然 ,采
用五元杂环来固定 CA4的顺式双键效果最佳。
4　结语
CA4良好的细胞毒活性和选择性破坏肿瘤血管
的作用 ,使其成为具有很好应用前景的治疗肿瘤的
药物。针对 CA4半衰期短 、水溶性差 ,人们分别从
A环 、B环和顺式双键等 3个部分开展了 CA4的结
构修饰 。其中 ,目前认为三甲氧基苯基是 A环的最
佳取代方式 ,三甲氧基对于保持细胞毒活性至关重
要 ,但并不是抑制微管蛋白活性的必需基团;B环的
修饰方式较多 ,其中 ,以 4位甲氧基取代 , 3位羟基 、
氨基或者氟取代的情况活性都较好;对于顺式双键
的修饰 ,以五元杂环作为 A、B环连接基团最好 ,若
在芳环中间引入磺酰基 ,也能得到活性很好的候选
化合物 ,不过仍需进一步药理实验证明。
目前已有多个临床联合用药方案在 FDA进行
评估 ,其中 , CA4P、卡铂和紫杉醇联合给药治疗间变
性甲状腺癌正在 Ⅲ期临床阶段 ,是多种临床试验方
案中进度最快的一个 。也有一些单一的 CA4衍生
物进入临床研究阶段 ,如 AC-7700,它具有比 CA4P
更好的抗 C26肿瘤细胞活性。
国内外多个研究小组以 CA4为先导化合物已
经进行了大量的结构修饰工作 ,药理活性表明 ,部分
CA4衍生物具有更好的体内外抗肿瘤活性和微管蛋
白抑制活性 。对于在结构修饰过程中出现的微管蛋
白抑制活性和细胞毒活性没有良好相关性的原因 ,
国内外则研究较少。比如将 A环的 3个甲氧基用 3
个甲基取代 ,细胞毒作用明显下降 ,而仍具有较好微
管抑制活性 ,揭示了 CA4强细胞毒作用具有其他的
机制。如 Vincent等 [ 35]研究表明 , CA4可以快速有
效地抑制 VE-钙黏蛋白 (cadherin)/β -连环蛋白
(catenin)复合物 ,从而抑制内皮细胞的黏附和新生
血管生成。 Kanthou等[ 36]也在研究中提出 , CA4可
能通过干扰 Rho和 Rho激酶信号通路 ,从而导致肌
动蛋白重组。对于 CA4作用机制的进一步研究 ,也
许能够解释 CA4微管抑制活性好 ,而细胞毒活性低
的原因 ,从而为将来 CA4的结构修饰提供更有利的
指导 。相信随着对 CA4结构修饰和作用机理的研
究的深入 ,会有更多的微管蛋白抑制剂进入临床研
究 ,为肿瘤的治疗提供一类新的更加有效的治疗手
段。
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·53·国际药学研究杂志　2009年 2月　第 36卷 第 1期